Аклидиния бромид + Формотерол (Aclidinium bromide + Formoterol)

## Механизм действия Препарат содержит два бронходилататора: аклидиний, антагонист мускариновых рецепторов длительного действия (антихолинергик), и формотерол, длительно действующий агонист β₂-адренергических рецепторов. Комбинация этих веществ с разными механизмами действия обеспечивает аддитивный эффект по сравнению с применением отдельных компонентов. Вследствие различия плотности мускариновых и β₂-адренорецепторов в центральных и периферических дыхательных путях антагонисты мускариновых рецепторов более эффективны в расслаблении центральных дыхательных путей, а агонисты β₂-адренергических рецепторов — периферических дыхательных путей; таким образом, применение комбинированной терапии может усиливать благоприятное воздействие на функцию лёгких. Аклидиний является конкурентным, селективным антагонистом мускариновых рецепторов с более длительным временем связывания с М₃-рецепторами, чем с М₂-рецепторами. М₃-рецепторы служат посредниками при сокращении гладкой мускулатуры дыхательных путей. Вдыхаемый аклидиния бромид действует местно в лёгких в качестве антагониста М₃-рецепторов гладкой мускулатуры дыхательных путей и вызывает бронходилатацию. Применение аклидиния у пациентов с ХОБЛ вызывает снижение выраженности симптомов, улучшение связанного с заболеванием состояния здоровья, снижение частоты обострений и улучшение переносимости физической нагрузки. Поскольку аклидиния бромид быстро разрушается в плазме крови, количество системных антихолинергических побочных эффектов является низким. Формотерол является мощным селективным агонистом β₂-адренорецепторов. Бронходилатация достигается за счёт расслабления гладкой мускулатуры дыхательных путей вследствие повышения уровня циклического аденозинмонофосфата после активации аденилатциклазы. Помимо улучшения функции лёгких, формотерол уменьшает выраженность симптомов и повышает качество жизни у пациентов с ХОБЛ. ## Фармакодинамика Клинические исследования показали, что препарат обеспечивает клинически значимое улучшение функции лёгких (оцениваемое по объёму форсированного выдоха за 1 секунду, ОФВ₁) в течение более 12 часов после приёма. Препарат обладает быстрым началом действия — в течение 5 минут после первой ингаляции по сравнению с плацебо. Максимальная бронходилатация по сравнению с исходным уровнем достигалась с первого дня (304 мл) и поддерживалась в течение всего периода терапии длительностью более 6 месяцев (326 мл). ## Электрофизиология сердца Не было выявлено клинически значимого влияния препарата на параметры электрокардиограммы (ЭКГ), включая интервал QT, по сравнению с аклидинием, формотеролом и плацебо, а также на сердечный ритм при проведении суточного мониторирования по Холтеру. ## Клиническая эффективность Программа клинических исследований III фазы с участием приблизительно 4000 пациентов с клиническим диагнозом ХОБЛ средней или тяжёлой степени включала два 6-месячных рандомизированных исследования с плацебо и активным контролем (ACLIFORM-COPD и AUGMENT), 6-месячную продлённую фазу исследования AUGMENT, а также дополнительное 12-месячное рандомизированное контролируемое исследование. Влияние на функцию лёгких. Препарат (340 мкг + 11,8 мкг/доза 2 раза в сутки) обеспечивал клинически значимое улучшение функции лёгких по сравнению с плацебо. Клинически значимый бронходилатирующий эффект достигался в течение 5 минут после приёма первой дозы препарата и поддерживался в течение всего междозового интервала. В исследовании ACLIFORM-COPD препарат обеспечивал улучшение ОФВ₁ через 1 час после приёма дозы по сравнению с плацебо и аклидинием на 299 мл и 125 мл соответственно (р<0,0001 в обоих сравнениях), и улучшение остаточного ОФВ₁ по сравнению с плацебо и формотеролом на 143 мл и 85 мл соответственно (р<0,0001 в обоих сравнениях). Облегчение симптомов. Препарат обеспечивал клинически значимое улучшение в отношении одышки (оценивалось с помощью транзиторного индекса одышки, TDI): повышение индекса TDI через 6 месяцев по сравнению с плацебо на 1,29 единицы в исследовании ACLIFORM-COPD (р<0,0001) и на 1,44 единицы в исследовании AUGMENT (р<0,0001). Снижение частоты обострений. В объединённом анализе двух 6-месячных исследований продемонстрировано статистически значимое снижение на 29% частоты обострений средней или тяжёлой степени по сравнению с плацебо (частота на пациента в год: 0,29 против 0,42; р=0,036), а также увеличение времени до первого обострения по сравнению с плацебо (соотношение рисков 0,70; р=0,027). В долгосрочных исследованиях безопасности препарат показал стойкую эффективность при длительности применения более 1 года, без признаков тахифилаксии.

