Аклидиния бромид (Aclidinium bromide)

Аклидиния бромид является конкурентным, селективным антагонистом мускариновых рецепторов (также называемым антихолинэргическим), с более длительным временем связывания с М₃-рецепторами, чем с М₂-рецепторами. М₃-рецепторы служат посредниками при сокращении гладкой мускулатуры дыхательных путей. При ингаляционном введении аклидиния бромид действует местно в лёгких, в качестве антагониста М₃-рецепторов гладкой мускулатуры дыхательных путей, и вызывает расширение бронхов. Доклинические исследования in vitro и in vivo продемонстрировали быстрое, дозозависимое и длительное ингибирование аклидиния бромидом бронхоспазма, вызванного ацетилхолином. Аклидиния бромид быстро разрушается в плазме, поэтому количество системных антихолинэргических побочных действий является низким.

Фармакодинамическое действие. Исследования клинической эффективности показали, что препарат Бретарис® Дженуэйр® обеспечивает клинически значимое улучшение функции лёгких (оцениваемое по объёму форсированного выдоха за одну секунду [ОФВ₁]) в течение более чем 12 часов после утреннего и вечернего приёма, которое проявлялось в течение 30 минут после приёма первой дозы (прирост ОФВ₁ по сравнению с исходным уровнем составляет 124–133 мл). Максимальная бронходилатация достигалась в течение 1–3 часов после приёма дозы со средним пиком улучшений ОФВ₁ по отношению к исходному уровню 227–268 мл в равновесном состоянии.

Электрофизиология сердца. При назначении аклидиния бромида (200 мкг или 800 мкг) здоровым добровольцам один раз в сутки в течение 3 дней влияния на интервал QT (корригированный методом Фридериция или Базетта или индивидуально) не наблюдалось. Также не было выявлено клинически значимого влияния препарата Бретарис® Дженуэйр® на сердечный ритм при проведении 24-часового Холтеровского мониторинга у 336 пациентов (164 из которых получали препарат Бретарис® Дженуэйр® дважды в день в дозе 322 мкг) после 3 месяцев применения препарата.

Клиническая эффективность. Программа клинических исследований фазы III препарата Бретарис® Дженуэйр® включала 269 пациентов, получавших лечение препаратом Бретарис® Дженуэйр® в дозе 322 мкг дважды в день в ходе одного 6-месячного рандомизированного исследования с контролем плацебо, и 190 пациентов, получавших лечение препаратом Бретарис® Дженуэйр® в дозе 322 мкг дважды в день в ходе другого 3-месячного рандомизированного исследования с контролем плацебо. Эффективность оценивалась по динамике функции лёгких и клинических симптомов, таких как одышка, по обусловленному диагнозом статусу здоровья, применению препаратов экстренной терапии и наличию обострений. При проведении долгосрочных исследований безопасности препарат Бретарис® Дженуэйр® продемонстрировал бронходилатационную эффективность при длительности применения более 1 года.

Бронходилатация. При проведении 6-месячного исследования у пациентов, получавших препарат Бретарис® Дженуэйр® в дозе 322 мкг дважды в день, имело место клинически значимое улучшение функции лёгких (измеренное с помощью ОФВ₁). Максимальное бронходилатационное действие проявлялось с первого дня и сохранялось в течение 6-месячного периода терапии. После 6 месяцев терапии среднее улучшение перед приёмом утренней дозы (минимум) ОФВ₁ по сравнению с плацебо составило 128 мл (95% ДИ = 85–170; p<0,0001). Сходные наблюдения были сделаны для препарата Бретарис® Дженуэйр® во время проведения 3-месячного исследования.

