Абемациклиб (Abemaciclib)

Абемациклиб является ингибитором циклин-зависимых киназ 4 и 6 (CDК4 и CDК6). Эти киназы активируются при связывании с D-циклинами. При раке молочной железы с положительным статусом эстрогеновых рецепторов (ER+) комплекс циклин D1 и CDK4/6 способствует фосфорилированию белка ретинобластомы (Rb), прогрессированию клеточного цикла и пролиферации клеток. Длительное воздействие абемациклиба в условиях in vitro ингибирует фосфорилирование Rb и блокирует прогрессирование клеточного цикла из фазы G1 в фазу S, что приводит к старению и апоптозу. В моделях ксенотрансплантата рака молочной железы абемациклиб ежедневно непрерывно вводился в клинически значимых концентрациях, в качестве монотерапии или в сочетании с антиэстрогенами, что приводило к уменьшению размера опухоли.

Механизм действия. Абемациклиб является ингибитором циклин-зависимых киназ 4 и 6 (CDK4 и CDK6). Эти киназы активируются при связывании с D-циклинами. При раке молочной железы с положительным статусом эстрогеновых рецепторов (ER+) комплекс циклин D1 и CDK4/6 способствует фосфорилированию белка ретинобластомы (Rb), прогрессированию клеточного цикла и пролиферации клеток. Длительное воздействие абемациклиба в условиях in vitro ингибирует фосфорилирование Rb и блокирует прогрессирование клеточного цикла из фазы G1 в фазу S, что приводит к старению и апоптозу. В моделях ксенотрансплантата рака молочной железы абемациклиб ежедневно непрерывно вводился в клинически значимых концентрациях, в качестве монотерапии или в сочетании с антиэстрогенами, что приводило к уменьшению размера опухоли [1, 2].

Фармакодинамические эффекты. У пациентов со злокачественными новообразованиями (ЗНО) абемациклиб в дозах от 50 мг до 200 мг 2 раза в день подавляет активность CDK4 и CDK6, ингибируя фосфорилирование Rb и топоизомеразу II альфа, что приводит к остановке клеточного цикла перед точкой рестрикции G1. При проведении анализа зависимости эффективности от экспозиции в исследованиях MONARCH 2 и MONARCH 3 была определена доза 150 мг 2 раза в день для начальной терапии в сочетании с эндокринной терапией, и подтверждена необходимость снижения дозы до 50 мг 2 раза в день в случае плохой переносимости. При проведении анализа зависимости экспозиция – эффективность в исследовании MONARCH 1 была определена доза 200 мг 2 раза в день для начальной монотерапии абемациклибом [1, 2]. Влияние абемациклиба на длительность интервала QT с корректировкой Фридериция (QTcF) оценивали у 144 пациентов с распространённым злокачественным процессом. Никаких значимых изменений (> 20 мсек) длительности интервала QTcF не было обнаружено при среднем значении наблюдаемой максимальной равновесной концентрации абемациклиба после его применения в терапевтических дозах. При проведении анализа зависимости эффективности от экспозиции у здоровых добровольцев при приёме препарата в наиболее высоких клинически значимых дозах было показано, что применение абемациклиба не приводило к клинически значимому увеличению интервала QTcF [1, 2].

Всасывание. Абемациклиб характеризуется медленным всасыванием с медианой времени достижения максимальной концентрации (Tmax), равной 8,0 ч. Абсолютная биодоступность абемациклиба составляет 45 %. В диапазоне терапевтических доз от 50 мг до 200 мг увеличение экспозиции AUC и Cmax является пропорциональным дозе препарата. Равновесное состояние достигается в течение 5 дней при приёме абемациклиба 2 раза в день. Абемациклиб накапливается со средним геометрическим значением Cmax 3,7 (коэффициент вариации (CV) 58 %) и AUC 5,8 (65 % CV). Приём пищи с высоким содержанием жиров увеличивал AUC абемациклиба и его активных метаболитов на 9 %, а Cmax – на 26 %. Эти изменения не считались клинически значимыми, поэтому абемациклиб можно принимать независимо от приёма пищи [1, 2].