Общие сведения. Параметры фармакокинетики аклидиния и формотерола при ингаляционном применении в комбинации существенно не отличались от наблюдаемых при применении отдельных компонентов.

Всасывание. После однократной ингаляции препарата аклидиний и формотерол быстро абсорбировались в плазму крови с достижением максимальной концентрации в течение 5 минут после ингаляции у здоровых добровольцев и в течение 24 минут после ингаляции у пациентов с ХОБЛ. Максимальные равновесные концентрации аклидиния и формотерола у пациентов с ХОБЛ, получавших препарат 2 раза в сутки в течение 5 дней, достигались в течение 5 минут после ингаляции и составляли 128 пг/мл и 17 пг/мл соответственно.

Распределение. Общее количество попадающего в лёгкие через ингалятор Дженуэйр аклидиния составило приблизительно 30% отмеренной дозы. Связывание аклидиния с белками плазмы in vitro вероятнее всего соответствует связыванию метаболитов с белками вследствие быстрого гидролиза аклидиния в плазме крови: связывание с белками составило 87% для метаболита карбоновой кислоты и 15% для спиртового метаболита. Основным белком плазмы, связывающим аклидиний, является альбумин.

Связывание формотерола с белками плазмы крови составляет 61–64% (34% — преимущественно с альбумином). Не отмечено насыщения центров связывания в диапазоне концентраций, достигающихся при применении препарата в терапевтических дозах.

Биотрансформация. Аклидиний быстро и интенсивно гидролизуется до фармакологически неактивных спиртового производного и производного карбоновой кислоты. Происходит химический (неферментативный) и ферментативный гидролиз под действием эстераз. Основной эстеразой, вовлечённой в гидролиз у человека, является бутирилхолинэстераза. Концентрация кислотного метаболита в плазме крови после ингаляции приблизительно в 100 раз выше, чем концентрация спиртового метаболита и неизменённого активного вещества.

Низкая абсолютная биодоступность аклидиния при ингаляционном введении (<5%) обусловлена его интенсивным системным и пресистемным гидролизом как при нахождении в лёгких, так и при приёме внутрь. Биотрансформация с участием изоферментов цитохрома P450 (CYP450) играет незначительную роль в общем метаболическом клиренсе аклидиния. Исследования in vitro показали, что аклидиний в терапевтической дозе или его метаболиты не ингибируют и не индуцируют какие-либо изоферменты CYP450 и не ингибируют эстеразы (карбоксилэстеразу, ацетилхолинэстеразу и бутирилхолинэстеразу). Также in vitro установлено, что аклидиний или его метаболиты не являются субстратами или ингибиторами P-гликопротеина.

Формотерол выводится преимущественно посредством метаболизма. Основным путём является прямая глюкуронизация с О-деметилированием с последующей конъюгацией с глюкуронидом. В О-деметилировании формотерола участвуют изоферменты CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9 и CYP2A6. В терапевтически значимых концентрациях формотерол не ингибирует изоферменты CYP450.

Элиминация. После ингаляции препарата 340 мкг + 11,8 мкг/доза конечный период полувыведения аклидиния и формотерола составляет приблизительно 5 ч и 8 ч соответственно.

После внутривенного введения 400 мкг меченого радиоактивным изотопом аклидиния здоровым добровольцам около 1% введённой дозы выводилось в неизменённом виде с мочой. До 65% дозы препарата выводилось в виде метаболитов с мочой и до 33% — в виде метаболитов с фекалиями. После ингаляции аклидиния выведение неизменённого аклидиния с мочой было очень низким (приблизительно 0,1% введённой дозы), что свидетельствует о незначительной роли почечного клиренса в общем клиренсе аклидиния из плазмы.