Состояние здоровья, специфичное для заболевания, и симптоматическое улучшение. Препарат Бретарис® Дженуэйр® обеспечивал клинически значимое улучшение в отношении одышки (оценивалось с помощью транзиторного индекса одышки [TDI]) и состояния здоровья, обусловленного заболеванием (оценивалось с помощью Респираторного опросника госпиталя Св. Георгия [SGRQ]). Ниже приведены результаты после 6-месячного применения препарата Бретарис® Дженуэйр®. ᵃ Минимальное клинически важное различие (MCID) по меньшей мере на 1 единицу изменения Транзиторного индекса одышки. ᵇ Минимальное клинически важное различие (MCID) по меньшей мере на 4 единицы изменения по Респираторному опроснику госпиталя Св. Георгия. ᶜ Отношение шансов повышения вероятности достижения Минимального клинически важного различия по сравнению с плацебо. Пациентам, получавшим препарат Бретарис® Дженуэйр®, требовалось меньше препаратов экстренной терапии, чем пациентам, получавшим плацебо (снижение на 0,95 введений в день за 6 месяцев [p=0,005]). Препарат Бретарис® Дженуэйр® также улучшал дневную симптоматику ХОБЛ (одышка, кашель и образование мокроты), а также ночные и ранние утренние клинические симптомы. Пуловый анализ эффективности 6-месячных и 3-месячных исследований с контролем плацебо продемонстрировал значительное уменьшение частоты возникновения умеренных и тяжёлых обострений (требующих терапии антибиотиками или глюкокортикостероидами или приводящих к госпитализации) при приёме 322 мкг аклидиния дважды в день по сравнению с плацебо (частота на пациента в год: 0,31 против 0,44 соответственно; p=0,0149).

Толерантность к физической нагрузке. В ходе 3-недельного рандомизированного перекрёстного клинического исследования с контролем плацебо на фоне применения препарата Бретарис® Дженуэйр® отмечалось статистически значимое увеличение продолжительности выполнения упражнений на 58 секунд по сравнению с плацебо (95% ДИ=9–108; p=0,021; значения перед проведением терапии: 486 секунд). При применении препарата Бретарис® Дженуэйр® отмечалось статистически значимое снижение чрезмерного перерастяжения лёгких в покое (функциональная остаточная ёмкость [ФОЕ] на 0,197 л [95% ДИ=0,321, 0,072; p=0,002]; остаточный объём [ПЖ] на 0,238 л [95% ДИ=0,396, 0,079; p=0,004]), а также наблюдалось улучшение минимальной ёмкости вдоха (на 0,078 л; 95% ДИ=0,01, 0,145; p=0,025) и уменьшение одышки при выполнении упражнений (шкала Борга) (на 0,63 единиц Борга; 95% ДИ=1,11, 0,14; p=0,012).

Всасывание. Аклидиния бромид быстро абсорбируется из лёгких, достигая максимальной концентрации в плазме крови в течение 5 минут после ингаляции у здоровых добровольцев, и обычно в течение первых 15 минут у пациентов с ХОБЛ. Фракция ингалированной дозы, достигшая системной циркуляции в качестве неизменённого аклидиния, является очень низкой, менее чем 5%. Максимальная равновесная концентрация в плазме крови, достигнутая после ингаляции 400 мкг сухого порошка аклидиния бромида у пациентов с ХОБЛ, составила примерно 224 пг/мл. Равновесная концентрация в плазме крови была достигнута в течение 7 дней при приёме дважды в день.

Распределение. Общее количество попадающего в лёгкие через ингалятор Бретарис® Дженуэйр® аклидиния бромида составило примерно 30% отмеренной дозы. Связывание аклидиния бромида с белками плазмы in vitro, соответствует, скорее всего, связыванию метаболитов с белками, в связи с быстрым гидролизом аклидиния бромида в плазме; связывание с белками плазмы составило 87% для метаболита карбоновой кислоты и 15% для спиртового метаболита. Основным белком плазмы, который связывает аклидиния бромид, является альбумин.