Распределение. Абемациклиб обладает высокой степенью связывания с белками плазмы человека (среднее значение связанной фракции составляет 96–98 %), при этом степень связывания не зависит от концентрации абемациклиба в диапазоне от 152 нг/мл до 5066 нг/мл. Абемациклиб связывается как с сывороточным альбумином человека, так и с альфа-1-кислым гликопротеином. Среднее геометрическое значение системного объёма распределения составляет приблизительно 750 л (69 % CV). У пациентов с распространёнными ЗНО концентрации абемациклиба и его активных метаболитов N-дезэтилабемациклиба (М2) и гидроксиабемациклиба (М20) в спинномозговой жидкости сравнимы с концентрациями несвязанных метаболитов в плазме [1, 2].

Биотрансформация. Абемациклиб подвергается метаболизму в основном в печени, главным образом при участии цитохрома Р450 (CYP) 3А4, с образованием основного метаболита М2 и дополнительных метаболитов: М20, гидрокси-N-дезэтилабемациклиба (М18) и окисленного метаболита (М1). Активность метаболитов М2, М18 и М20 сходна с активностью абемациклиба [1, 2].

Элиминация. Среднее геометрическое значение печёночного клиренса абемациклиба составляет 21,8 л/ч (39,8 % CV), средний период полувыведения из плазмы крови – 24,8 ч (52,1 % CV). После приёма внутрь однократной дозы меченного изотопом [14С] абемациклиба приблизительно 81 % от принятой дозы выводится через кишечник и приблизительно 3,4 % – почками. Большую часть дозы, выведенной через кишечник, составляли метаболиты [1, 2].

Особые группы. Возраст, пол и масса тела не оказывали влияния на экспозицию абемациклиба в анализе популяционной фармакокинетики у пациентов с ЗНО (135 мужчин и 859 женщин в возрасте от 24 лет до 91 года и массой тела от 36 до 175 кг). Абемациклиб и его метаболиты не выводятся через почки в значительной степени; нарушение функции почек лёгкой или умеренной степени не оказывало влияния на экспозицию абемациклиба. Отсутствуют данные о применении абемациклиба у пациентов с нарушением функции почек тяжёлой степени, терминальной стадией почечной недостаточности, а также у пациентов, которым требуется проведение гемодиализа. Нарушение функции печени лёгкой (класс А по классификации Чайлд-Пью) и средней (класс В) степени тяжести не оказывало влияния на экспозицию абемациклиба. У пациентов с нарушением функции печени тяжёлой степени (класс С) показатель AUC0-∞ абемациклиба и несвязанного абемациклиба и его активных метаболитов с поправкой на активность увеличивался в 2,1 и 2,4 раза соответственно; период полувыведения увеличивался с 24 до 55 часов [1, 2].

• Рак молочной железы на ранних стадиях: в комбинации с эндокринной терапией — адъювантное лечение положительного по гормональным рецепторам (HR+) и отрицательного по рецептору эпидермального фактора роста человека 2-го типа (HER2-) рака молочной железы на ранних стадиях с поражением регионарных лимфатических узлов и высоким риском рецидива (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой [1, 2])
• Местно-распространённый или метастатический рак молочной железы (HR+, HER2-): в комбинации с ингибитором ароматазы в качестве первой линии эндокринной терапии (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой [1, 2])
• Местно-распространённый или метастатический рак молочной железы (HR+, HER2-): в комбинации с фулвестрантом в качестве первой или второй линии эндокринной терапии (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой [1, 2])
• Местно-распространённый или метастатический рак молочной железы (HR+, HER2-): в монотерапии у пациентов с прогрессированием заболевания после эндокринной терапии и одной или двух линий предшествующей химиотерапии по поводу метастатической стадии заболевания (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой [1, 2])

