Ацеметацин (Acemetacin)

Ацеметацин — производное индолилуксусной кислоты. Его фармакологическое действие частично обусловлено воздействием индометацина, продукта метаболизма ацеметацина [1, 2]. Ацеметацин является противовоспалительным, обезболивающим и жаропонижающим средством и, подобно другим противовоспалительным препаратам, подавляет агрегацию тромбоцитов [1, 2]. Противовоспалительный эффект ацеметацина был продемонстрирован в экспериментах на животных на большом количестве моделей воспаления. Ацеметацин действует на различных стадиях воспалительного процесса. Было обнаружено, что он ингибирует синтез простагландинов и выброс гистамина, а также действует как антагонист брадикинина и серотонина. Он также ингибирует активность системы комплемента и высвобождение гиалуронидазы [1, 2]. Мембраностабилизирующее свойство ацеметацина предотвращает высвобождение протеолитических ферментов, приводя к подавлению экссудативного и пролиферативного воспалительных процессов [1, 2].

Всасывание. После приёма внутрь ацеметацин всасывается быстро и полностью [1, 2].

Биотрансформация. После приёма одной дозы и после повторного приёма препарата ацеметацин и индометацин, который образуется при метаболизме ацеметацина, присутствуют в крови в соотношении 1:1. Нет данных, свидетельствующих об индукции ферментов, которые разрушают ацеметацин [1, 2].

Распределение. Ацеметацин накапливается в зоне воспаления. Было обнаружено, что после шести дней лечения ацеметацином (2–3 приёма в день) или индометацином (3 × 50 мг в день) через шесть часов после последнего приёма концентрации активного вещества были существенно выше в синовиальной жидкости, синовиальной оболочке и в мышцах (а также в костной ткани после лечения ацеметацином), по сравнению с концентрациями, обнаруженными в крови. Во всех изученных тканях, кроме синовиальной жидкости и жировой ткани, после приёма ацеметацина концентрации были выше, чем после приёма индометацина [1, 2].

Ацеметацин связывается с белками плазмы. Период полувыведения составляет приблизительно 4,5 часа [1, 2].

При применении препарата с контролируемым высвобождением максимальная концентрация в крови достигается значительно позже (р<0,05), чем при использовании других форм; концентрации в крови также существенно ниже (р<0,01) через два часа после приёма внутрь. Однако через 6 и 10 часов концентрации в плазме ацеметацина с контролируемым высвобождением существенно выше таковых у других рецептур ацеметацина [1].

Элиминация. Ацеметацин выводится почками и с желчью. 40 % принятого внутрь препарата выводится через почки, оставшаяся часть выводится кишечником. Ацеметацин выводится почками частично в неизменённом виде, частично в виде ацеметацина, конъюгированного с глюкуроновой кислотой, в виде метаболита индометацина (свободного и конъюгированного), образовавшегося при эстеролизе и после расщепления эфира (в метоксильной группе в положении 5) и деацилирования (разложение р-хлоробензоильной группы) в форме фармакологически неактивного соединения [1, 2].

• Хронический ревматический артрит (хронический полиартрит), ревматоидный артрит (Капсулы с модифицированным высвобождением 90 мг [1]; капсулы 60 мг [2] (только ревматоидный артрит))
• Острый болевой синдром, связанный с дегенеративным заболеванием суставов, в частности крупных суставов и позвоночника (артроз, спондилоартроз) [1,2]
• Болезнь Бехтерева (ревматоидный спондилит / анкилозирующий спондилит) [1,2]
• Приступы подагры [1,2]
• Воспаление суставов, мышц и сухожилий, тендосиновит, бурсит (Капсулы с модифицированным высвобождением 90 мг [1]; капсулы 60 мг [2] (тендосиновит, бурсит))
• Люмбаго, ишиалгия [1,2]
• Воспаление поверхностных вен (тромбофлебит) и васкулит (Капсулы с модифицированным высвобождением 90 мг [1] (васкулит); тромбофлебит — все формы [1,2])
• Псориатический артрит [1,2]
• Воспаления и отёки после операций и травм [1,2]

