Парацетамол (Acetaminophen)

Механизм действия. Парацетамол обладает обезболивающим (анальгезирующим) и жаропонижающим (антипиретическим) действием. Точный механизм обезболивающего и жаропонижающего действия парацетамола не установлен; по-видимому, он включает в себя центральный и периферический компоненты. Парацетамол ингибирует циклооксигеназу I и II преимущественно в центральной нервной системе (ЦНС), воздействуя на центры боли и терморегуляции. Механизм действия, как полагают, заключается в ингибировании синтеза простагландинов, в первую очередь в ЦНС [1,2,4,5]. В воспаленных тканях клеточные пероксидазы нейтрализуют влияние парацетамола на циклооксигеназу, что объясняет практически полное отсутствие у него противовоспалительного эффекта. Отсутствие блокирующего влияния на синтез простагландинов в периферических тканях обусловливает отсутствие у него отрицательного влияния на водно-солевой обмен (задержка натрия и воды) и слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта. Данное свойство делает препарат особенно подходящим пациентам с заболеваниями желудочно-кишечного тракта в анамнезе (в частности, пациентам с желудочно-кишечными кровотечениями в анамнезе или пациентам пожилого возраста) либо пациентам, принимающим сопутствующее лекарственное лечение, при котором ингибирование периферических простагландинов может быть нежелательным [2,4,5].

При внутривенном введении обезболивающее действие парацетамола наступает в течение 5–10 минут после начала инфузии и достигает максимума через 1 ч; длительность действия — от 4 до 6 ч. Жаропонижающее действие наступает в течение 30 минут после начала инфузии; длительность действия — не менее 6 ч [1].

Всасывание. При приеме внутрь абсорбция парацетамола в желудочно-кишечном тракте высокая, препарат всасывается быстро и практически полностью. Время достижения максимальной концентрации в плазме крови — 0,5–2 ч; максимальная концентрация — 5–20 мкг/мл [4,5]. При ректальном введении парацетамол хорошо абсорбируется из прямой кишки (68–88 %), максимальная концентрация в плазме достигается через 2–3 ч [2]. При внутривенной инфузии в дозе 1 г биодоступность не отличается от 2 г пропацетамола (содержит 1 г парацетамола); максимальная концентрация в плазме достигается через 15 минут и составляет 30 мкг/мл [1].

Распределение. Распределение парацетамола в жидкостях и тканях организма относительно равномерное. Парацетамол слабо связывается с белками плазмы крови (около 15 %). Проникает через гематоэнцефалический барьер; через 20 минут после внутривенной инфузии 1 г в спинномозговой жидкости обнаруживается значительная концентрация (около 1,5 мкмоль/мл). Объем распределения у взрослых составляет 1 л/кг. Менее 1 % принятой кормящей матерью дозы проникает в грудное молоко [1,2,4].

Биотрансформация. Метаболизируется в основном в печени (90–95 %) с образованием глюкуронидов и сульфатов (неактивные метаболиты). Около 17 % препарата подвергается гидроксилированию с образованием активных метаболитов, которые конъюгируют с глутатионом. Небольшая часть (около 4 %) метаболизируется цитохромом Р450 с образованием активного промежуточного метаболита (N-ацетилбензохинонимина), который в нормальных условиях быстро обезвреживается восстановленным глутатионом и выводится почками после связывания с цистеином и меркаптуровой кислотой; при массивной передозировке количество этого токсичного метаболита возрастает. В метаболизме участвуют изоферменты CYP2E1, CYP1A2 и в меньшей степени CYP3A4. У взрослых преобладает глюкуронирование, у новорожденных и маленьких детей — сульфатирование [1,2,4,5].

Элиминация. Период полувыведения у взрослых составляет 2,7 ч (по разным источникам — 1–4 ч), у детей — 1,5–2 ч; общий клиренс — 18 л/ч. Парацетамол выводится главным образом с мочой; 90 % принятой дозы выводится почками в течение 24 ч, в основном в виде глюкуронида (60–80 %) и сульфата (20–30 %); менее 5 % выводится в неизмененном виде [1,2,4].

Особые группы.

• При тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина ниже 10–30 мл/мин) выведение парацетамола несколько замедляется, период полувыведения составляет 2–5,3 ч; скорость выведения глюкуронида и сульфата в 3 раза ниже, чем у здоровых добровольцев [1,2].
• У пациентов с нарушениями функции печени необходимо соблюдать осторожность, поскольку индукция изофермента CYP2E1 приводит к увеличению образования гепатотоксичного метаболита [1].
• Фармакокинетика у пожилых пациентов в большинстве источников не изменяется; для таблеток шипучих и таблеток отмечено снижение клиренса и увеличение периода полувыведения у пожилых [4,5].
• У детей период полувыведения несколько короче; у детей до 10 лет парацетамол в большей степени выводится в виде сульфата, а не глюкуронида; общий клиренс одинаков во всех возрастных группах [1,2].

