Ацитретин (Acitretin)

Действующее вещество препарата Неотигазон® — ацитретин является синтетическим ароматическим аналогом ретиноевой кислоты, оказывающим нормализующее влияние на процессы дифференцировки, обновления и ороговения клеток кожи. Механизм действия ацитретина неизвестен. В доклинических исследованиях по переносимости ацитретина мутагенного или канцерогенного действия обнаружено не было; отсутствовали также указания на его прямую гепатотоксичность. Ацитретин оказывал на животных тератогенное действие. Клинические исследования подтвердили, что при псориазе и нарушениях ороговения ацитретин нормализует процессы пролиферации, дифференцировки и кератинизации клеток эпидермиса, причем его побочные действия, в целом, переносимы.

Всасывание. Максимальные концентрации ацитретина в плазме крови наблюдаются через 1–4 часа после приема. Наибольшая биодоступность ацитретина достигается при приеме препарата во время еды. Биодоступность разовой дозы составляет около 60%, однако она подвержена значительным индивидуальным колебаниям (36–95%).

Распределение. Ацитретин обладает выраженной липофильностью и легко проникает в ткани. Его связывание с белками крови превышает 99%. В исследованиях на животных ацитретин проходил через плацентарный барьер в количествах, способных вызвать пороки развития у плода. Ацитретин обладает высокой липофильностью, в связи с чем легко проникает в ткани, через плацентарный барьер и в грудное молоко.

Биотрансформация. Ацитретин метаболизируется путем глюкуронирования, отщепления боковой цепи и изомеризации (с образованием 13-цис-изомера). В некоторых случаях в организме образуется этретинат, период полувыведения которого составляет примерно 4 месяца.

Элиминация. Период полувыведения ацитретина (Т1/2) составляет около 50 часов, 13-цис-изомера — около 60 часов. 99% препарата выводится в течение 36 дней после прекращения приема в виде метаболитов с мочой и с желчью. Ацитретин выводится в форме метаболитов, примерно в равных количествах через почки и желчные пути. Ацитретин и все его продукты метаболизма полностью выводятся из организма в течение 2 лет после окончания терапии.

• Тяжелые формы псориаза, в том числе псориатическая эритродермия (L40.8), локализованный (L40.3) или генерализованный (L40.1) пустулезный псориаз (Капсулы)
• Тяжелые дискератозы, такие как врожденный ихтиоз (Q80) (Капсулы)
• Красный волосяной лишай (L44.0) (Капсулы)
• Болезнь Дарье (Q82.8) (Капсулы)
• Другие тяжелые нарушения ороговения, резистентные к традиционным видам терапии (L85.8) (Капсулы)

• Гиперчувствительность к ацитретину или к другим ретиноидам.
• Беременность.
• Период грудного вскармливания.
• Тяжелая печеночная недостаточность.
• Тяжелая почечная недостаточность.
• Выраженная хроническая гиперлипидемия.
• Одновременный прием с тетрациклинами, метотрексатом, этретинатом, витамином А и другими ретиноидами.

• Депрессия в анамнезе.
• Сахарный диабет.
• Ожирение.
• Нарушение липидного обмена.
• Алкоголизм.

Беременность. Ацитретин обладает высокой тератогенностью. Его применение противопоказано способным забеременеть пациенткам во время терапии или в течение 3 лет после ее прекращения. Риск рождения ребенка с врожденными пороками особенно высок, если препарат принимается до или во время беременности, вне зависимости от дозы и продолжительности терапии.

Данный лекарственный препарат является ТЕРАТОГЕННЫМ. Неотигазон® противопоказан для женщин детородного возраста, за исключением случаев, когда соблюдены все условия Программы предупреждения беременности:

• наличие тяжелой формы псориаза или тяжелых нарушений кератинизации, резистентных к традиционным видам терапии (см. раздел «Показания к применению»);
• оценка возможности беременности для всех пациентов женского пола;
• понимание пациенткой риска тератогенного воздействия и необходимости строгого ежемесячного контроля;
• использование эффективной контрацепции без перерывов в течение 1 месяца до начала терапии, на протяжении всего срока лечения и в течение 3 лет после его окончания; следует использовать по крайней мере один высокоэффективный метод контрацепции (независимую от пользователя форму) или две взаимодополняющие зависимые от пользователя формы контрацепции;
• соблюдение рекомендаций по контрацепции даже при наличии аменореи;
• понимание необходимости регулярного тестирования на беременность (до начала терапии, ежемесячно во время терапии и с интервалом 1–3 месяца в течение 3 лет после ее прекращения).

