Аброцитиниб (Abrocitinib)

Препарат представляет собой ингибитор Янус-киназ, который уменьшает воспаление и зуд при атопическом дерматите.

Аброцитиниб представляет собой ингибитор JAK 1-го типа (JAK1). Янус-киназы — внутриклеточные ферменты, которые передают сигналы, генерируемые в результате взаимодействия цитокина или фактора роста с рецептором на клеточной мембране, влияя на клеточные процессы гематопоэза и функционирования клеток иммунной системы. JAK фосфорилируют и активируют передатчики сигнала и активаторы транскрипции (Signal Transducers and Activators of Transcription — STAT), которые модулируют внутриклеточную активность, включая экспрессию генов. Ингибирование JAK1 модулирует сигнальный путь, предотвращая фосфорилирование и активацию STAT. В биохимическом анализе аброцитиниб проявлял избирательность к JAK1 среди других 3 изоформ JAK — JAK2 (в 28 раз), JAK3 (в > 340 раз) и тирозинкиназы (TYK) 2 (в 43 раза). На клеточном уровне он предпочтительно ингибирует цитокин-индуцированное фосфорилирование STAT посредством сигнальных пар, включающих JAK1, и сохраняет передачу сигналов парами JAK2/JAK2 или JAK2/TYK2. Значение селективного ферментативного ингибирования специфических ферментов JAK для терапевтической эффективности в настоящее время неизвестно. Фармакодинамические эффекты. Лечение аброцитинибом приводило к дозозависимому снижению содержания маркеров воспаления в сыворотке крови, в том числе высокочувствительного С-реактивного белка (вчСРБ), интерлейкина-31 (ИЛ-31) и хемокина, регулируемого тимусом и активацией (TARC). Эти показатели возвращались почти к исходным значениям в течение 4 недель после отмены препарата. Среднее абсолютное количество лимфоцитов увеличилось через 2 недели после начала лечения аброцитинибом и вернулось к исходному уровню к 9-му месяцу лечения. У большинства пациентов АЧЛ сохранялось в пределах референтного диапазона. Лечение аброцитинибом приводило к дозозависимому увеличению количества B-клеток и дозозависимому снижению количества НК-клеток. Клиническая значимость этих изменений количества B-клеток и НК-клеток неизвестна. Клиническая эффективность. Эффективность и безопасность аброцитиниба в качестве монотерапии и в комбинации с фоновой терапией местными лекарственными препаратами в течение 12–16 недель оценивались в трех основных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях (MONO-1, MONO-2 и COMPARE) с участием 1616 пациентов. Эффективность и безопасность препарата Сайбинкью в качестве монотерапии в течение 52 недель оценивали у 1233 пациентов в исследовании REGIMEN. В исследованиях участвовали пациенты в возрасте 12 лет и старше со средним и тяжелым атопическим дерматитом (IGA ≥ 3, EASI ≥ 16, BSA ≥ 10 %, PP-NRS ≥ 4 баллов на исходном визите).

Всасывание. Аброцитиниб хорошо всасывается при приеме внутрь, при этом степень его всасывания составляет более 91 %, а абсолютная биодоступность — около 60 %. Пероральная абсорбция аброцитиниба происходит быстро, пиковые концентрации в плазме достигаются в течение 1 часа. Равновесные концентрации аброцитиниба в плазме достигаются в течение 48 часов после однократного ежедневного приема. При приеме аброцитиниба в дозах до 400 мг значения Cmax и AUC повышались пропорционально дозе. Прием аброцитиниба вместе с пищей с высоким содержанием жиров не оказывал клинически значимого влияния на воздействие аброцитиниба (AUC повышалось на 26 %, Cmax повышалась на 29 %, Tmax увеличивался на 2 часа). Участники клинических исследований принимали аброцитиниб вне зависимости от приема пищи.

Распределение. Объем распределения аброцитиниба после его внутривенного введения составляет около 100 л. Около 64 % циркулирующего в крови аброцитиниба, 37 % его активного метаболита М1 и 29 % его активного метаболита М2 связывается с белками плазмы. Аброцитиниб и его активные метаболиты равномерно распределяются в эритроцитах и плазме крови.