• Гиперчувствительность к абемациклибу [1, 2]
• Беременность и период грудного вскармливания [2]
• Детский возраст (до 18 лет) [2] (по данным [1], безопасность и эффективность у детей от 0 до 18 лет не установлены, данные отсутствуют)
• Почечная недостаточность тяжёлой степени, терминальная стадия почечной недостаточности, пациенты, находящиеся на гемодиализе [2] (по данным [1], данные о применении у данной категории пациентов отсутствуют)

• Нарушение функции печени тяжёлой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) [1, 2]
• Одновременное применение с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 [2]
• Одновременное применение со слабыми (например, ранитидином) или умеренными (например, ципрофлоксацином) ингибиторами изофермента CYP3A4 [1, 2]
• Одновременное применение с индукторами изофермента CYP3A4 [1, 2]
• Висцеральный криз (данные об эффективности и безопасности абемациклиба у пациентов, имеющих висцеральный криз, отсутствуют) [1, 2]

Женщины с детородным потенциалом. Применение абемациклиба во время беременности может причинить вред плоду. Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать использование эффективных методов контрацепции (например, двойной барьерный метод контрацепции) во время терапии абемациклибом и в течение как минимум 3 недель после приёма его последней дозы. Проведение теста на беременность рекомендуется женщинам детородного возраста до начала терапии абемациклибом [1, 2].

Беременность. Данные доклинических исследований на животных показали, что абемациклиб при применении во время беременности может оказывать негативное влияние на плод. В исследованиях репродуктивной функции у животных применение абемациклиба в период органогенеза оказывало тератогенное действие и приводило к снижению массы плода во время беременности, что было сходно с данными о воздействии на человека, основанными на значении AUC при применении максимально рекомендованной человеку дозы. Данные о риске, связанном с применением препарата у человека, отсутствуют. Следует сообщить беременной женщине о возможном риске для плода [1, 2].

Лактация. Данные о возможности проникновения абемациклиба в грудное молоко, влиянии абемациклиба на ребёнка, находящегося на грудном вскармливании, или о влиянии на выработку молока, отсутствуют. Поскольку у ребёнка, находящегося на грудном вскармливании, возможно развитие серьёзных нежелательных реакций, связанных с проникновением абемациклиба в грудное молоко, следует рекомендовать кормящим женщинам прекратить грудное вскармливание на время приёма абемациклиба и как минимум в течение 3 недель после завершения терапии [1, 2].

На основании данных доклинических исследований на животных абемациклиб может влиять на фертильность мужчин репродуктивного возраста [1, 2].

В исследованиях токсичности многократных доз изучали влияние абемациклиба на основные репродуктивные органы мышей, крыс и собак, на фертильность самцов крыс, а также на фертильность самок и раннее эмбриональное развитие у крыс. Несмотря на то что не было отмечено воздействия на фертильность самцов крыс, цитотоксическое действие на половые пути самцов мышей, крыс и собак свидетельствует о том, что абемациклиб может нарушать фертильность у самцов. Не наблюдалось воздействия на половые пути самок мышей, крыс и собак. Не наблюдалось влияния на фертильность у самок и раннее эмбриональное развитие у крыс [1, 2].

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 50/100/150/200 мг (взрослые): в комбинации с эндокринной терапией рекомендуемая доза составляет 150 мг 2 раза в день внутрь. При проведении монотерапии рекомендуемая доза составляет 200 мг 2 раза в день внутрь. При раке молочной железы ранней стадии препарат следует применять непрерывно на протяжении 2 лет или до возникновения рецидива заболевания либо развития непереносимой токсичности. При распространённом или метастатическом раке терапию следует продолжать до прогрессирования заболевания или развития непереносимой токсичности. Следует обратиться к инструкции по медицинскому применению/ОХЛП препарата эндокринной терапии для получения информации о рекомендуемой дозе этого препарата [1, 2].