Тест на беременность с минимальной чувствительностью к ХГЧ 25 мМЕ/мл проводится перед началом терапии (не ранее чем через месяц после начала контрацепции и незадолго до первого приема препарата), ежемесячно в ходе визитов последующего наблюдения и периодически (с интервалом 1–3 месяца) в течение 3 лет после окончания терапии.

Продолжительность одного курса терапии у пациенток детородного возраста должна быть ограничена до 30 дней для поддержания регулярных визитов, включающих тест на беременность и наблюдение; тест на беременность, выдача рецепта и получение препарата должны, предпочтительно, происходить в один и тот же день.

Пациенты должны быть проинструктированы о недопустимости передачи препарата другим людям и о необходимости возвращать неиспользованные капсулы фармацевтическому работнику по окончании курса лечения. Пациенты не должны быть донорами крови во время лечения, а также в течение 3 лет после отмены ацитретина из-за потенциального риска для плода беременной женщины-реципиента.

Если беременность наступает у женщины, получавшей ацитретин, лечение необходимо немедленно прекратить, а пациентку направить для консультации к врачу, специализирующемуся на тератологии.

Лактация. Препарат противопоказан в период грудного вскармливания.

Специальных данных о влиянии ацитретина на фертильность в источниках не приведено.

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что экспозиция у партнерш при половом контакте со спермой пациентов мужского пола, получающих ацитретин, недостаточна для проявления тератогенных эффектов препарата. На основании доступных данных о степени влияния на частоту врожденных дефектов при оплодотворении женщин спермой и семенной жидкостью пациентов мужского пола, принимающих ацитретин, можно сделать вывод о минимальном риске развития тератогенных эффектов.

Препарат должен назначаться только врачами, имеющими опыт применения системных ретиноидов и понимающими риск тератогенного воздействия, связанного с терапией ацитретином (см. раздел «Беременность и период грудного вскармливания»). В связи с наличием индивидуальных различий во всасывании и скорости метаболизма ацитретина дозу подбирают индивидуально. Капсулы предпочтительно принимать один раз в сутки во время еды или с молоком.

Капсулы (взрослые): начальная суточная доза составляет 25 мг (1 капсула по 25 мг) или 30 мг (3 капсулы по 10 мг) в течение 2–4 недель, как правило, оказывает терапевтический эффект. Поддерживающая доза зависит от клинической эффективности и переносимости препарата; оптимальный терапевтический эффект обычно достигается при суточной дозе 25–50 мг, принимаемой в течение следующих 6–8 недель. В некоторых случаях требуется увеличение дозы до максимальной, равной 75 мг/сутки (3 капсулы по 25 мг). После достижения регресса псориатических поражений лечение можно прекратить; рецидивы лечат так же, как указано выше. При дискератозах обычно требуется поддерживающая терапия с использованием доз ниже 20 мг и не превышающих 50 мг в сутки. У пациентов с болезнью Дарье начальная доза составляет 10 мг с осторожным повышением из-за возможных побочных эффектов; при тяжелом врожденном ихтиозе и болезни Дарье может потребоваться терапия продолжительностью более 3 месяцев. Постоянное применение ацитретина после 6 месяцев противопоказано.

Капсулы (дети): суточная доза зависит от массы тела и составляет около 0,5 мг/кг; в некоторых случаях на ограниченное время могут потребоваться более высокие дозы, до 1 мг/кг в сутки (не более 35 мг/сутки). Поддерживающая доза должна быть минимальной с учетом возможных побочных реакций при длительном лечении. Ацитретин у детей следует назначать только при неэффективности других методов лечения, тщательно сопоставляя возможный риск с ожидаемым терапевтическим эффектом.

