Акотиамид (Acotiamide)

Механизм действия и фармакодинамические эффекты. Акотиамид демонстрировал ингибирование активности ацетилхолинэстеразы (in vitro) и усиление постпрандиальной моторики антрального отдела желудка у собак и крыс. Кроме того, препарат снижает выраженность индуцированного клонидином снижения моторики антрального отдела желудка у собак и крыс. Показано, что акотиамид ускоряет замедленное опорожнение желудка, индуцированное клонидином, у крыс.

Клиническая эффективность и безопасность. Продолжительность применения 4 недели. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании фазы III оценивали эффективность акотиамида у пациентов с функциональной диспепсией. Пациенты принимали перорально ежедневно плацебо (n = 442) или акотиамид в дозе 100 мг (n = 450) 3 раза в сутки перед едой в течение 28 дней, после чего наблюдались ещё 28 дней. Первичными конечными точками эффективности были «степень улучшения общего впечатления пациента в последний момент времени оценки во время лечения» и «степень устранения трёх симптомов (чувство переполнения в желудке после приёма пищи, вздутие живота и раннее насыщение) в момент времени последней оценки во время лечения». Доля пациентов с улучшением по общему впечатлению составила 34,8% (95% ДИ 30,5–39,3%) в группе плацебо (n = 442) против 52,2% (95% ДИ 47,6–56,7%) в группе акотиамида в суточной дозе 300 мг (n = 450); разница между группами — 17,4% (95% ДИ 11,0–23,7%), p < 0,001. Доля пациентов с улучшением по трём симптомам составила 9,0% (95% ДИ 6,7–12,0%) в группе плацебо против 15,3% (95% ДИ 12,2–18,9%) в группе акотиамида; разница между группами — 6,3% (95% ДИ 2,1–10,5%), p = 0,004 (точный критерий Фишера, двусторонний уровень значимости 5%). В рандомизированном многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании фазы III DRLRUS/MDR/CT/2016/ACOT (пациенты с функциональной диспепсией с постпрандиальным дистресс-синдромом в возрасте 18–45 лет) доля пациентов с ответом на терапию, оценённая на 29-й день лечения, составила 73,3% (143 из 195) в группе лечения и 51,3% (98 из 191) в группе плацебо; разность долей — 22% (95% ДИ 11,9–31,4%), p < 0,001. В популяции безопасности (n = 389) после приёма препарата зарегистрированы нежелательные явления (НЯ) у 53 пациентов (13,6%): у 20 (10,3%) в группе лечения и у 33 (17,0%) в группе плацебо. Связанными с исследуемым препаратом признаны НЯ у 5 (2,6%) пациентов в группе лечения (11 случаев) и у 4 (2,1%) пациентов в группе плацебо (8 случаев). Большинство зарегистрированных НЯ, а также все НЯ, связанные с исследуемым препаратом, имели лёгкую степень тяжести. Продолжительность применения 28 недель. В исследовании долгосрочного применения «частота улучшения по оценке участника» составляла 48,9% (193 из 395 оставшихся участников) на 4-й неделе и 48,9% (69 из 141 оставшегося участника) на 24-й неделе. Двадцать два из 405 пациентов продолжали получать препарат без перерыва до 24-й недели. 75,1% (304 из 405) пациентов прекратили лечение, так как эффект был достигнут; среди них у 50,7% (154 из 304) сохранялось облегчение симптомов в течение 12 недель, после чего приём препарата также был прекращён.

Всасывание. После однократного приёма внутрь 100 мг акотиамида время достижения максимальной концентрации в сыворотке крови (tmax) составляет 2,42 ± 0,97 часов, максимальная концентрация в сыворотке крови (Cmax) — 30,82 ± 13,3 нг/мл, площадь под фармакокинетической кривой «концентрация — время» (AUC0-∞) — 171,3 ± 59,43 нг·ч/мл, период полувыведения (t1/2) — 13,31 ± 6,91 часов. После многократного приёма внутрь 100 мг акотиамида по 1 таблетке 3 раза в сутки в течение 9 дней равновесная концентрация в плазме крови достигается, как правило, с третьей дозы, принятой на третий день; при многократном приёме фармакокинетика акотиамида не изменяется. В исследовании влияния приёма пищи на фармакокинетику препарата установлено, что максимальное значение Cmax акотиамида достигается при приёме препарата перед едой, а минимальное — при приёме препарата после еды.

Распределение. Степень связывания акотиамида с белками плазмы крови человека, измеренная in vitro методом равновесного диализа, составляет приблизительно 84,21–85,95%, что сопоставимо со степенью связывания с человеческим сывороточным альбумином (приблизительно 82,64–85,1%). Основным связывающим акотиамид белком является альбумин.

Биотрансформация. После приёма внутрь раствора радиоактивно меченого акотиамида (600 мг/103 мкКи) натощак 6 здоровыми взрослыми мужчинами 60% от радиоактивности в плазме крови приходилось на долю неизменённого лекарственного средства. При участии изоферментов цитохрома P450 (CYP) 2C8, 1A1 или 3A4 акотиамид метаболизируется до деизопропила. На основании анализа метаболизма in vitro с использованием системы экспрессии микросомального фермента уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы (UGT) человека предполагается, что лекарственный препарат метаболизируется до образования конъюгата неизменённого акотиамида с глюкуроновой кислотой при участии изоферментов UGT1A8 или UGT1A9.