Препарат можно принимать независимо от приёма пищи. Следует избегать одновременного употребления грейпфрутов или грейпфрутового сока. Необходимо принимать назначенные дозы препарата примерно в одно и то же время каждый день. При возникновении рвоты у пациента или при пропуске приёма препарата необходимо принять следующую запланированную дозу в обычное время. Таблетку необходимо проглатывать целиком, не следует разжёвывать, дробить или делить таблетку. Не следует принимать повреждённые таблетки, разломанные, с трещинами или другими признаками повреждения [1, 2].

Коррекция режима дозирования при развитии нежелательных реакций. Следует отменить приём препарата при непереносимости дозы 50 мг 2 раза в день.

Коррекция дозы при гематологической токсичности. Необходимо контролировать показатели общего анализа крови перед началом терапии каждые 2 недели в течение первых 2 месяцев, ежемесячно в течение следующих 2 месяцев и затем в соответствии с клиническими показаниями. При 1 или 2 степени тяжести (СТСАЕ) коррекция дозы не требуется. При 3 степени — временная отмена терапии до восстановления показателя на уровне степени 2 или ниже, уменьшение дозы не требуется. При повторном развитии 3 степени или 4 степени — временная отмена терапии до восстановления показателя на уровне степени 2 или ниже, возобновление приёма в дозе, сниженной до следующего уровня [1, 2].

Коррекция дозы при диарее. При первых признаках жидкого стула следует начать приём противодиарейных препаратов. При 1 степени коррекция дозы не требуется. При 2 степени — если токсичность не разрешается в течение 24 часов до ≤ 1 степени, временно отменить приём до разрешения симптомов, коррекция дозы не требуется. При сохранении или повторном развитии 2 степени, несмотря на полный комплекс симптоматической терапии, — временная отмена терапии до восстановления состояния до ≤ 1 степени, возобновление приёма в дозе, сниженной до следующего уровня. При 3 или 4 степени либо диарее, требующей госпитализации, — временная отмена терапии до восстановления состояния до ≤ 1 степени, возобновление приёма в дозе, сниженной до следующего уровня [1, 2].

Коррекция дозы при гепатотоксичности. Необходимо контролировать уровень АЛТ, АСТ и общего билирубина перед началом терапии каждые 2 недели в течение первых 2 месяцев, ежемесячно в течение следующих 2 месяцев и затем в соответствии с клиническими показаниями. При 1 степени (> ВГН – 3,0 × ВГН) и 2 степени (> 3,0–5,0 × ВГН) без увеличения концентрации общего билирубина выше 2 × ВГН коррекция дозы не требуется. При сохранении или повторном развитии 2 степени либо 3 степени (> 5,0–20,0 × ВГН) без увеличения билирубина выше 2 × ВГН — временная отмена терапии до восстановления показателя до исходных данных или 1 степени, возобновление в сниженной дозе. При повышении АСТ и/или АЛТ > 3 × ВГН с увеличением общего билирубина > 2 × ВГН при отсутствии холестаза, а также при 4 степени (> 20,0 × ВГН) — полная отмена препарата [1, 2].

Коррекция дозы при интерстициальной лёгочной болезни/пневмоните. При 1 или 2 степени коррекция дозы не требуется. При сохранении или повторном развитии токсичности 2 степени, не снижающейся до исходного уровня или ≤ 1 степени в течение 7 дней несмотря на полный комплекс симптоматической терапии, — временная отмена терапии до восстановления показателя, возобновление в сниженной дозе. При 3 или 4 степени — полная отмена препарата [1, 2].