• Гиперчувствительность к активному веществу — ацеметацину или индометацину [1, 2];
• нарушение кроветворения неясной этиологии [1, 2];
• полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа или околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты и других НПВП, в том числе в анамнезе («аспириновая триада») [1, 2];
• цереброваскулярное или иное кровотечение, воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона, неспецифический язвенный колит) в фазе обострения [1, 2];
• любое активное заболевание печени, тяжёлая печёночная недостаточность [2]; выраженная почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) [1, 2];
• подтверждённая гиперкалиемия [1, 2];
• эрозивно-язвенные изменения слизистой оболочки желудка и 12-перстной кишки [1, 2];
• острая или рецидивирующая пептическая язва в анамнезе/кровотечение (два или более явно выраженных эпизодов язвенного поражения или кровотечения) [1, 2];
• сердечно-сосудистая недостаточность III класса [1]; хроническая сердечная недостаточность III–IV функционального класса по классификации NYHA [2];
• период после проведения аортокоронарного шунтирования [1, 2];
• в первом и втором триместрах беременности, а также женщинам, пытающимся забеременеть, следует принимать ацеметацин только в случае крайней необходимости; применение в последнем триместре беременности и в период лактации противопоказано [1]; беременность (все триместры) и период лактации [2];
• детский и подростковый возраст (опыт применения у данной категории больных отсутствует) [1, 2].

• При наличии болезни Крона, язвенного колита или других заболеваний кишечника в анамнезе [1, 2];
• при системной красной волчанке (СКВ), болезнях соединительной ткани [1, 2];
• в случае артериальной гипертензии и/или сердечной недостаточности [1, 2];
• в случаях нарушения функции почек или печени [1, 2];
• сообщалось о случаях гипокалиемии при применении индометацина, данный факт должен учитываться, когда рекомендован приём калийсберегающих диуретиков [1];
• при наличии эпилепсии, болезни Паркинсона и психических расстройств, в том числе в анамнезе [1, 2];
• при гемофилии [1, 2];
• у пожилых пациентов [1, 2];
• в случае инфекций, вызванных вирусом ветряной оспы (ветряная оспа, опоясывающий лишай), в связи с возможным повышенным риском серьёзных кожных осложнений [1, 2];
• цереброваскулярные заболевания [2];
• дислипидемия / гиперлипидемия [2];
• заболевания периферических артерий [2];
• курение, алкоголизм [2];
• клиренс креатинина от 30 до 60 мл/мин [2];
• наличие инфекции Helicobacter pylori [2];
• одновременный приём пероральных глюкокортикостероидов (в т.ч. преднизолона), антикоагулянтов (в т.ч. варфарина), антиагрегантов (в т.ч. ацетилсалициловой кислоты, клопидогреля), селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (в т.ч. циталопрама, флуоксетина, пароксетина, сертралина) [2, с изм. №1].

Беременность. В первом и втором триместрах беременности следует назначать ацеметацин только в случае крайней необходимости. Если ацеметацин применяется у женщин, пытающихся забеременеть, или в первом и втором триместрах беременности, доза должна быть настолько низкой и продолжительность лечения настолько короткой, насколько возможно. В третьем триместре беременности применение ацеметацина противопоказано [1]. По данным другого источника, применение ацеметацина противопоказано на протяжении всей беременности [2].

Лактация. Применение препарата противопоказано, так как малые количества активного вещества могут поступать в грудное молоко [1, 2].

В источниках отдельных данных о влиянии ацеметацина на фертильность не приведено.

Капсулы с модифицированным высвобождением 90 мг: капсулы следует проглатывать целиком, запивая достаточным количеством жидкости во время еды. Рекомендуемая доза — по 1 капсуле 1–2 раза в день [1].