• Гиперчувствительность к парацетамолу или пропацетамолу гидрохлориду (пролекарство парацетамола).
• Тяжелая печеночная недостаточность (9 и более баллов по шкале Чайлд-Пью) или декомпенсированные заболевания печени в активной стадии.
• Тяжелые нарушения функции почек.
• Вирусный гепатит [2].
• Алкоголизм [2].
• Заболевания системы крови [2,3].
• Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы [1,2,3].
• Период новорожденности (до 1 месяца) [1,2]; возраст младше 2 месяцев [3].
• Текущие или недавние воспаление прямой кишки, кровотечения из прямой кишки (для суппозиториев ректальных) [2].
• Одновременный прием других парацетамолсодержащих средств, препаратов для облегчения симптомов «простуды» и гриппа, обезболивающих, жаропонижающих, этанолсодержащих препаратов [2,3].
• Детский возраст до 9 лет (для таблеток шипучих) [4]; детский возраст до 3 лет (для таблеток 200 мг), до 6 лет (для таблеток 500 мг) [5,6].

• Нарушения функции печени и/или почек легкой и средней степени тяжести.
• Доброкачественные гипербилирубинемии (в т.ч. синдром Жильбера, синдром Дубина-Джонсона, синдром Ротора).
• Вирусный гепатит, алкогольное поражение печени.
• Хронический алкоголизм.
• Дефицит глутатиона (у крайне истощенных пациентов, при анорексии, кахексии, булимии, низком индексе массы тела).
• Дегидратация, гиповолемия.
• Хроническое недоедание (низкие запасы печеночного глутатиона).
• Наличие тяжелых инфекций, в том числе сепсиса (повышенный риск метаболического ацидоза).
• Сахарный диабет [3].
• Беременность и период грудного вскармливания.
• Пожилой возраст.
• Полное парентеральное питание [1].

Беременность. Опыт применения у человека свидетельствует о том, что парацетамол при приеме внутрь в терапевтических дозах не оказывает неблагоприятного влияния на течение беременности или здоровье плода и новорожденного. Эпидемиологические данные перорального применения не выявили нежелательных побочных эффектов у беременных и у плода/новорожденного; передозировка парацетамолом во время беременности не повышает риск врожденных пороков развития. Парацетамол проникает через плацентарный барьер. Исследования репродуктивной токсичности при пероральном введении не выявили тератогенного или фетотоксического потенциала. После тщательной оценки соотношения пользы и риска парацетамол можно применять в течение всего срока беременности; целесообразно использовать минимальные эффективные дозы максимально коротким курсом. Не следует применять во время беременности длительно, в высоких дозах или в сочетании с другими лекарственными средствами, поскольку безопасность в этих условиях не установлена. Клинический опыт внутривенного применения у беременных ограничен [1,2,3,4,5].

Лактация. Парацетамол в небольших количествах проникает в грудное молоко человека, однако при применении в терапевтических дозах влияние на новорожденных/детей на грудном вскармливании не ожидается. В некоторых случаях у детей, чьи матери применяли парацетамол в период грудного вскармливания, было отмечено появление сыпи. Тем не менее парацетамол может применяться в период грудного вскармливания; следует соблюдать осторожность [1,2,3,4,5].

Существуют ограниченные данные о том, что лекарственные средства, ингибирующие синтез циклооксигеназы/простагландинов, в том числе парацетамол, могут привести к снижению женской фертильности вследствие влияния на овуляцию, которое является обратимым после прекращения лечения. Поскольку парацетамол предположительно ингибирует синтез простагландинов, это потенциально может снижать фертильность, хотя это не было продемонстрировано [2]. Для ряда лекарственных форм данные по фертильности отсутствуют [4,5].

Раствор для инфузий 10 мг/мл: Внутривенная однократная инфузия в течение 15 минут.

Дозы рассчитываются исходя из массы тела пациента.