Биотрансформация. Метаболизм аброцитиниба в основном опосредован различными изоферментами CYP: CYP2C19 (около 53 %), CYP2C9 (около 30 %), CYP3A4 (около 11 %) и CYP2B6 (около 6 %). В исследовании с радиоактивной меткой у человека основным соединением, циркулирующим в крови, был аброцитиниб; также были выделены три полярные моно-гидроксилированные метаболиты: М1 (3-гидроксипропил), М2 (2-гидроксипропил) и М4 (пирролидинон пиримидин). Два из трех метаболитов, циркулирующих в крови (М1 и М2), обладали такой же ингибирующей активностью в отношении JAK, как и аброцитиниб, в то время как метаболит М4 был фармакологически неактивным. Фармакологическая активность аброцитиниба связана с воздействием несвязанной исходной молекулы (около 60 %), а также метаболитов М1 (около 10 %) и М2 (около 30 %) в системном кровотоке. Сумму воздействия несвязанных аброцитиниба, метаболита М1 и метаболита М2 (в молярных единицах с поправкой на относительную активность) обозначают как «активный компонент аброцитиниба». In vitro аброцитиниб или его метаболиты не были значительными ингибиторами или индукторами изоферментов CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 или уридиндифосфат-глюкуронилтрансфераз (UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7). Аброцитиниб или его метаболиты в клинически значимых концентрациях не являются ингибиторами транспортеров OAT3, OCT1, MATE1/2K, BCRP, OATP1B1/1B3, BSEP, OAT1 или OCT2.

Элиминация. Период полувыведения аброцитиниба составляет около 5 часов. Аброцитиниб в основном выводится с помощью механизмов метаболического клиренса; менее 1 % от дозы выводится с мочой в неизменном виде. Метаболиты аброцитиниба (М1, М2 и М4) в основном выводятся с мочой и являются субстратами переносчика OAT3.

Особые группы. У пациентов с тяжелым (рСКФ < 30 мл/мин) и средним (рСКФ от 30 до < 60 мл/мин) нарушением функции почек значения AUCinf активного компонента были на 191 % и 110 % выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов с нарушением функции печени легкой (класс А по Чайлд-Пью) и средней степени (класс В) значения AUCinf активного компонента были на 4 % ниже и 15 % выше соответственно, чем у пациентов с нормальной функцией печени; клинически незначимо. Масса тела, пол, генотип CYP2C19/2C9, раса и возраст не оказывали клинически значимого влияния на воздействие аброцитиниба. Фармакокинетика аброцитиниба у детей в возрасте младше 12 лет не установлена; у подростков (12–18 лет) клинически значимой разницы среднего воздействия по сравнению со взрослыми не выявлено.

• Атопический дерматит средней и тяжелой степени, включая облегчение зуда, у пациентов в возрасте 12 лет и старше, у которых был неадекватный ответ на местную терапию или для которых подобная терапия не рекомендуется; в сочетании с местными лекарственными препаратами для лечения атопического дерматита или в качестве монотерапии (Таблетки 50, 100, 200 мг)

• Гиперчувствительность к аброцитинибу.
• Активный туберкулез.