Основная часть введённой дозы формотерола подвергалась метаболизму в печени с последующим выведением почками. После ингаляции 6–9% доставленной дозы формотерола выводится с мочой в неизменённом виде или в виде конъюгатов формотерола.

Особые группы пациентов.

Пожилые пациенты: исследования фармакокинетики комбинации у пожилых пациентов не проводились. Поскольку пожилым пациентам не требуется коррекции дозы препаратов аклидиния или формотерола, при применении комбинации корректировать дозу также не требуется.

Нарушение функции почек и печени: данные об особенностях применения комбинации у пациентов с нарушением функции почек или печени отсутствуют. Поскольку у этих пациентов не требуется коррекции дозы препаратов аклидиния или формотерола, при применении комбинации корректировать дозу также не требуется.

• Поддерживающая бронходилатирующая терапия с целью облегчения симптомов хронической обструктивной болезни лёгких (Порошок для ингаляций дозированный [1])

• Повышенная чувствительность к аклидиния бромиду, формотеролу или лактозе.
• Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

• Инфаркт миокарда, перенесённый в течение предшествующих 6 месяцев.
• Нестабильная стенокардия.
• Впервые выявленная аритмия в течение предшествующих 3 месяцев.
• Госпитализация в течение предшествующих 12 месяцев по поводу сердечной недостаточности III и IV функциональных классов по классификации NYHA.
• Нарушения сердечного ритма (в том числе в анамнезе), а также факторы риска нарушений сердечного ритма (пожилой возраст, ишемическая болезнь сердца, сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, установленный аритмогенный субстрат, отклонение от нормы концентрации калия, магния или кальция, заболевания щитовидной железы, обструктивное апноэ сна, сахарный диабет, чрезмерное употребление алкоголя или кофеина, применение препаратов с проаритмогенным действием).
• Интервал QTc (по методу Базетта) > 470 мс.
• Сопутствующая терапия лекарственными препаратами, удлиняющими интервал QTc.
• Тяжёлые нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы.
• Судорожные расстройства.
• Тиреотоксикоз.
• Феохромоцитома.
• Симптоматическая гиперплазия предстательной железы.
• Задержка мочи.
• Закрытоугольная глаукома.
• Гипокалиемия.

Беременность. Данные о применении препарата у беременных женщин отсутствуют. В исследованиях на животных отмечена фетотоксичность только в дозах, значительно превышающих максимальную дозу аклидиния у человека, и нежелательные эффекты в исследованиях репродуктивной токсичности только при очень высокой системной экспозиции формотерола. Во время беременности препарат следует применять только в тех случаях, когда ожидаемая польза превосходит потенциальные риски [1].

Лактация. Неизвестно, выделяется ли аклидиний (и/или его метаболиты) или формотерол с грудным молоком. Поскольку доклинические исследования показали, что небольшие количества аклидиния (и/или его метаболиты) и формотерола проникают в молоко, в период грудного вскармливания препарат следует применять только в случаях, когда ожидаемая польза для женщины превосходит потенциальный риск для младенца [1].

Доклинические исследования выявили небольшое снижение фертильности только при применении в дозах, значительно превышающих максимальные дозы аклидиния и формотерола у человека. Считается маловероятным, что применение препарата в рекомендуемой дозе будет влиять на фертильность у человека [1].

Порошок для ингаляций дозированный — взрослые:

Для ингаляционного применения.

Рекомендуемая доза — одна ингаляция препарата 340 мкг + 11,8 мкг/доза 2 раза в сутки.

В случае пропуска приёма дозы пропущенную дозу необходимо принять как можно скорее, а следующую дозу принять в обычное время. Не следует принимать двойную дозу с целью компенсации пропущенной.

Особые группы пациентов:

Пожилые пациенты: коррекции дозы не требуется.

Нарушение функции почек: коррекции дозы не требуется.

Нарушение функции печени: коррекции дозы не требуется.

Дети (до 18 лет): препарат не предназначен для применения у детей и подростков младше 18 лет при ХОБЛ.