• Масса тела > 50 кг: 1 г (100 мл) на 1 применение, минимальный интервал между приемами 4 часа, максимальная суточная доза не более 4 г.
• Масса тела > 33 кг ≤ 50 кг: 15 мг/кг (1,5 мл/кг), интервал 4 часа, ≤ 60 мг/кг, но не более 3 г/сут.
• Масса тела > 10 кг ≤ 33 кг: 15 мг/кг (1,5 мл/кг), интервал 4 часа, ≤ 60 мг/кг, но не более 2 г/сут.
• Масса тела ≤ 10 кг: 7,5 мг/кг (0,75 мл/кг), интервал 4 часа, максимальная суточная доза не более 30 мг/кг.

При тяжелых нарушениях функции почек (клиренс креатинина ≤ 30 мл/мин) интервал между введениями должен составлять не менее 6 часов. У пациентов с нарушениями функции печени максимальная суточная доза не должна превышать 60 мг/кг (не более 2 г/сутки). Рекомендуется перевод на пероральный прием, как только это возможно [1].

Суппозитории ректальные 50 мг, 100 мг, 250 мг, 500 мг: Ректально, глубоко в прямую кишку. Взрослые и дети старше 15 лет: по 1 суппозиторию 500 мг 1–4 раза в сутки; максимальная разовая доза — 1 г, максимальная суточная доза — 4 г.

Дети: разовая доза 10–15 мг/кг 2–3 раза в сутки, через 4–6 часов; максимальная суточная доза не более 60 мг/кг. У детей в возрасте до 3 месяцев препарат применяется однократно (1 суппозиторий 50 мг) при лихорадке на фоне прививок. Минимальный интервал между введениями — не менее 4 часов. Длительность курса: 3 дня в качестве жаропонижающего и до 5 дней в качестве обезболивающего средства.

При почечной недостаточности интервал не менее 8 часов при клиренсе креатинина < 10 мл/мин, не менее 6 часов — при > 10 мл/мин; при хронических заболеваниях печени суточная доза не более 3 г [2].

Суспензия для приема внутрь [для детей] 120 мг/5 мл: Для приема внутрь. Перед применением хорошо взболтать.

• Дети от 3 мес. до 12 лет: разовая доза 10–15 мг/кг массы тела, максимальная суточная доза не более 60 мг/кг; не более 4 доз в течение 24 ч. Минимальный интервал между приемами — не менее 4 ч.
• Дети от 2 до 3 мес. (для облегчения поствакцинальных реакций): разовая доза 10–15 мг/кг, 1–2 раза в сутки с интервалом не менее 4 ч. Максимальная продолжительность применения без консультации врача — 3 дня [3].

Таблетки шипучие 500 мг: Внутрь, предварительно растворив в половине стакана воды.

• Взрослые и дети старше 12 лет: по 1–2 таблетки каждые 4–6 часов, но не более 4 раз в сутки; максимальная суточная доза — 8 таблеток.
• Дети 9–11 лет: по 1 таблетке каждые 4–6 ч, но не более 4 раз в сутки.

Интервал между приемами — не менее 4 часов. Максимальная продолжительность непрерывного применения без консультации врача: 5 дней в качестве обезболивающего и 3 дня в качестве жаропонижающего [4].

Таблетки 200 мг, 500 мг: Внутрь, с большим количеством жидкости, через 1–2 ч после приема пищи.

• Взрослые: 500–1000 мг до 4 раз в сутки; разовая доза 500 мг, максимальная разовая доза 1000 мг, максимальная суточная доза 4000 мг; интервал не менее 4 ч.
• Дети 3–5 лет: 1 таблетка 200 мг; 6–8 лет: ½ таблетки 500 мг (250 мг); 9–11 лет: 1 таблетка 500 мг — каждые 4–6 часов, не более 4 раз в сутки. У детей суточная доза не более 60 мг/кг.

У пациентов с хроническими заболеваниями печени, алкоголизмом, истощением и обезвоживанием суточная доза не более 3000 мг [5].

Таблетки 500 мг: Только для приема внутрь.

• Взрослые: по 1–2 таблетки (500–1000 мг) каждые 4–6 часов, по мере необходимости; максимальная суточная доза — 4000 мг (8 таблеток).
• Дети 6–9 лет: ½ таблетки (250 мг); 9–12 лет: 1 таблетка (500 мг) — каждые 4–6 часов, не более 4 раз в сутки. Интервал между приемами — не менее 4 ч. У детей не рекомендуется применять более 3 дней [6].