Коррекция дозы при явлениях венозной тромбоэмболии. При раке молочной железы на ранних стадиях — при любой степени тяжести временная отмена терапии и лечение согласно существующим стандартам, возобновление приёма при клинической стабильности. При местно-распространённом или метастатическом раке молочной железы — при 1 или 2 степени коррекция дозы не требуется; при 3 или 4 степени — временная отмена терапии и лечение согласно стандартам, возобновление при клинической стабильности [1, 2].

Коррекция дозы при других проявлениях токсичности (кроме диареи, гематологической токсичности, гепатотоксичности, интерстициальной лёгочной болезни/пневмонита и венозной тромбоэмболии). При 1 или 2 степени коррекция дозы не требуется. При сохранении или повторном развитии токсичности 2 степени, не снижающейся до исходного уровня или ≤ 1 степени в течение 7 дней, — временная отмена терапии до восстановления показателя, возобновление в сниженной дозе. При 3 или 4 степени — временная отмена терапии до восстановления показателя, возобновление в сниженной дозе [1, 2].

Коррекция дозы при применении с ингибиторами изофермента CYP3A. Следует избегать одновременного применения препарата с сильными ингибиторами изофермента CYP3A (например, вориконазолом). Если этого нельзя избежать, у пациентов с начальной дозой 200 мг или 150 мг 2 раза в день необходимо снизить дозу до 100 мг 2 раза в день (по данным [2], при одновременном применении с кетоконазолом — до 50 мг 2 раза в день). Если доза уже была снижена до 100 мг ввиду нежелательных реакций, необходимо дополнительно снизить дозу до 50 мг 2 раза в день. При отмене сильного ингибитора изофермента CYP3A (выдержав время, сопоставимое с длительностью 3–5 периодов полувыведения ингибитора) дозу препарата следует увеличить до дозы, которую пациент принимал до начала применения ингибитора [1, 2].

Особые группы пациентов. Лица пожилого возраста: коррекция дозы в зависимости от возраста не требуется. Пациенты с почечной недостаточностью лёгкой или средней степени тяжести (клиренс креатинина ≥ 30–89 мл/мин): коррекция дозы не требуется; данные о применении у пациентов с почечной недостаточностью тяжёлой степени, терминальной стадией почечной недостаточности, а также у пациентов на диализе отсутствуют. Пациенты с нарушением функции печени лёгкой или средней степени тяжести (класс А или В по Чайлд-Пью): коррекция дозы не требуется; при тяжёлой степени (класс С) необходимо снижать частоту приёма препарата до 1 раза в день. Дети: безопасность и эффективность у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены, данные отсутствуют [1, 2].

Инфекции и инвазии

Инфекции — очень часто

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Нейтропения — очень часто

Лейкопения — очень часто

Анемия — очень часто

Тромбоцитопения — очень часто

Снижение числа лимфоцитов — очень часто

Фебрильная нейтропения — нечасто (комбинированная терапия)

Нарушения метаболизма и питания

Снижение аппетита — очень часто

Обезвоживание — очень часто (монотерапия)

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — часто (комбинированная терапия), очень часто (монотерапия)

Дисгевзия — часто (комбинированная терапия), очень часто (монотерапия)

Головокружение — часто (комбинированная терапия), очень часто (монотерапия)

Нарушения со стороны органа зрения

Повышенное слезотечение — часто (комбинированная терапия)

Нарушения со стороны сосудов

Венозная тромбоэмболия — часто (комбинированная терапия)

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Интерстициальная лёгочная болезнь/пневмонит — часто (комбинированная терапия); нечасто, ≥ 1,0 %–< 10 % (пострегистрационный опыт, монотерапия)

Кашель — очень часто (монотерапия)

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Диарея — очень часто

Рвота — очень часто

Тошнота — очень часто

Стоматит — часто (комбинированная терапия)

Диспепсия — часто (комбинированная терапия)

Боль в животе — очень часто (монотерапия)

Запор — очень часто (монотерапия)

Сухость во рту — очень часто (монотерапия)

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение показателя АЛТ — часто

Повышение показателя АСТ — часто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Алопеция — очень часто