Комбинированная терапия: при применении в комбинации с другими видами лечения дозу можно уменьшить в зависимости от индивидуальной реакции больного. При лечении препаратом можно продолжать обычное наружное лечение, так как оно, как правило, не влияет на действие препарата.

Инфекционные и паразитарные заболевания

Вульвовагинит, вызванный Candida albicans — Частота неизвестна

Нарушения со стороны иммунной системы

Гиперчувствительность — Частота неизвестна

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Часто

Головокружение — Нечасто

Периферическая нейропатия — Редко

Повышение внутричерепного давления — Очень редко

Нарушения со стороны органа зрения

Сухость и воспаление слизистой оболочки глаз (конъюнктивит, ксерофтальмия), в том числе с непереносимостью контактных линз — Очень часто

Снижение четкости зрения — Нечасто

Гемералопия (ночная слепота), язвы роговицы — Очень редко

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Нарушение слуха, шум в ушах — Частота неизвестна

Нарушения со стороны сосудов

«Приливы» крови к лицу, синдром капиллярной утечки/синдром ретиноевой кислоты — Частота неизвестна

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Сухость и воспаление слизистой оболочки (носовое кровотечение, ринит) — Очень часто

Дисфония — Частота неизвестна

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Сухость слизистой оболочки полости рта, жажда — Очень часто

Стоматит, боль в животе, диарея, тошнота, рвота — Часто

Гингивит — Нечасто

Нарушение вкусовых ощущений, ректальное кровотечение — Частота неизвестна

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Гепатит — Нечасто

Желтуха — Очень редко

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Хейлит, зуд, алопеция, шелушение кожи по всему телу, особенно на ладонях и подошвах — Очень часто

Хрупкость кожи, липкая кожа, дерматит, изменение структуры волос, ломкость ногтей, паронихия, эритема — Часто

Трещины на коже, буллезный дерматит, реакции фотосенсибилизации — Нечасто

Пиогенная гранулема, мадароз, ангионевротический отек, крапивница, истончение кожи, эксфолиативный дерматит — Частота неизвестна

Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани

Артралгия, миалгия — Часто

Боль в костях, экзостоз (поддерживающая терапия может приводить к увеличению уже имевшихся гиперостозов позвоночника, появлению новых гиперостозов и кальциноза мягких тканей) — Очень редко

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Периферические отеки — Часто

Лабораторные и инструментальные данные

Обратимое повышение активности аминотрансфераз и щелочной фосфатазы, обратимое повышение триглицеридов и холестерина сыворотки, особенно у пациентов группы высокого риска и при длительном лечении — Очень часто

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (нельзя установить на основании имеющихся данных).

Симптомы. Идентичны таковым при остром гипервитаминозе А: головная боль, головокружение, тошнота, рвота, сонливость, раздражительность, кожный зуд.

Лечение. В случае острой передозировки препарат следует немедленно отменить. Других специальных мер принимать не требуется, поскольку острая токсичность препарата мала.

Тетрациклины, метотрексат, витамин А и другие ретиноиды

Одновременное применение метотрексата, тетрациклинов или витамина А и других ретиноидов с ацитретином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Низкодозированные гестагенные контрацептивы (мини-пили)

Могут быть ненадежным средством контрацепции во время терапии ацитретином (см. разделы «Беременность и период грудного вскармливания», «Особые указания»).

Антикоагулянты кумаринового ряда (варфарин)

Ацитретин не влияет на связывание антикоагулянтов кумаринового ряда (варфарина) с белками крови.

Фенитоин

При одновременном назначении с фенитоином ацитретин частично понижает степень связывания фенитоина с белками.

Иных клинически значимых взаимодействий между ацитретином и другими лекарственными средствами (например, дигоксином, циметидином, комбинированными эстроген/прогестагенными пероральными противозачаточными средствами) до настоящего времени не обнаружено.