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10000, но <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Клиническая картина острой передозировки развивается в течение 24 ч после приема парацетамола. Появляются желудочно-кишечные расстройства (тошнота, рвота, снижение аппетита, ощущение дискомфорта в брюшной полости и/или абдоминальная боль), бледность кожных покровов, потливость. При одномоментном введении взрослым 7,5 г и более или детям более 125–140 мг/кг происходит цитолиз гепатоцитов с полным и необратимым некрозом печени, развитием печеночной недостаточности, метаболического ацидоза и энцефалопатии, которые могут привести к коме и летальному исходу. Прием 5 г и более парацетамола может привести к повреждению печени при наличии факторов риска (длительное лечение карбамазепином, фенобарбиталом, фенитоином, примидоном, рифампицином, зверобоем продырявленным или другими индукторами микросомальных ферментов печени; злоупотребление этанолом, дефицит глутатиона, нарушение пищеварения, муковисцидоз, ВИЧ-инфекция, голодание, кахексия). Через 12–48 ч после введения отмечается повышение активности «печеночных» трансаминаз, лактатдегидрогеназы, концентрации билирубина и снижение содержания протромбина. Клинические симптомы повреждения печени проявляются через 2 суток после передозировки и достигают максимума на 4–6 день. В тяжелых случаях возможны энцефалопатия, отек мозга, кровотечения, гипогликемия, острая почечная недостаточность с острым тубулярным некрозом, нарушения сердечного ритма, панкреатит, вплоть до летального исхода [1,2,3,4,5].

Лечение.

• Немедленная госпитализация.
• Определение количественного содержания парацетамола в плазме крови (но не ранее чем через 4 ч после передозировки).
• Введение донаторов SH-групп и предшественников синтеза глутатиона — метионина и N-ацетилцистеина — наиболее эффективно в первые 8–10 ч и может проводиться вплоть до 24 ч после приема; при необходимости ацетилцистеин вводят внутривенно.
• В течение 1 ч после передозировки возможны промывание желудка и прием энтеросорбентов (при ректальном пути введения промывание желудка и энтеросорбенты неэффективны).
• Печеночные тесты следует проводить в начале лечения и затем каждые 24 ч. В большинстве случаев активность печеночных трансаминаз нормализуется в течение 1–2 недель; в очень тяжелых случаях может потребоваться пересадка печени [1,2,3,4,5].

Индукторы микросомальных ферментов печени. Индукторы микросомальных ферментов печени и потенциально гепатотоксичные вещества (этанол, барбитураты, фенобарбитал, изониазид, рифампицин, карбамазепин, фенитоин, примидон, зидовудин, амоксициллин + клавулановая кислота, фенилбутазон, трициклические антидепрессанты, препараты зверобоя продырявленного) увеличивают продукцию гидроксилированных активных метаболитов, что обусловливает возможность развития тяжелых интоксикаций и поражения печени при небольших передозировках. Следует контролировать функцию печени [1,2,3,4,5].

Ингибиторы микросомальных ферментов печени. Ингибиторы микросомальных ферментов печени (в т.ч. циметидин) снижают риск гепатотоксического действия парацетамола [1,2,3]. Рекомендация: специальных мер не требуется; взаимодействие имеет благоприятную направленность.

Фенитоин. Фенитоин снижает эффективность парацетамола и увеличивает риск развития гепатотоксичности. Пациентам, принимающим фенитоин, следует избегать применения парацетамола в высоких дозах и/или длительно; необходимо контролировать состояние пациентов на предмет развития признаков гепатотоксичности [1,2,4,5].

Непрямые антикоагулянты (кумарины, варфарин). Многократный прием парацетамола в высоких дозах (4 г/сутки) в течение не менее 4 суток может усиливать действие непрямых антикоагулянтов и приводить к изменению международного нормализованного отношения (МНО), повышая риск кровотечений. Следует контролировать МНО во время лечения и в течение недели после прекращения применения парацетамола. Эпизодический прием разовой дозы значимого влияния не оказывает [1,2,3,4,5].

Пробенецид. Пробенецид почти в два раза снижает клиренс парацетамола, ингибируя процесс его конъюгации с глюкуроновой кислотой. При одновременном применении следует рассмотреть вопрос о снижении дозы парацетамола [1,2,4,5].

Препараты, влияющие на эвакуацию из желудка (метоклопрамид, домперидон, колестирамин, пропантелин). Метоклопрамид и домперидон увеличивают скорость всасывания парацетамола (и, соответственно, начало действия), а колестирамин, пропантелин и другие препараты, замедляющие эвакуацию из желудка, снижают скорость всасывания, что может отсрочить или уменьшить наступление эффекта [2,3,4,5]. Рекомендация: учитывать возможное изменение скорости наступления анальгетического и жаропонижающего действия при совместном применении.