Способ применения. Пациенты должны быть обучены принципам правильного применения ингалятора Дженуэйр. Ингалятор используется следующим образом:

Шаг 1: нажать и отпустить оранжевую кнопку; убедиться, что окно цветового контроля стало зелёным.

Шаг 2: полностью выдохнуть (не в ингалятор), плотно обхватить губами мундштук и сильно и глубоко вдохнуть через ингалятор. Правильность ингаляции подтверждается «щелчком» и окрашиванием окна контроля в красный цвет.

После ингаляции надеть защитный колпачок.

Инфекции и инвазии

Назофарингит — Часто [1]

Инфекция мочевыводящих путей — Часто [1]

Синусит — Часто [1]

Абсцесс зуба — Часто [1]

Нарушения со стороны иммунной системы

Гиперчувствительность — Редко [1]

Ангионевротический отёк — Неуточненной частоты [1]

Анафилактическая реакция — Неуточненной частоты [1]

Нарушения метаболизма и питания

Гипокалиемия — Нечасто [1]

Гипергликемия — Нечасто [1]

Психические нарушения

Бессонница — Часто [1]

Тревожность — Часто [1]

Возбуждение — Нечасто [1]

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Часто [1]

Головокружение — Часто [1]

Тремор — Часто [1]

Нарушение вкуса — Нечасто [1]

Нарушения со стороны органа зрения

Нечёткость зрения — Нечасто [1]

Нарушения со стороны сердца

Тахикардия — Нечасто [1]

Удлинение интервала QTc на ЭКГ — Нечасто [1]

Ощущение сердцебиения — Нечасто [1]

Стенокардия — Неуточненной частоты [1]

Нарушения сердечного ритма, в том числе фибрилляция предсердий и пароксизмальная предсердная тахикардия — Нечасто [1,3]

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Кашель — Часто [1]

Дисфония — Нечасто [1]

Раздражение глотки — Нечасто [1]

Бронхоспазм, в том числе парадоксальный — Редко [1]

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Диарея — Часто [1]

Тошнота — Часто [1]

Сухость во рту — Часто [1]

Стоматит — Нечасто [1]

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Сыпь — Нечасто [1]

Кожный зуд — Нечасто [1]

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Миалгия — Часто [1]

Мышечные спазмы — Часто [1]

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Задержка мочи — Нечасто [1]

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Периферический отёк — Часто [1]

Лабораторные и инструментальные данные

Повышение активности креатинфосфокиназы в крови — Часто [1]

Повышение артериального давления — Нечасто [1]

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10000, но <1/1000); очень редко (<1/10000); неуточненной частоты (невозможно оценить по доступным данным).

Симптомы. Опыт лечения передозировки препарата ограничен. Высокие дозы препарата могут приводить к усилению симптомов и проявлений антихолинергического и/или β₂-адренергического действия; наиболее частыми из которых являются: нечёткость зрения, сухость во рту, тошнота, мышечный спазм, тремор, головная боль, ощущение сердцебиения и артериальная гипертензия [1].

Лечение. В случае передозировки следует прекратить применение препарата. Показана поддерживающая и симптоматическая терапия [1].

Антихолинергические средства и агонисты β₂-адренергических рецепторов длительного действия

Совместное применение препарата с другими антихолинергическими средствами и/или агонистами β₂-адренергических рецепторов длительного действия не изучалось и не рекомендуется [1].

Препараты для лечения ХОБЛ (агонисты β₂-адренергических рецепторов короткого действия, метилксантины, пероральные и ингаляционные глюкокортикостероиды)

Хотя формальных исследований лекарственных взаимодействий in vivo не проводилось, препарат применялся одновременно с перечисленными лекарственными средствами для терапии ХОБЛ без клинических признаков лекарственного взаимодействия [1].

Препараты, вызывающие гипокалиемию (производные метилксантина, стероиды, калийнесберегающие диуретики)

Сопутствующее применение производных метилксантина, стероидов или калийнесберегающих диуретиков может усиливать возможный гипокалиемический эффект агонистов β₂-адренорецепторов, поэтому следует соблюдать осторожность при совместном применении с этими препаратами [1].

