Абиратерон (Abiraterone)

Андроген-чувствительный рак предстательной железы реагирует на лечение, снижающее концентрацию андрогенов. Антиандрогенная терапия (применение агонистов люлиберина или орхидэктомия) ослабляет синтез андрогенов в яичках, но не влияет на синтез андрогенов в надпочечниках и в опухоли. Применение препарата совместно с агонистами люлиберина (или орхидэктомией) снижает концентрацию тестостерона в сыворотке крови до уровня ниже порога определения. Фармакодинамические эффекты. Препарат снижает концентрацию тестостерона и других андрогенов в сыворотке ниже тех показателей, которые удаётся получить на фоне применения агонистов люлиберина или после орхидэктомии. Это происходит из-за селективного ингибирования фермента CYP17, который требуется для биосинтеза андрогенов. Концентрация простатспецифического антигена (ПСА) служит биомаркером у пациентов с раком предстательной железы. Анальгетический эффект. Доля пациентов, у которых отмечался паллиативный анальгетический эффект, была достоверно выше при использовании препарата по сравнению с группой плацебо. У меньшей доли пациентов, получавших препарат, отмечалось прогрессирование болевого синдрома. Риск развития костных осложнений. По сравнению с группой плацебо у меньшей доли пациентов, получавших препарат, отмечались осложнения со стороны скелета (патологический перелом, компрессия спинного мозга, паллиативная лучевая терапия костей, хирургическое вмешательство на костях).

Всасывание. При пероральном применении натощак время достижения максимальной концентрации абиратерона в плазме крови составляет приблизительно 2 часа. Приём препарата с пищей по сравнению с приёмом натощак приводит к 10-кратному увеличению площади под кривой «концентрация — время» (AUC) и 17-кратному увеличению максимальной концентрации абиратерона (Cmax) в зависимости от содержания жиров в пище. При приёме с пищей возможна высокая вариабельность системной экспозиции, поэтому препарат нельзя принимать с пищей.

Распределение. Связывание с белками плазмы меченого ¹⁴C-абиратерона составляет 99,8 %. Кажущийся объём распределения составляет приблизительно 5 630 л, что свидетельствует об активном распределении абиратерона в периферических тканях.

Биотрансформация. Абиратерона ацетат гидролизуется до абиратерона, который в свою очередь подвергается метаболизму, включая сульфатирование, гидроксилирование и окисление, главным образом в печени. Большая часть циркулирующего ¹⁴C-абиратерона (приблизительно 92 %) находилась в форме метаболитов. Из 15 поддающихся обнаружению метаболитов на каждый из двух основных — абиратерона сульфат и N-оксид абиратерона сульфат — приходилось по 43 % общей радиоактивности.

Элиминация. Средний период полувыведения абиратерона в плазме составляет приблизительно 15 часов. При пероральном приёме меченого ¹⁴C-абиратерона ацетата в дозе 1 г приблизительно 88 % радиоактивной дозы выводилось через кишечник и приблизительно 5 % — почками. Основными веществами, найденными в фекалиях, являлись неизменённый абиратерона ацетат и абиратерон (приблизительно 55 % и 22 % введённой дозы соответственно).

Особые группы. При лёгкой степени печёночной недостаточности (класс A по Чайлд-Пью) системная экспозиция абиратерона была выше приблизительно на 11 %, при умеренной степени (класс B) — на 260 %; средний период полувыведения увеличивается приблизительно до 18 и 19 часов соответственно. У пациентов с лёгкой степенью коррекции дозы не требуется; при средней и тяжёлой степени препарат назначать нельзя. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности на гемодиализе системная экспозиция не увеличивалась. Препарат не оказывает значимого влияния на интервал QT/QTc.

• Лечение метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы у взрослых в комбинации с преднизолоном (C61) (Таблетки 250 мг)

• Гиперчувствительность к абиратерону или к любому из вспомогательных веществ.
• Детский возраст до 18 лет.
• Средняя и тяжёлая степень печёночной недостаточности.
• Тяжёлая степень почечной недостаточности.
• Одновременное применение абиратерона ацетата и преднизона/преднизолона в комбинации с радия-223 дихлоридом.

• Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.
• Пациенты, состояние которых может ухудшаться при повышении артериального давления или развитии гипокалиемии (сердечная недостаточность, недавно перенесённый инфаркт миокарда, желудочковая аритмия, фракция выброса левого желудочка менее 50 %, сердечная недостаточность III–IV функционального класса по NYHA, тяжёлая или нестабильная стенокардия).

Беременность. Препарат не применяется у женщин. Данных о применении у беременных женщин нет. Препарат противопоказан беременным и способным забеременеть женщинам. Предполагается, что приём ингибиторов CYP17 беременными женщинами изменит концентрацию гормонов, что может повлиять на развитие плода. Для предотвращения случайного воздействия беременные или способные забеременеть женщины не должны работать с препаратом без перчаток.