Препарат назначается только врачами, имеющими опыт применения системных ретиноидов и понимающими риск тератогенного действия ацитретина. Врач должен предоставить всем пациентам, как мужчинам, так и женщинам, полную информацию о тератогенном эффекте препарата и мерах предохранения от беременности.

Женщинам детородного возраста нельзя переливать кровь от пациентов, получающих ацитретин; во время лечения препаратом и в течение 3 лет после его завершения донорство крови запрещено. Из-за имеющегося риска развития врожденных патологий плода препарат не следует передавать другим пациентам; неиспользованный или просроченный препарат следует уничтожить согласно действующему законодательству.

Мониторинг функции печени. Следует контролировать функцию печени до начала терапии, каждые 1–2 недели в течение первых двух месяцев после ее начала, а затем — каждые 3 месяца. Если результаты анализов указывают на патологию печени, контроль следует проводить еженедельно. Если функция печени не нормализуется или ухудшается дальше, прием препарата должен быть отменен; в этом случае рекомендуется продолжать контролировать функцию печени еще не менее 3 месяцев.

Мониторинг липидного обмена. Необходимо контролировать уровень холестерина и триглицеридов сыворотки крови натощак, особенно у пациентов группы риска (нарушения липидного обмена, сахарный диабет, ожирение, алкоголизм), перед началом терапии, через месяц после ее начала, а затем каждые 3 месяца.

Мониторинг зрения. Необходим тщательный мониторинг нарушений зрения. При терапии ацитретином отмечено снижение сумеречного зрения, о чем пациенты должны быть осведомлены (см. раздел «Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами»). В редких случаях сообщалось о доброкачественной внутричерепной гипертензии; при появлении сильных головных болей, тошноты, рвоты и нарушении зрения применение препарата следует немедленно прекратить, а больного направить на консультацию к неврологу.

Костно-мышечная система. Взрослым, особенно пожилым пациентам, получающим длительную терапию, следует регулярно проводить соответствующие обследования с учетом возможности аномалий окостенения; при возникновении таких осложнений ход дальнейшего лечения обсуждается с пациентом на основании тщательной оценки соотношения пользы и риска. У детей следует следить за параметрами роста и развитием костей. В настоящее время известны не все последствия длительного применения ацитретина, которые могут возникнуть на протяжении жизни.

Ультрафиолетовое излучение. Влияние УФ-излучения на организм усиливается при приеме ретиноидов. Пациентам следует избегать чрезмерного пребывания на солнце и ограничить использование УФ-ламп (например, процедур в солярии); при необходимости следует применять солнцезащитные средства с высоким фактором защиты (не менее SPF 15).

Алопеция. Пациенты должны быть предупреждены о возможности возникновения алопеции.

Группы риска. Особое внимание следует уделять пациентам с депрессией в анамнезе: лечение высокими дозами ретиноидов может вызвать изменение настроения, включая раздражительность, агрессию и депрессию. У пациентов с сахарным диабетом, алкоголизмом, ожирением, факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний или нарушением липидного обмена необходимо регулярно контролировать уровень холестерина и/или концентрацию глюкозы, а также наблюдать за симптомами возможных осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы (в том числе измерять артериальное давление). У больных сахарным диабетом ретиноиды могут улучшить или ухудшить толерантность к глюкозе, поэтому на ранних этапах лечения концентрацию глюкозы в крови следует проверять чаще обычного. Для пациентов группы риска, у которых наблюдаемые сердечно-сосудистые осложнения не нормализуются, следует уменьшить дозу препарата или принять решение об отмене.

Пострегистрационный мониторинг. В рамках пострегистрационного мониторинга из международных источников поступили очень редкие сообщения о случаях синдрома капиллярной утечки/синдрома ретиноевой кислоты, а также случаях эксфолиативного дерматита.

Из-за возможности ухудшения зрения в условиях пониженного освещения, в сумерках и ночью пациентов, получающих ацитретин, следует предупреждать о данном факте и о необходимости проявлять осторожность при управлении автомобилем или работе с машинами и механизмами в темное время суток.