Зуд — очень часто (комбинированная терапия)

Сыпь — очень часто (комбинированная терапия)

Поражение ногтей — часто (комбинированная терапия)

Сухость кожи — часто (комбинированная терапия)

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Мышечная слабость — часто (комбинированная терапия)

Артралгия — очень часто (монотерапия)

Общие нарушения и реакции в месте введения

Пирексия — часто (комбинированная терапия), очень часто (монотерапия)

Утомляемость — очень часто

Лабораторные и инструментальные данные

Повышение концентрации креатинина в сыворотке крови — очень часто

Снижение массы тела — очень часто (монотерапия)

Увеличение интервала QT на ЭКГ — частота неизвестна (единичное наблюдение, послужившее причиной отмены терапии, монотерапия)

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, но < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100), редко (≥ 1/10000, но < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Специфические симптомы передозировки абемациклиба в источниках не описаны [1, 2].

Лечение. Антидоты абемациклиба неизвестны. В случае передозировки следует проводить общую симптоматическую терапию [1, 2].

Сильные ингибиторы изофермента CYP3A4

При одновременном применении ингибиторов изофермента CYP3A4 и абемациклиба отмечалось увеличение концентрации абемациклиба в плазме крови. Одновременное применение ингибитора изофермента CYP3A4 кларитромицина увеличивало экспозицию абемациклиба в плазме крови в 3,4 раза и сочетанную свободную экспозицию абемациклиба и его активных метаболитов с поправкой на активность в 2,5 раза. Следует избегать одновременного приёма сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 (кларитромицин, итраконазол, кетоконазол, лопинавир/ритонавир, позаконазол, вориконазол) и абемациклиба. Если сопутствующая терапия необходима, следует уменьшить дозу абемациклиба и тщательно проводить мониторинг токсичности [1, 2].

Умеренные и слабые ингибиторы изофермента CYP3A4

Коррекция дозы не требуется у пациентов, получающих терапию умеренными (например, ципрофлоксацином) или слабыми (например, ранитидином) ингибиторами изофермента CYP3A4. Однако следует проводить мониторинг признаков токсичности [1, 2].

Индукторы изофермента CYP3A4

Одновременное применение сильного индуктора изофермента CYP3A4 рифампицина и абемациклиба приводило к снижению концентрации абемациклиба в плазме крови на 95 % и свободной концентрации абемациклиба и его активных метаболитов с поправкой на активность на 77 % (AUC0-∞). Следует избегать одновременного применения абемациклиба с сильными индукторами изофермента CYP3A4 (карбамазепин, фенитоин, рифампицин, зверобой) ввиду риска снижения эффективности абемациклиба [1, 2].

Субстраты белков-переносчиков ОСТ2, MATE1 и MATE2-K

Абемациклиб и его основные активные метаболиты ингибируют белки-переносчики органических катионов 2 (ОСТ2) и белки-переносчики, выводящие лекарства и токсины 1 и 2-К (МАТЕ1 и МАТЕ2-К). In vivo может происходить взаимодействие абемациклиба и клинически значимых субстратов этих переносчиков, таких как дофетилид или креатинин. В клиническом исследовании с метформином (субстратом ОСТ2, МАТЕ1 и 2) одновременный приём с абемациклибом приводил к небольшому клинически незначимому увеличению (37 %) экспозиции метформина в плазме крови вследствие уменьшения почечной секреции при неизменной клубочковой фильтрации [1, 2].

Субстраты Р-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP)

У здоровых добровольцев одновременное применение абемациклиба и субстрата P-gp лоперамида приводило к увеличению экспозиции лоперамида в плазме крови на 9 % (AUC0-∞) и на 35 % (Cmax); данное увеличение не считалось клинически значимым. Основываясь на ингибировании in vitro P-gp и BCRP в присутствии абемациклиба, возможны взаимодействия in vivo абемациклиба с субстратами данных переносчиков с узким терапевтическим индексом, такими как дигоксин или дабигатрана этексилат [1, 2].