• Хронические или рецидивирующие инфекции.
• Воздействие туберкулеза (ТБ) в анамнезе.
• Серьезные или оппортунистические инфекции в анамнезе.
• Проживание или путешествия в районы с эндемичным туберкулезом или эндемичными микозами.
• Основные заболевания, предрасполагающие к инфекции.
• Опоясывающий герпес в анамнезе.
• Повышенный риск венозной тромбоэмболии (ТГВ/ТЭЛА): возраст ≥ 65 лет, длительное курение, злокачественное новообразование (кроме немеланомного рака кожи), ТГВ/ТЭЛА в анамнезе, протромботическое расстройство, прием комбинированных гормональных контрацептивов или гормонозаместительная терапия, обширное хирургическое вмешательство, длительная иммобилизация.
• Возраст 65 лет и старше, длительное курение в настоящем или прошлом, атеросклеротическое сердечно-сосудистое заболевание в анамнезе или другие факторы сердечно-сосудистого риска (риск MACE).
• Факторы риска развития злокачественных новообразований (в том числе злокачественное новообразование в настоящее время или в анамнезе).
• Повышенный риск рака кожи.
• Число тромбоцитов < 150 × 10³/мм³, АЧЛ < 0,5 × 10³/мм³, АЧН < 1 × 10³/мм³ или концентрация гемоглобина < 8 г/дл — начало лечения не рекомендуется.
• Нарушение функции почек средней и тяжелой степени (требуется коррекция дозы).
• Нарушение функции печени тяжелой степени (класс С по Чайлд-Пью) — не изучалось.

Беременность. Ограниченных данных о применении аброцитиниба у беременных женщин недостаточно для оценки связанного с препаратом риска возникновения врожденных пороков развития или выкидыша. В исследованиях развития эмбриона и плода пероральное введение аброцитиниба беременным крысам в период органогенеза привело к фетотоксичности при экспозиции, в 17 раз превышающей несвязанную AUC при максимальной рекомендуемой дозе для человека (МРДЧ) 200 мг один раз в сутки. У беременных кроликов фетотоксичности не отмечено при экспозиции, в 4 раза превышающей несвязанную AUC при МРДЧ. В исследовании пре- и постнатального развития у крыс пероральный прием аброцитиниба во время беременности и в период лактации привел к снижению постнатальной выживаемости и массы тела потомства при экспозиции ≥ 11-кратного уровня несвязанной AUC при МРДЧ. Препарат не следует применять во время беременности, если в этом нет явной необходимости. Женщинам с сохраненной репродуктивной функцией следует порекомендовать применять эффективную контрацепцию во время лечения и в течение 1 месяца после приема последней дозы; следует рассмотреть планирование и предупреждение беременности.

Лактация. Отсутствуют данные о выделении аброцитиниба с грудным молоком, влиянии на детей, находящихся на грудном вскармливании, а также влиянии на выработку молока. Аброцитиниб выделялся в грудное молоко у лактирующих крыс. Риск для новорожденных/грудных детей исключить невозможно; препарат не следует применять женщинам в период грудного вскармливания.

Исходя из результатов исследований на крысах, применение аброцитиниба внутрь может приводить к временному снижению фертильности у женщин с сохраненной репродуктивной функцией. Влияние на фертильность самок крыс было обратимым через 1 месяц после прекращения перорального введения препарата.

Таблетки 50, 100, 200 мг (взрослые и подростки 12 лет и старше): препарат принимают внутрь один раз в сутки примерно в одно и то же время каждый день вне зависимости от приема пищи. Рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг или 200 мг 1 раз в сутки, исходя из индивидуальных особенностей пациента: начальная доза 100 мг 1 раз в сутки рекомендуется для пациентов с повышенным риском венозной тромбоэмболии (ВТЭ), значительных нежелательных сердечно-сосудистых явлений (MACE) и злокачественных новообразований. Доза 200 мг 1 раз в сутки может быть применима для пациентов, не имеющих повышенного риска ВТЭ, MACE и злокачественных новообразований, или для пациентов с неадекватным ответом на прием препарата в дозе 100 мг 1 раз в сутки. При достижении контроля заболевания доза должна быть снижена до 100 мг 1 раз в сутки; для поддерживающей терапии следует применять наименьшую эффективную дозу. Если после 24 недель лечения достаточная терапевтическая эффективность не достигнута, следует рассмотреть возможность отмены препарата. Таблетки следует проглатывать целиком, запивая водой, не разделяя, не раздавливая и не разжевывая; при тошноте её выраженность можно снизить приемом препарата с пищей.