Режим дозирования при приступах подагры: стандартная рекомендуемая доза для лечения острых приступов подагры, до ослабления симптомов, составляет 180 мг ацеметацина в день (что соответствует 2 капсулам). Продолжительность лечения зависит от клинической картины, но терапия в дозах, превышающих 2 капсулы в день, должна продолжаться не более 7 дней [1].

Капсулы 60 мг: капсулы следует проглатывать целиком, запивая достаточным количеством жидкости во время еды. Рекомендуемая доза — по 1 капсуле 1–3 раза в день [2].

Режим дозирования при приступах подагры: стандартная рекомендуемая доза для лечения острых приступов подагры, до ослабления симптомов, составляет 180 мг ацеметацина в день (что соответствует 3 капсулам). У пациентов, не страдающих заболеваниями желудочно-кишечного тракта, эта доза может быть временно повышена до 300 мг ацеметацина в день в начале лечения: первоначальная доза составляет 2 капсулы (что эквивалентно 120 мг ацеметацина), затем по 1 капсуле каждые восемь часов. Во второй день аналогичные дозы следует принимать при необходимости; дозу следует снижать по мере ослабления симптомов. Максимальная суточная доза составляет 600 мг ацеметацина (что эквивалентно 10 капсулам). Продолжительность лечения зависит от клинической картины, но терапия в дозах, превышающих 3 капсулы в день, должна продолжаться не более чем 7 дней. Побочные действия могут быть минимизированы при выборе наименьшей эффективной дозы препарата и возможно более короткого курса лечения, позволяющего контролировать симптомы [2].

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота, рвота, метеоризм, боли в животе, потеря аппетита (диспепсия) — Очень часто [1,2]

Язвенные поражения в ЖКТ, иногда сопровождаемые кровотечениями и перфорацией — Часто [1,2]

Наличие крови в рвотных массах, кале или при диарее — Нечасто [1,2]

Стоматит, воспаление языка, поражения пищевода, обострение болезни Крона или язвенного колита, запор, панкреатит — Очень редко [1,2]

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль, вялость/утомляемость, головокружение, сонливость — Часто [1,2]

Мышечная астения, гипергидроз, дисгевзия, нарушения памяти, расстройства сна, конвульсии — Очень редко [1,2]

Нарушения со стороны сердца

Учащение сердцебиения, стенокардия, сердечная недостаточность — Очень редко [1,2]

Нарушения со стороны сосудов

Повышение артериального давления — Очень редко [1,2]

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности печёночных ферментов — Часто [1,2]

Поражения печени (токсический гепатит с желтухой или без неё) — Нечасто [1,2]

Молниеносное течение токсического гепатита, иногда без предшествующих симптомов — Очень редко [1,2]

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Анемия, вызванная потерей скрытой крови из ЖКТ, гемолитическая анемия, панцитопения (в т.ч. апластическая анемия, лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения); начальные симптомы могут включать жар, боль в горле, поверхностные поражения в полости рта, гриппоподобные состояния, сильную утомляемость, носовые кровотечения и подкожные кровотечения — Очень редко [1,2]

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакции повышенной чувствительности (сыпь и зуд) — Часто [1,2]

Крапивница — Нечасто [1,2]

Тяжёлые реакции гиперчувствительности: отёк лица или век, распухание языка, ангионевроз, респираторный дистресс, который может привести к приступу астмы, снижение артериального давления — Очень редко [1,2]

Аллергический васкулит и пневмонит — Очень редко [1,2]

Эндокринные нарушения

Гипергликемия и глюкозурия — Очень редко [1,2]

Нарушения со стороны органа зрения

Дегенерация ретинального пигмента (пигментная дегенерация сетчатки), помутнение роговой оболочки глаз при длительном применении индометацина — Нечасто [1,2]

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Шум в ушах и нарушения слуха — Очень редко [1,2]

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Алопеция — Нечасто [1,2]

Экзема, энантема, эритема, фоточувствительность, эксфолиативный дерматит и буллёзная сыпь, в том числе в виде синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза (синдрома Лайелла) — Очень редко [1,2]

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Развитие отёка, в частности у пациентов с гипертензией и/или нарушением функции почек — Нечасто [1,2]

Нарушения мочеиспускания, повышение уровня мочевины в крови, острая почечная недостаточность, протеинурия, гематурия, интерстициальный нефрит, нефротический синдром, папиллярный некроз — Очень редко [1,2]

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000).