Эндокринные противоопухолевые препараты

В ходе клинических исследований с участием пациентов с раком молочной железы не было выявлено клинически значимого влияния абемациклиба на фармакокинетику анастрозола, фулвестранта, эксеместана, летрозола или тамоксифена. На данный момент неизвестно, способен ли абемациклиб снижать эффективность гормональных контрацептивов системного действия [1, 2].

Нейтропения. Сообщалось о случаях развития нейтропении у пациентов, получавших абемациклиб. При нейтропении 3 или 4 степени тяжести рекомендуется коррекция дозы. Сообщалось о случаях нейтропенического сепсиса с летальным исходом у < 1 % пациентов с метастатическим раком молочной железы. Пациентам следует незамедлительно сообщать обо всех случаях лихорадки лечащему врачу [1, 2].

Инфекции/паразитарные заболевания. Частота сообщений о развитии инфекций у пациентов, получавших абемациклиб в комбинации с эндокринной терапией, была выше по сравнению с группой, получавшей только эндокринную терапию. Сообщалось о случаях развития инфекции лёгких у пациентов без сопутствующей нейтропении, а также о случаях летального исхода у < 1 % пациентов с метастатическим раком молочной железы. Необходимо следить за признаками и симптомами развития инфекции и, в случае необходимости, проводить соответствующую терапию [1, 2].

Венозная тромбоэмболия. Явления венозной тромбоэмболии наблюдались у пациентов, получавших абемациклиб в комбинации с эндокринной терапией. Необходимо следить за признаками и симптомами развития тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии лёгочной артерии и, в случае необходимости, проводить соответствующую терапию. В зависимости от степени тяжести может потребоваться коррекция дозы [1, 2].

Артериальная тромбоэмболия. Потенциальный повышенный риск серьёзных артериальных тромбоэмболических осложнений (АТО), включая ишемический инсульт и инфаркт миокарда, наблюдался в исследованиях комбинации абемациклиба с эндокринной терапией в лечении метастатического рака молочной железы. Следует учитывать преимущества и риски продолжения лечения абемациклибом у пациентов с АТО тяжёлой степени [1, 2].

Повышение показателя аминотрансфераз. Сообщалось о случаях повышения показателя АЛТ и АСТ у пациентов, получавших абемациклиб. В зависимости от степени повышения может потребоваться коррекция дозы [1, 2].

Диарея. Диарея является самой распространённой нежелательной реакцией. Эпизоды диареи могут быть связаны с дегидратацией. При первых признаках жидкого стула следует начать приём противодиарейных препаратов, таких как лоперамид, увеличить потребление жидкости и сообщить о проблеме лечащему врачу. При развитии диареи ≥ 2 степени тяжести рекомендуется коррекция дозы [1, 2].

Интерстициальная лёгочная болезнь/пневмонит. Сообщалось о случаях развития интерстициальной лёгочной болезни/пневмонита у пациентов, получавших абемациклиб. Необходимо следить за симптомами со стороны лёгких и, в случае необходимости, проводить соответствующую терапию. В зависимости от степени тяжести может потребоваться коррекция дозы; при развитии 3 или 4 степени терапию следует отменить [1, 2].

Одновременный приём индукторов изофермента CYP3A4. Следует избегать одновременного приёма индукторов изофермента CYP3А4 по причине риска снижения эффективности абемациклиба [1, 2].

Висцеральный криз. Данные об эффективности и безопасности абемациклиба у пациентов, имеющих висцеральный криз, отсутствуют [1, 2].

Исследования по влиянию препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводились. Однако пациентам, у которых при приёме препарата возникают нежелательные явления со стороны нервной системы, следует проявлять осторожность при управлении автотранспортными средствами и работе с механизмами [1, 2].