Мониторинг лабораторных показателей: общий анализ крови (тромбоциты, АЧЛ, АЧН, гемоглобин) — перед началом лечения, после 4 недель и далее по обычной схеме; параметры липидного обмена — перед началом лечения, после 4 недель и далее в зависимости от риска сердечно-сосудистых заболеваний. Препарат не следует назначать пациентам с числом тромбоцитов < 150 × 10³/мм³, АЧЛ < 0,5 × 10³/мм³, АЧН < 1 × 10³/мм³ или концентрацией гемоглобина < 8 г/дл.

Пропуск дозы: принять как можно скорее, но не позднее чем за 12 часов до приема следующей дозы — в противном случае пропущенную дозу принимать не следует.

Особые группы:

• Почечная недостаточность легкой степени (рСКФ 60–<90 мл/мин): коррекция дозы не требуется.
• Почечная недостаточность средней степени (рСКФ 30–<60 мл/мин): дозу снижают в 2 раза до 100 мг или 50 мг 1 раз в сутки.
• Почечная недостаточность тяжелой степени (рСКФ < 30 мл/мин): начальная доза 50 мг 1 раз в сутки, максимальная суточная доза — 100 мг.
• Печеночная недостаточность легкой и средней степени (класс А и В по Чайлд-Пью): коррекция дозы не требуется; тяжелая степень (класс С) не изучена.
• Пациенты в возрасте ≥ 65 лет: рекомендованная начальная доза — 100 мг 1 раз в сутки.
• Дети младше 12 лет: безопасность и эффективность не установлены, данные отсутствуют.
• При совместном применении с мощными ингибиторами CYP2C19 (флувоксамин, флуконазол): дозу уменьшают на 50 % (до 50 мг или 100 мг 1 раз в сутки, если рекомендованная доза составляла 100 мг или 200 мг соответственно).

Инфекции и инвазии

Простой герпес [1] — Очень часто

Опоясывающий герпес [1] — Часто

Пневмония [1] — Нечасто

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Тромбоцитопения [1] — Часто

Лимфопения [1] — Нечасто

Нарушения метаболизма и питания

Гиперлипидемия [1] — Часто

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль [1] — Очень часто

Головокружение [1] — Часто

Нарушения со стороны сосудов

Венозная тромбоэмболия [1] — Часто

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота [1] — Очень часто

Рвота [1] — Часто

Боль в верхней части живота [1] — Часто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Акне [1] — Очень часто

Лабораторные и инструментальные данные

Повышение уровня креатинфосфокиназы в крови [1] — Часто

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1 000, но < 1/100); редко (≥ 1/10 000, но < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Аброцитиниб применялся в клинических исследованиях перорально в однократных дозах, достигавших 800 мг. Опыт передозировки препаратом отсутствует.

Лечение. Специфический антидот при передозировке отсутствует. В случае передозировки рекомендуется наблюдать пациента на предмет возникновения признаков и симптомов нежелательных реакций и применять симптоматическую и поддерживающую терапию. Данные о фармакокинетике при однократном приеме внутрь в дозах до 800 мг здоровыми добровольцами позволяют предположить, что более 90 % введенной дозы выводится в течение 48 часов.

Мощные ингибиторы изоферментов CYP2C19/CYP2C9

При совместном применении препарата 100 мг с флувоксамином (мощный ингибитор CYP2C19 и умеренный ингибитор CYP3A4) и флуконазолом (мощный ингибитор CYP2C19, умеренный ингибитор CYP2C9 и CYP3A4) степень воздействия активного компонента аброцитиниба повышалась на 91 % и 155 % соответственно. Дозу препарата уменьшают на 50 % при совместном применении с такими препаратами.

Индукторы изоферментов CYP2C19/CYP2C9

Прием препарата в дозе 200 мг после многократного введения рифампина (мощный индуктор изоферментов CYP) приводил к снижению воздействия активного компонента аброцитиниба примерно на 56 %; умеренная индукция снижает воздействие на 44 %. Не рекомендуется применять препарат одновременно с умеренными или мощными индукторами изоферментов CYP2C19/CYP2C9 (в частности, рифампицином, апалутамидом, эфавирензом, энзалутамидом, фенитоином).