Лактация. Препарат не применяется у женщин. Неизвестно, выводится ли абиратерона ацетат или его метаболиты с грудным молоком.

Контрацепция у мужчин и женщин. Неизвестно, присутствует ли абиратерон или его метаболиты в сперме. Необходимо использовать презерватив, если планируется половой акт с беременной женщиной. Если половой акт планируется с женщиной детородного возраста, необходимо использовать презерватив совместно с другим эффективным методом контрацепции.

Исследований токсического воздействия абиратерона ацетата на репродуктивную систему не проводилось; данных о влиянии препарата на способность к зачатию нет.

Таблетки 250 мг (взрослые): Рекомендуемая суточная доза составляет 1 г (4 таблетки по 250 мг) 1 раз в день. Препарат применяется вместе с низкими дозами преднизолона (рекомендуемая доза преднизолона — 10 мг/сут).

Для приёма внутрь. Таблетки следует принимать 1 раз в день на голодный желудок, как минимум через 2 часа после еды; приём пищи следует исключить в течение как минимум 1 часа после приёма препарата. Таблетки необходимо глотать целиком, не разжёвывая, запивая водой.

До начала лечения, каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев лечения, а затем ежемесячно следует измерять активность сывороточных трансаминаз и концентрацию билирубина. Артериальное давление, концентрацию калия в крови и степень задержки жидкости следует оценивать ежемесячно.

Коррекция дозы при гепатотоксичности. При развитии признаков гепатотоксичности (повышение АЛТ или АСТ более чем в 5 раз выше верхней границы нормы или билирубина более чем в 3 раза) терапию следует немедленно прекратить до нормализации показателей. Возобновление — в уменьшенной дозе 500 мг (2 таблетки) 1 раз в день. Если гепатотоксичность возникает при дозе 500 мг — терапию прекратить. При тяжёлой гепатотоксичности (АЛТ или АСТ выше верхней границы нормы в 20 раз) препарат отменяют, повторное назначение не допускается.

Нарушение функции печени. При лёгкой степени (класс A по Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется. При средней и тяжёлой степени (класс B и C) препарат назначать нельзя.

Нарушение функции почек. Коррекции дозы не требуется; при тяжёлой степени препарат назначать нельзя.

Дети. Применение неактуально, поскольку у данной возрастной категории не бывает рака предстательной железы.

Инфекции и инвазии

Инфекции мочевыводящих путей — Очень часто

Сепсис — Часто

Нарушения со стороны иммунной системы

Анафилактические реакции (тяжёлые аллергические реакции, включая затруднение глотания или дыхания, отёк лица, губ, языка или глотки, зудящую сыпь/крапивницу) — Очень редко

Эндокринные нарушения

Недостаточность функции надпочечников — Нечасто

Нарушения метаболизма и питания

Гипокалиемия — Очень часто

Гипертриглицеридемия — Часто

Нарушения со стороны сердца

Сердечная недостаточность (в том числе острая, левожелудочковая недостаточность, уменьшение фракции выброса левого желудочка); стенокардия, аритмия, фибрилляция предсердий, тахикардия — Часто

Удлинение интервала QT и полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт» — Очень редко

Инфаркт миокарда — Частота неизвестна

Нарушения со стороны сосудов

Повышение артериального давления — Очень часто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Аллергический альвеолит — Редко

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Диарея — Очень часто

Диспепсия — Часто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности аланинаминотрансферазы, повышение активности аспартатаминотрансферазы — Часто

Фульминантный гепатит, острая печёночная недостаточность — Редко

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Кожная сыпь — Часто

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Рабдомиолиз, миопатия — Нечасто

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Гематурия — Часто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Периферические отёки — Очень часто

Травмы, интоксикации и осложнения процедур

Переломы (за исключением патологических переломов) — Часто

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10000, но <1/1000); очень редко (<1/10000), включая единичные случаи; частота неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихся данных).

Симптомы. Данные о передозировке ограничены.

Лечение. Специфического антидота нет. В случае передозировки приём препарата следует прекратить. Следует проводить общие поддерживающие мероприятия, включая контроль аритмии. Также следует контролировать функцию печени.

Сильные индукторы изофермента CYP3A4

В исследовании у здоровых добровольцев применение рифампицина 600 мг в день в течение 6 дней с последующим приёмом разовой дозы абиратерона ацетата 1000 мг снижало среднюю плазменную AUC абиратерона на 55 %. Следует избегать совместного применения с сильными индукторами CYP3A4 (фенитоин, карбамазепин, рифампицин, рифабутин, рифапентин, фенобарбитал, зверобой продырявленный). Назначение возможно только после тщательной оценки клинической эффективности.