Биотрансформация. Аклидиния бромид быстро и активно гидролизуется до своих фармакологически неактивных спиртовых дериватов и дериватов карбоновой кислоты. Происходит как химический гидролиз (неферментативный), так и ферментативный, с участием эстераз. Основной эстеразой, вовлечённой в гидролиз у человека, является бутирилхолинэстераза. Уровень кислотного метаболита в плазме крови после ингаляции примерно в 100 раз выше, чем уровень спиртового метаболита и неизменённого действующего вещества. Низкая абсолютная биодоступность аклидиния бромида при ингаляционном введении (<5%) связана с тем, что аклидиния бромид подвергается активному системному и пресистемному гидролизу как при нахождении в лёгких, так и при приёме внутрь. Биотрансформация при участии изоферментов цитохрома Р450 (CYP450) играет незначительную роль в общем метаболическом клиренсе аклидиния бромида. Испытания in vitro показали, что аклидиния бромид в терапевтической дозе или его метаболиты не подавляют и не индуцируют какие-либо изоферменты цитохрома Р450 (CYP450) и не подавляют активность эстераз (карбоксилэстеразы, ацетилхолинэстеразы и бутирилхолинэстеразы). Испытания in vitro показали, что аклидиния бромид или его метаболиты не являются субстратами или ингибиторами Р-гликопротеина.

Элиминация. Конечный и эффективный периоды полувыведения аклидиния бромида составляют около 14 часов и 10 часов соответственно, после ингаляции 400 мкг два раза в день пациентами с ХОБЛ. После внутривенного введения здоровым добровольцам 400 мкг меченого радиоактивной меткой аклидиния бромида около 1% дозы выводилось в неизменённом виде с мочой. До 65% дозы выводилось в виде метаболитов с мочой и до 33% в виде метаболитов с калом. После ингаляционного введения здоровым добровольцам и пациентам с ХОБЛ 200 мкг и 400 мкг аклидиния бромида очень малое количество, около 0,1% принятой дозы, выводилось в неизменённом виде с мочой, что указывает на то, что почечный клиренс играет незначительную роль в общем клиренсе аклидиния из плазмы крови.

Линейность/нелинейность. Аклидиния бромид в терапевтическом диапазоне имеет линейную и независимую от времени фармакокинетику.

Фармакокинетическое/фармакодинамическое соотношение. Учитывая то, что аклидиния бромид обладает местным действием в лёгких и быстро разрушается в плазме, прямого соотношения между фармакокинетикой и фармакодинамикой нет.

Особые группы пациентов.

Пожилые пациенты. Фармакокинетические свойства аклидиния бромида у пациентов с ХОБЛ от умеренной до тяжёлой степени являются аналогичными у пациентов в возрасте 40–59 лет и у пациентов в возрасте 70 лет и старше. Поэтому у пожилых пациентов с ХОБЛ коррекции дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени. У пациентов с нарушением функции печени испытания не проводились. Так как аклидиния бромид метаболизируется в основном путём химического и ферментативного расщепления в плазме, очень маловероятно, что нарушение функции печени изменяет его системное воздействие. У пациентов с ХОБЛ и нарушением функции печени коррекции дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов с нормальной функцией почек и с её нарушением значимых различий в фармакокинетике обнаружено не было. Поэтому у пациентов с ХОБЛ и нарушением функции почек коррекции дозы и дополнительного наблюдения не требуется.

Раса. При повторном применении системная экспозиция аклидиния бромида была схожей у пациентов-японцев и пациентов-европеоидов.

• Поддерживающая бронходилатирующая терапия с целью облегчения симптомов хронической обструктивной болезни лёгких (ХОБЛ) у взрослых

• Гиперчувствительность к аклидиния бромиду.
• Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

• Закрытоугольная глаукома.
• Гиперплазия предстательной железы.
• Обструкция шейки мочевого пузыря.
• Инфаркт миокарда в предшествующие 6 месяцев.
• Нестабильная стенокардия.
• Впервые диагностированная аритмия в предшествующие 3 месяца.
• Госпитализация по поводу сердечной недостаточности III и IV функциональных классов по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации в предшествующие 12 месяцев.