Ингибиторы переносчика OAT3

Прием препарата в дозе 200 мг вместе с пробенецидом (ингибитор переносчика OAT3) приводил к повышению воздействия активного компонента аброцитиниба примерно на 66 %. Эти изменения не были клинически значимыми, и коррекция дозы не требуется.

Средства, повышающие pH желудка

Влияние повышения pH желудка на воздействие активного компонента аброцитиниба клинически незначимо, коррекция дозы не требуется. Прием аброцитиниба в дозе 200 мг вместе с фамотидином (антагонист Н2-рецепторов) в дозе 40 мг приводил к снижению пика и степени воздействия активного компонента аброцитиниба примерно на 82 % и 20 % соответственно. Влияние антацидов или ингибиторов протонной помпы (омепразол) на фармакокинетику аброцитиниба не изучалось и может приводить к снижению всасывания аброцитиниба подобно фамотидину.

Способность препарата влиять на фармакокинетику других лекарственных средств

Препарат не оказывал клинически значимых эффектов в исследованиях с пероральными контрацептивами (этинилэстрадиол/левоноргестрел), субстратами BCRP и OAT3 (розувастатин), MATE1/2K (метформин), CYP3A4 (мидазолам), CYP1A2 (кофеин) и CYP2B6 (эфавиренз).

Субстраты Р-гликопротеина с узким терапевтическим индексом

Аброцитиниб in vitro ингибирует Р-гликопротеин (Р-gp). При однократном применении препарата в дозе 200 мг совместно с дабигатрана этексилатом (субстрат Р-gp) значения AUCinf и Cmax дабигатрана повышались примерно на 53 % и 40 % соответственно. Следует соблюдать осторожность при совместном применении аброцитиниба и дабигатрана; уровни субстратов Р-gp с узким терапевтическим индексом (например, дигоксин) могут повышаться.

Субстраты CYP2C19 с узким терапевтическим индексом

Аброцитиниб in vitro ингибирует изофермент CYP2C19 (умеренный ингибитор): при однократном применении аброцитиниба в дозе 200 мг совместно с омепразолом в дозе 10 мг значения AUCinf и Cmax омепразола повышались примерно на 189 % и 134 % соответственно. Следует соблюдать осторожность при совместном применении аброцитиниба с лекарственными средствами с узким терапевтическим индексом, метаболизирующимися преимущественно изоферментом CYP2C19 (например, S-мефенитоин, клопидогрел).

Инфекции/серьезные инфекции. Сообщалось о возникновении серьезных инфекций у пациентов, принимающих препарат. Наиболее частыми серьезными инфекциями в клинических исследованиях были простой герпес, опоясывающий герпес и пневмония. Следует тщательно взвесить риски и пользу лечения у пациентов с хроническими или рецидивирующими инфекциями, подвергшихся воздействию туберкулеза, с серьезными или оппортунистическими инфекциями в анамнезе, проживавших или путешествовавших в районы с эндемичным ТБ или эндемичными микозами, а также с заболеваниями, предрасполагающими к инфекции. Во время лечения и после его окончания следует вести тщательное наблюдение за признаками и симптомами инфекции; при отсутствии ответа на стандартную терапию препарат следует отменить.

Туберкулез. Перед началом лечения пациентам следует пройти скрининг на туберкулез; для пациентов из высоко эндемичных регионов — рассмотреть ежегодный скрининг. Пациентам с активным туберкулезом лечение противопоказано. Пациентам с новым диагнозом латентного туберкулеза или ранее не леченным латентным туберкулезом перед началом лечения следует назначить профилактическое лечение по поводу латентного туберкулеза.

Реактивация вируса. Сообщалось о случаях реактивации вирусов, включая вирус герпеса (опоясывающий герпес, простой герпес). Частота инфекций, опосредованных вирусом опоясывающего герпеса, была выше у пациентов, получавших препарат в дозе 200 мг, в возрасте 65 лет и старше, с опоясывающим герпесом в анамнезе, с подтвержденной АЧЛ < 1 × 10³/мм³ до события и у пациентов с тяжелым атопическим дерматитом на исходном уровне. При развитии опоясывающего герпеса можно рассмотреть временное прекращение лечения до разрешения эпизода. Перед началом и во время лечения должен проводиться скрининг на вирусный гепатит в соответствии с клиническими рекомендациями; при обнаружении у пациента ДНК HBV следует проконсультироваться с гепатологом.