Элиминация. 92,7% от принятой дозы акотиамида выводится через кишечник и 5,3% — почками.

• Функциональная диспепсия у взрослых в возрасте от 18 лет для устранения следующих симптомов: чувства переполнения в желудке после приёма пищи, вздутия верхней части живота, чувства раннего насыщения (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг)

• Гиперчувствительность к акотиамиду.
• Беременность.
• Период грудного вскармливания.

• Пациенты пожилого возраста (в связи с часто отмечаемым у них снижением функции почек и/или печени).

Беременность. Применение акотиамида во время беременности противопоказано (отсутствуют клинические данные о безопасности и эффективности его применения у беременных).

Лактация. Применение акотиамида в период грудного вскармливания противопоказано. В доклинических исследованиях установлено, что акотиамид проникает в грудное молоко.

Сведения о влиянии акотиамида на фертильность у человека отсутствуют. В доклинических исследованиях негативного влияния лекарственного средства на фертильность и общую репродуктивную функцию не выявлено.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг (взрослые от 18 лет): по 1 таблетке (100 мг) 3 раза в сутки, внутрь, перед едой. Таблетки следует проглатывать целиком, не разжёвывая, запивая водой.

Если не наблюдается улучшение симптомов через 1 месяц после начала терапии акотиамидом, следует рассмотреть вопрос о прекращении его применения. Если симптомы диспепсии сохраняются, следует рассмотреть возможность наличия органического заболевания и, при необходимости, дополнительно к гастродуоденоскопии провести другие обследования. Если отмечено стабильное улучшение симптомов, также следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения. Не следует применять акотиамид в течение длительного периода времени без наблюдения врача.

Пациенты пожилого возраста: акотиамид следует применять с осторожностью, поскольку у пациентов данной группы часто отмечается снижение функции почек и/или печени. При выявлении отклонений от нормы следует принять соответствующие меры, например приостановить применение акотиамида.

Дети: безопасность и эффективность акотиамида у детей в возрасте от 0 до 18 лет на данный момент не установлены. Данные отсутствуют.

Желудочно-кишечные нарушения

Диарея — Часто

Запор — Часто

Тошнота — Нечасто

Рвота — Нечасто

Боль в животе — Нечасто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Кожная сыпь — Нечасто

Крапивница — Нечасто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) — Часто

Повышение активности аспартатаминотрансферазы (АСТ) — Часто

Повышение активности гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) — Часто

Повышение концентрации билирубина — Нечасто

Повышение активности щелочной фосфатазы — Нечасто

Лабораторные и инструментальные данные

Повышение концентрации пролактина — Часто

Повышение концентрации триглицеридов — Часто

Повышение количества лейкоцитов — Нечасто

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Симптомы. Случаев передозировки акотиамида не зарегистрировано. Максимальная суточная доза акотиамида в клинических исследованиях составляла 900 мг. На фоне приёма акотиамида в этой дозе не отмечали неожиданных нежелательных реакций, а все выявленные нежелательные реакции были схожи по своей частоте и тяжести с наблюдаемыми у пациентов из группы плацебо. Последствия приёма акотиамида в более высоких дозах неизвестны.

Лечение. Неспецифическое — отмена препарата, промывание желудка и симптоматическая терапия. Специфические антидоты отсутствуют.

Препараты с антихолинергическим действием (атропин, бутилскополамин)

Поскольку акотиамид оказывает ингибирующее действие на ацетилхолинэстеразу (АХЭ), при совместном применении с препаратами, обладающими антихолинергическим действием, эффект акотиамида снижается.

М-холиномиметики и ингибиторы АХЭ (ацетилхолин, неостигмин)

Поскольку М-холиномиметики, ингибиторы АХЭ и акотиамид обладают однонаправленным действием, при совместном применении будет усиливаться эффект как акотиамида, так и сопутствующих препаратов.

Эффективность при боли в эпигастральной области и изжоге не подтверждена. Эффективность акотиамида при боли в эпигастральной области и изжоге при функциональной диспепсии не подтверждена.

Необходимость исключения органического поражения. Перед применением акотиамида необходимо исключить наличие органического поражения, в том числе злокачественного новообразования, такого как рак желудка.

Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста, у которых часто отмечается снижение функции печени и/или почек, акотиамид следует применять с осторожностью.

Сопутствующая холинергическая и прокинетическая терапия. Следует избегать одновременного применения акотиамида с другими холинергическими средствами. Безопасность акотиамида при одновременном применении с другими прокинетическими средствами не установлена.

Длительность применения. Не следует применять акотиамид в течение длительного периода времени без наблюдения врача. Если через 1 месяц после начала терапии улучшение симптомов не наблюдается, следует рассмотреть вопрос о прекращении применения препарата; если симптомы диспепсии сохраняются, следует рассмотреть возможность наличия органического заболевания и при необходимости провести дополнительные обследования (в том числе гастродуоденоскопию). При стабильном улучшении симптомов также следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения.

Исследования влияния акотиамида на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводились. В период лечения следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.