Беременность. Нет клинических данных по применению аклидиния бромида у беременных женщин. Доклинические исследования продемонстрировали токсическое действие на плод только в дозах, во много раз превышающих максимальную терапевтическую дозу у человека. Аклидиния бромид может применяться во время беременности только в том случае, если ожидаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

Лактация. Неизвестно, проникает ли аклидиния бромид и/или его метаболиты в грудное молоко у женщин. Так как доклинические исследования показали, что небольшие количества аклидиния бромида и/или его метаболитов проникают в молоко, необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания либо о прекращении терапии аклидиния бромидом, сопоставив пользу грудного вскармливания для ребёнка и пользу длительной терапии аклидиния бромидом для женщины.

Доклинические исследования продемонстрировали небольшое снижение фертильности только в дозах, во много раз превышающих максимальную терапевтическую дозу аклидиния бромида у человека. Считается маловероятным, что аклидиния бромид, назначенный в рекомендованной дозе, воздействует на фертильность у человека.

Порошок для ингаляций дозированный, 322 мкг/доза (взрослые): для ингаляционного применения. Рекомендуемая доза составляет 322 мкг аклидиния (одна ингаляция) два раза в день. В случае пропуска приёма дозы следующую дозу необходимо принять как можно скорее. Однако в случае если время для приёма следующей дозы (после пропуска) почти подошло, пропущенную дозу принимать не следует.

Особые группы пациентов. Пациентам пожилого возраста корректировать дозу не требуется. Пациентам с нарушениями функции почек корректировать дозу не требуется. Пациентам с нарушениями функции печени корректировать дозу не требуется.

Способ применения. Пациенты должны быть обучены правильному использованию ингалятора Дженуэйр®. Перед первым применением необходимо вскрыть закрытый пакет и вынуть ингалятор. Перед каждым приёмом дозы следует снять защитный колпачок. Инструкция по применению ингалятора состоит из двух шагов: Шаг 1 — нажать и отпустить зелёную кнопку, полностью выдохнуть, но не в ингалятор (не удерживать зелёную кнопку нажатой); Шаг 2 — плотно обхватить губами мундштук и сильно и глубоко вдохнуть через ингалятор. Во время вдоха должен быть слышен «щелчок», означающий правильное использование ингалятора; чтобы убедиться в получении полной дозы, следует продолжать дышать даже после «щелчка». Правильность подготовки дозы к ингаляции контролируется цветовым окном: зелёный цвет подтверждает готовность препарата к ингаляции, красный — подтверждает, что ингаляция полной дозы проведена правильно; если окно остаётся зелёным, следует ещё раз сильно и глубоко вдохнуть через мундштук. После ингаляции необходимо надеть защитный колпачок. Некоторые пациенты, в зависимости от индивидуальных особенностей, могут ощущать лёгкий сладковатый или горьковатый привкус при ингаляции; отсутствие вкуса после ингаляции не является основанием для приёма дополнительной дозы. Ингалятор оснащён индикатором доз, отображающим количество оставшихся доз с интервалом 10; при появлении ленты с красными полосками необходимо подготовить новый ингалятор. Когда для ингаляции подготовлена последняя доза, зелёная кнопка остаётся заблокированной в среднем положении, но последняя доза при этом может быть принята; после этого ингалятор непригоден для дальнейшего использования. Ингалятор чистить не нужно; при необходимости — сухой тканью или бумажной салфеткой снаружи мундштука, без использования воды.

Инфекционные и паразитарные заболевания

Синусит, назофарингит — Часто

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности — Редко

Ангионевротический отёк, анафилактическая реакция — Частота неизвестна

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Часто

Головокружение — Нечасто

Нарушения со стороны органа зрения

Нечёткость зрения — Нечасто

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы

Тахикардия, ощущение сердцебиения — Нечасто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Кашель — Часто

Дисфония — Нечасто

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Диарея — Часто

Сухость слизистой оболочки полости рта, стоматит — Нечасто

Нарушения со стороны кожных покровов и подкожных тканей

Сыпь, кожный зуд — Нечасто

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Задержка мочи — Нечасто

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10000, но <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (частоту нельзя оценить, исходя из имеющихся данных).