Барбитураты. Длительное применение барбитуратов снижает эффективность парацетамола [1,2,4,5]. Рекомендация: учитывать возможное снижение эффективности парацетамол.

Хлорамфеникол. Под действием парацетамола время выведения хлорамфеникола (левомицетина) увеличивается в 5 раз, вследствие чего возрастает риск отравления хлорамфениколом [2,3,4]. Рекомендация: при необходимости совместного применения контролировать признаки токсичности хлорамфеникола.

Зидовудин. Парацетамол может увеличивать риск развития нейтропении, в связи с чем следует контролировать гематологические показатели; одновременное применение возможно лишь после консультации врача [4,5].

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), салициламид. Длительное совместное применение парацетамола и других НПВП (салициламид) повышает риск развития «анальгетической» нефропатии и почечного папиллярного некроза, наступления терминальной стадии почечной недостаточности. Салициламид увеличивает период полувыведения парацетамола [1,2,3,4,5]. Рекомендация: избегать длительного совместного применения нескольких анальгетиков; при необходимости контролировать функцию почек.

Салицилаты. Одновременное длительное применение парацетамола в высоких дозах и салицилатов повышает риск развития рака почки или мочевого пузыря [1,3,4,5]. Рекомендация: избегать длительного совместного применения парацетамола в высоких дозах с салицилатами.

Дифлунисал. Дифлунисал повышает плазменную концентрацию парацетамола на 50 %, что повышает риск развития гепатотоксичности [4,5]. Рекомендация: избегать совместного применения; при необходимости контролировать функцию печени.

Урикозурические лекарственные средства. Парацетамол может снижать эффективность урикозурических лекарственных средств [2,3,4,5]. Рекомендация: учитывать возможное снижение урикозурического эффекта при совместном применении.

Флуклоксациллин. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении парацетамола с флуклоксациллином ввиду повышенного риска метаболического ацидоза с высокой анионной разницей, особенно у пациентов с факторами риска недостаточности глутатиона (тяжелая почечная недостаточность, сепсис, недоедание, хронический алкоголизм) [1]. Рекомендация: соблюдать осторожность; проводить наблюдение с целью выявления признаков нарушений кислотно-щелочного баланса.

Миелотоксичные препараты. Миелотоксичные препараты усиливают проявления гематотоксичности парацетамола [4,5]. Рекомендация: при необходимости совместного применения контролировать гематологические показатели.

Риск развития очень серьезных поражений печени возрастает при превышении рекомендованных доз, в том числе при одновременном применении с другими препаратами, содержащими парацетамол или пропацетамол, а также у пациентов с хроническим алкоголизмом. Во избежание риска передозировки не рекомендуется одновременный прием с другими парацетамолсодержащими препаратами (как рецептурными, так и безрецептурными) [1,2,3,4,5].

При приеме парацетамола могут развиваться серьезные кожные реакции (острый генерализованный экзантематозный пустулез (AGEP), синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз), которые могут приводить к летальному исходу. При первых проявлениях кожных реакций или иных признаках гиперчувствительности прием препарата должен быть прекращен [1,2,4,5].

Существует риск передозировки у пациентов с заболеваниями печени, хроническим алкоголизмом, хронической недостаточностью питания (низкий уровень запасов глутатиона в гепатоцитах) и у пациентов, получающих индукторы микросомальных ферментов печени. Применение пациентами с низким уровнем глутатиона может повышать риск развития метаболического ацидоза [2,3,4,5].

При длительном применении (более 7 дней) рекомендуется контроль картины периферической крови и функционального состояния печени [2,3,5]. Длительное применение анальгетических препаратов в высоких дозах (особенно нескольких анальгетиков одновременно) может привести к развитию головной боли, не поддающейся лечению повышенными дозами, и к необратимому повреждению почек (анальгетическая нефропатия). Резкая отмена после длительного применения в высоких дозах может вызвать головную боль, усталость, боль в мышцах, нервозность и вегетативные симптомы [2].

Парацетамол искажает результаты анализа мочевой кислоты при применении фосфорновольфрамовой кислоты и влияет на результаты определения концентрации глюкозы в крови с использованием глюкозооксидазы, пероксидазы [1,2,3,4,5].

Рекомендуется перевод пациента на пероральный прием обезболивающих препаратов, как только это возможно [1].

Парацетамол не влияет (или влияние маловероятно) на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами, требующими повышенной концентрации внимания [1,2,3,4]. Вместе с тем, учитывая возможные нежелательные реакции, рекомендуется соблюдать осторожность во время приема парацетамола при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами [5].