Симптомы. Учитывая механизм действия препарата, передозировка или неправильное применение могут вызывать расстройства центральной нервной системы, включая головную боль, головокружение, спутанность сознания, сонливость, судороги и потерю сознания вплоть до комы. Кроме того, возможны тошнота, рвота, боль в эпигастральной области, потливость, нарушение баланса электролитов, артериальная гипертензия, отёк голеностопных суставов, олигурия, гематурия, угнетение дыхания [1, 2].

Лечение. При симптомах передозировки или в случае предполагаемой передозировки рекомендовано провести симптоматическое лечение, включающее промывание желудка, индукцию диуреза при поддержании водного баланса, и, в случае необходимости, применение противошоковых мер. Специфический антидот неизвестен [1, 2].

Сердечные гликозиды, препараты лития, фенитоин

Может иметь место повышение концентрации данных препаратов в плазме крови [1, 2].

Антикоагулянты

НПВП могут усиливать действие антикоагулянтов, например варфарина, поэтому при одновременном применении рекомендуется осуществлять мониторинг свёртываемости крови пациента [1, 2].

Глюкокортикостероиды

Повышен риск образования язвенных поражений ЖКТ или кровотечения [1, 2].

Прочие НПВП, включая салицилаты

Одновременный приём нескольких НПВП может повысить риск желудочно-кишечных изъязвлений или кровотечений из-за синергического эффекта, поэтому необходимо избегать одновременного приёма ацеметацина с другими НПВП [1, 2].

Пробенецид, сульфинпиразон

Могут замедлять выведение ацеметацина [1, 2].

Антибиотики пенициллинового ряда

Могут замедлять выведение ацеметацина [1, 2].

Диуретики и антигипертензивные препараты

Гипотензивный эффект препаратов может быть ослаблен. Фуросемид ускоряет выведение ацеметацина [1, 2].

Калийсберегающие диуретики

Могут повышать уровень калия в крови (гиперкалиемия); следует часто контролировать содержание калия [1, 2].

Антиагреганты и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)

Повышенный риск желудочно-кишечного кровотечения. Не было сообщений о взаимодействиях между ацеметацином и другими активными веществами, которые также связываются с белками плазмы [1, 2].

Антациды

Может снизить скорость всасывания ацеметацина [1, 2].

Препарат должен применяться только при наличии возможности оказания экстренной помощи:

• пациентам, у которых проявлялись реакции гиперчувствительности (например, приступы астмы, кожные реакции или острый ринит) на нестероидные противовоспалительные препараты / анальгетики;
• пациентам, страдающим от астмы, сенной лихорадки, отёка слизистой оболочки полости носа или хронического респираторного заболевания [1, 2].

Особая осторожность необходима, когда препарат принимается одновременно с другими препаратами, действующими на центральную нервную систему, или алкоголем (этанолом) [1, 2].

У некоторых пациентов, принимавших препарат, наблюдалось повышение показателей функций печени и почек [1, 2].

При длительном курсе лечения рекомендуется гемограмма, мониторинг свёртываемости крови, а также офтальмологическое исследование [1, 2].

Применение препарата может являться причиной побочных эффектов, включая действие на центральную нервную систему (головокружение и др.), поэтому во время лечения следует воздержаться от потенциально опасной деятельности, требующей высокой скорости психических и физических реакций (управление транспортными средствами, работа с механизмами, работа на высоте и т.д.) [1, 2].