Симптомы. Высокие дозы аклидиния бромида могут приводить к симптомам, связанным с антихолинэргическим действием. Однако однократная ингаляционная доза аклидиния бромида до 6000 мкг у здоровых добровольцев не приводила к системным побочным антихолинэргическим эффектам. Не отмечалось клинически значимых побочных действий после 7-дневного лечения аклидиния бромидом в дозах до 800 мкг дважды в день у здоровых добровольцев. Развитие острой интоксикации при случайной передозировке аклидиния бромидом является маловероятным вследствие низкой биодоступности при приёме внутрь и ингаляционном способе дозирования препарата Бретарис® Дженуэйр®.

Лечение. Симптоматическое.

Другие М-холиноблокаторы

Одновременное применение аклидиния бромида с другими М-холиноблокаторами не изучалось и не рекомендуется.

Средства для терапии ХОБЛ (симпатомиметики, бронходилататоры, метилксантины, глюкокортикостероиды)

Несмотря на отсутствие исследований in vivo, применение аклидиния бромида для ингаляций возможно в комбинации с другими лекарственными средствами для терапии ХОБЛ, включая симпатомиметики, бронходилататоры, метилксантины и ингаляционные или пероральные глюкокортикостероиды.

Парадоксальный бронхоспазм. Как и при другой ингаляционной терапии, применение препарата Бретарис® Дженуэйр® может вызывать парадоксальный бронхоспазм. Если это произошло, лечение препаратом Бретарис® Дженуэйр® необходимо прекратить и рассмотреть возможность другой терапии.

Усиление симптомов заболевания. Аклидиния бромид предназначен для поддерживающего лечения пациентов с ХОБЛ и не должен использоваться в качестве препарата экстренной терапии. Если во время лечения аклидиния бромидом у пациента произошло изменение степени выраженности симптомов ХОБЛ, что потребовало проведения дополнительной экстренной терапии, должна быть проведена повторная оценка состояния пациента и пересмотр тактики лечения.

Влияние на сердечно-сосудистую систему. Профиль безопасности в отношении сердечно-сосудистой системы характеризуется наличием антихолинергического действия. Как и другие М-холиноблокаторы, препарат Бретарис® Дженуэйр® следует назначать с осторожностью пациентам, перенесшим инфаркт миокарда в предшествующие 6 месяцев, с нестабильной стенокардией, впервые диагностированной аритмией в предшествующие 3 месяца, или пациентам, в предшествующие 12 месяцев госпитализированным по поводу сердечной недостаточности III и IV функциональных классов по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, т. к. такие пациенты были исключены из клинических исследований, поскольку антихолинергические эффекты могут оказать влияние на течение указанных заболеваний.

Антихолинергические эффекты. Сухость слизистой оболочки полости рта, наблюдаемая при применении антихолинергических препаратов, с течением времени может быть ассоциирована с развитием кариеса зубов. В связи с наличием антихолинергических эффектов, аклидиния бромид следует назначать с осторожностью пациентам с закрытоугольной глаукомой (несмотря на то что прямой контакт препарата с глазами очень маловероятен), гиперплазией предстательной железы и обструкцией шейки мочевого пузыря. Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах острого приступа закрытоугольной глаукомы и о необходимости прекратить применение препарата и обратиться к врачу в случае их появления.

Подтверждение диагноза ХОБЛ. Препарат Бретарис® Дженуэйр® предназначен для поддерживающего лечения пациентов с ХОБЛ. В связи с тем обстоятельством, что в общей популяции ХОБЛ существенно преобладают пациенты в возрасте старше 40 лет, при назначении препарата пациентам до 40 лет требуется спирометрическое подтверждение диагноза ХОБЛ.

Аклидиния бромид может оказывать влияние на способность к управлению транспортными средствами и другими механизмами. Учитывая возможность развития таких побочных эффектов, как головная боль, головокружение, нечёткость зрения, следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами, другими механизмами, а также при занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.