Вакцинация. Нет данных об ответе на вакцинацию у пациентов, получающих препарат. Во время лечения и непосредственно перед его началом не рекомендуется вакцинация живыми ослабленными вакцинами. До начала лечения пациентам рекомендуется сделать все необходимые прививки в соответствии с действующими рекомендациями по вакцинации, в том числе прививку от герпетической инфекции.

Венозная тромбоэмболия (ВТЭ). Сообщалось о возникновении ТГВ и ТЭЛА у пациентов, принимающих ингибиторы янус-киназ, включая аброцитиниб. При применении препарата пациентами с риском возникновения ТГВ/ТЭЛА следует соблюдать осторожность. Необходимо проводить оперативную оценку пациентов с признаками и симптомами ВТЭ и отменять прием аброцитиниба у пациентов с подозрением на ВТЭ независимо от дозы.

Значительные нежелательные сердечно-сосудистые явления (MACE). Случаи MACE наблюдались у пациентов, получавших аброцитиниб. У пациентов в возрасте 65 лет и старше, длительно курящих в настоящем или прошлом, а также с атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием в анамнезе или другими факторами сердечно-сосудистого риска, аброцитиниб следует применять с осторожностью.

Злокачественные новообразования (за исключением немеланомного рака кожи). Сообщалось о возникновении лимфомы и других злокачественных новообразований у пациентов, принимающих ингибиторы JAK, включая аброцитиниб. У пациентов в возрасте 65 лет и старше, длительно курящих, а также с другими факторами риска развития злокачественного новообразования препарат следует применять с осторожностью.

Немеланомный рак кожи (НМРК). Сообщалось о возникновении НМРК у пациентов, принимающих аброцитиниб. Рекомендуется проводить периодическое обследование кожи всем пациентам, особенно подверженным повышенному риску рака кожи.

Отклонения от нормы результатов общего анализа крови. Подтвержденные эпизоды АЧЛ < 0,5 × 10³/мм³ и числа тромбоцитов < 50 × 10³/мм³ были зарегистрированы менее чем у 0,5 % пациентов. Препарат не следует назначать пациентам с числом тромбоцитов < 150 × 10³/мм³, АЧЛ < 0,5 × 10³/мм³, АЧН < 1 × 10³/мм³ или концентрацией гемоглобина < 8 г/дл. Общий анализ крови следует контролировать через 4 недели после начала лечения и далее в соответствии с плановым ведением пациента.

Липиды. Сообщалось о случаях повышения уровня липидов в крови, степень выраженности которых зависела от дозы. Влияние повышения показателей содержания липидов на частоту сердечно-сосудистых осложнений и смертность не определено. Пациенты с аномальными показателями содержания липидов должны находиться под дальнейшим наблюдением в соответствии с клиническими руководствами.

Пациенты пожилого возраста. Профиль безопасности у пациентов в возрасте 65 лет и старше был в целом аналогичен таковому у взрослой популяции со следующими исключениями: более высокая доля пациентов прекратила участие в клинических исследованиях и была более склонна к серьезным нежелательным явлениям; пациенты этой возрастной группы были более склонны к снижению числа тромбоцитов и АЧЛ; уровень заболеваемости опоясывающим герпесом был выше. Учитывая повышенный риск MACE, злокачественных новообразований, серьезных инфекций и смертности от всех причин у пациентов в возрасте 65 лет и старше, аброцитиниб следует применять с осторожностью у этих пациентов. Имеются ограниченные данные о пациентах старше 75 лет.

Препарат не имеет или имеет незначительный седативный эффект. Тем не менее пациенты, которые испытывают головокружение после приема аброцитиниба, должны воздерживаться от управления транспортными средствами или работы с механизмами до тех пор, пока головокружение не пройдет.