Блокаторы β-адренергических рецепторов

Блокаторы β-адренергических рецепторов могут ослаблять или нивелировать эффект агонистов β₂-адренергических рецепторов. При необходимости применения блокаторов β-адренергических рецепторов (в том числе в виде глазных капель) предпочтительнее назначение кардиоселективных блокаторов β-адренергических рецепторов, хотя и они должны применяться с осторожностью [1].

Препараты, удлиняющие интервал QTc (ингибиторы МАО, трициклические антидепрессанты, антигистаминные средства, макролиды)

Следует с осторожностью применять препарат у пациентов, получающих лекарственные препараты, удлиняющие интервал QTc, такие как ингибиторы моноаминоксидазы, трициклические антидепрессанты, антигистаминные средства или макролиды, поскольку они могут потенцировать влияние формотерола на сердечно-сосудистую систему. Лекарственные препараты, удлиняющие интервал QTc, повышают риск развития желудочковой аритмии [1].

Бронхиальная астма. Препарат не должен применяться при бронхиальной астме; клинические исследования при бронхиальной астме не проводились.

Не предназначен для купирования острых приступов. Препарат не показан для лечения острых приступов бронхоспазма. Для купирования острых симптомов следует использовать ингаляционные бронходилататоры короткого действия.

Парадоксальный бронхоспазм. В клинических исследованиях не отмечены случаи парадоксального бронхоспазма на фоне применения препарата в рекомендуемой дозе. Однако парадоксальный бронхоспазм наблюдали при проведении другой ингаляционной терапии. В случае его возникновения следует прекратить применение лекарственного препарата и рассмотреть возможность альтернативной терапии.

Влияние на сердечно-сосудистую систему. Препарат следует применять с осторожностью у пациентов, перенесших инфаркт миокарда в течение предшествующих 6 месяцев, с нестабильной стенокардией, впервые выявленной аритмией в течение предшествующих 3 месяцев, с интервалом QTc (по методу Базетта) > 470 мс или госпитализировавшихся в течение предшествующих 12 месяцев по поводу сердечной недостаточности III и IV функциональных классов по классификации NYHA, поскольку эти пациенты не включались в клинические исследования.

После применения препарата отмечались нарушения сердечного ритма, в том числе фибрилляция предсердий и пароксизмальная тахикардия. Поэтому следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с нарушениями сердечного ритма, в том числе в анамнезе, а также с факторами риска нарушений сердечного ритма.

У отдельных пациентов агонисты β₂-адренорецепторов могут вызывать повышение частоты пульса и артериального давления, изменения на ЭКГ в виде уплощения зубца Т, депрессии сегмента ST и удлинения интервала QTc. В случае развития данных эффектов может потребоваться досрочное прекращение терапии. Агонисты β₂-адренорецепторов длительного действия следует применять с осторожностью у пациентов с удлинением интервала QTc в настоящее время или в анамнезе, либо получающих лекарственные препараты, влияющие на длительность интервала QTc.

Системные эффекты. Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с тяжёлыми нарушениями со стороны сердечно-сосудистой системы, судорожными расстройствами, тиреотоксикозом и феохромоцитомой.

При применении высоких доз агонистов β₂-адренорецепторов возможно развитие метаболических эффектов в виде гипергликемии и гипокалиемии. Гипокалиемия обычно транзиторная и не требует дополнительной терапии. У пациентов с тяжёлой ХОБЛ гипокалиемия может потенцироваться гипоксией и сопутствующей терапией. Гипокалиемия может увеличить риск развития аритмии.

Антихолинергическая активность. Вследствие антихолинергической активности препарат следует применять с осторожностью при симптоматической гиперплазии предстательной железы, задержке мочи или закрытоугольной глаукоме (несмотря на то, что непосредственный контакт препарата с глазами очень маловероятен). Сухость во рту, отмечавшаяся на фоне антихолинергической терапии, при сохранении в течение длительного времени может привести к кариесу.

Препарат не влияет или в незначительной степени влияет на способность управлять транспортом и механизмами. Развитие нечёткости зрения или головокружения может оказать влияние на способность к управлению транспортными средствами или работе с механизмами [1].