Сильные ингибиторы изофермента CYP3A4

Применение кетоконазола, сильного ингибитора CYP3A4, не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику абиратерона.

Субстраты изофермента CYP2D6

Абиратерон ингибирует CYP2D6. Системная экспозиция декстрометорфана (субстрат CYP2D6) увеличивалась примерно в 2,9 раза. Рекомендуется с осторожностью назначать препарат пациентам, получающим средства, метаболизирующиеся CYP2D6, особенно с узким терапевтическим индексом (метопролол, пропранолол, дезипрамин, венлафаксин, галоперидол, рисперидон, пропафенон, флекаинид, кодеин, оксикодон, трамадол); следует рассмотреть снижение их дозы.

Субстраты изофермента CYP2C8

Абиратерон ингибирует CYP2C8. AUC пиоглитазона увеличивалась на 46 %. Пациенты должны наблюдаться на наличие признаков токсичности субстратов CYP2C8 с узким терапевтическим индексом (пиоглитазон, репаглинид) при одновременном применении.

Препараты, удлиняющие интервал QT

Поскольку андроген-депривационная терапия может приводить к удлинению интервала QT, рекомендуется осторожность при применении с другими средствами, удлиняющими интервал QT или способными вызывать желудочковую тахикардию типа «пируэт» (антиаритмические средства класса IA — хинидин, дизопирамид; класса III — амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид; метадон, моксифлоксацин, антипсихотические препараты и др.).

Спиронолактон

Спиронолактон связывается с рецепторами андрогенов и может способствовать повышению концентрации ПСА. Применение спиронолактона не рекомендовано у пациентов, принимающих препарат.

Избыток минералокортикоидов. Препарат может вызвать повышение артериального давления, гипокалиемию и задержку жидкости из-за повышения концентрации минералокортикоидов вследствие ингибирования CYP17. Совместное применение кортикостероидов ослабляет стимулирующее действие АКТГ, снижая частоту и тяжесть этих реакций. Перед началом применения следует скорректировать гипокалиемию и повышение артериального давления. Артериальное давление, концентрацию калия в плазме и степень задержки жидкости следует контролировать как минимум 1 раз в месяц. В пострегистрационном периоде наблюдались удлинение интервала QT и полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт».

Сердечно-сосудистые заболевания. Препарат следует с осторожностью назначать пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе. Безопасность у пациентов с фракцией выброса левого желудочка < 50 % или с сердечной недостаточностью III–IV функционального класса по NYHA не установлена.

Гепатотоксичность. Зарегистрировано выраженное повышение активности печёночных ферментов, требовавшее отмены или коррекции дозы. Активность сывороточных трансаминаз и билирубина следует измерять до начала применения, каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев, затем ежемесячно. В пострегистрационный период отмечены редкие случаи острой печёночной недостаточности и фульминантного гепатита, в том числе со смертельным исходом.

Отмена глюкокортикостероидов и стрессовые ситуации. При отмене преднизолона следует контролировать признаки недостаточности коры надпочечников. При развитии стрессовых ситуаций может потребоваться повышенная доза глюкокортикостероидов.

Плотность костной ткани. У мужчин с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы может наблюдаться снижение плотности костной ткани; при совместном применении препарата и глюкокортикостероидов этот эффект может усиливаться.

Предшествующее применение кетоконазола. У пациентов, ранее получавших кетоконазол для терапии рака простаты, можно ожидать более низкий уровень ответа на терапию.

Гипергликемия и гипогликемия. Применение глюкокортикостероидов может приводить к гипергликемии; у пациентов с сахарным диабетом необходимо часто измерять концентрацию глюкозы. Сообщалось об отдельных случаях гипогликемии при назначении вместе с преднизолоном пациентам с сахарным диабетом, получавшим пиоглитазон или репаглинид.

Влияние на костно-мышечную систему. Зарегистрированы случаи миопатии и рабдомиолиза с почечной недостаточностью. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с другими препаратами, способными вызывать миопатию/рабдомиолиз.

Применение с радия-223 дихлоридом. При добавлении дихлорида радия-223 к комбинированной терапии абиратероном с преднизоном/преднизолоном было показано увеличение смертности и частоты переломов. Применение дихлорида радия-223 в данной комбинации противопоказано. Терапию дихлоридом радия-223 не рекомендуется начинать в течение минимум 5 дней после последнего применения абиратерона.

Вспомогательные вещества. Препарат содержит лактозу (с осторожностью при непереносимости лактозы, дефиците лактазы, глюкозо-галактозной мальабсорбции) и более 1 ммоль (27,2 мг) натрия в каждой дозе (4 таблетки), что необходимо учитывать у пациентов на диете с контролируемым содержанием натрия.

Препарат не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем и движущимися механизмами.