Абциксимаб (Abciximab)

РеоПро (абциксимаб) — это Fab-фрагмент химерных моноклональных антител 7E3, блокирует гликопротеиновые (GP) IIb/IIIa (α_IIbβ₃) рецепторы, расположенные на поверхности тромбоцитов человека. Абциксимаб ингибирует агрегацию тромбоцитов в результате предотвращения связывания фибриногена, фактора фон Виллебранда и других адгезивных молекул с участком (GP) IIb/IIIa рецептора на активированных тромбоцитах. Абциксимаб также блокирует витронектиновые (α_vβ₃)-рецепторы на поверхности тромбоцитов и эндотелиальных клеток. Витронектин-рецепторы определяют прокоагулянтные свойства тромбоцитов и пролиферативные свойства эндотелиальных клеток стенки сосудов и клеток гладкой мускулатуры. У человека однократное внутривенное болюсное введение препарата в дозе 0,15–0,30 мг/кг приводит к быстрому дозозависимому угнетению функции тромбоцитов (определяется по агрегации тромбоцитов ex vivo в ответ на аденозиндифосфат (АДФ) или по увеличению времени кровотечения). Через 2 часа после введения доз 0,25 и 0,30 мг/кг препарат блокирует более 80 % рецепторов GP IIb/IIIa. Внутривенное болюсное введение дозы 0,25 мг/кг с последующей непрерывной внутривенной инфузией со скоростью 10 мкг/мин в течение 12–96 часов вызывает стойкую выраженную блокаду GPIIb/IIIa-рецепторов (>80 %) и ингибирование функции тромбоцитов (агрегация тромбоцитов ex vivo в ответ на 5–20 мкМ АДФ снижается до уровня менее 20 % от исходного, а время кровотечения увеличивается более чем до 30 минут) на протяжении всей инфузии. Низкие уровни блокады GPIIb/IIIa-рецепторов сохраняются в течение 10 дней после прекращения инфузии, но функция тромбоцитов возвращается к нормальной через 24–48 часов, хотя абциксимаб может циркулировать в крови в связанном с тромбоцитами состоянии в течение 15 дней и более. Внутривенное болюсное введение препарата в дозе 0,25 мг/кг с последующей непрерывной инфузией со скоростью 10 мкг/мин (или 0,125 мкг/кг/мин с максимальной скоростью 10 мкг/мин) создаёт относительно постоянный уровень свободного препарата в плазме крови на протяжении всего периода проведения инфузии. После окончания инфузии концентрация свободного препарата в плазме крови уменьшается в течение 6 часов, после чего снижение происходит более медленно [1].

Всасывание. Не применимо — препарат вводится исключительно внутривенно.

Распределение. После внутривенного болюсного введения абциксимаба концентрация свободного препарата в плазме крови быстро уменьшается вследствие быстрого связывания препарата с GPIIb/IIIa-рецепторами тромбоцитов.

Биотрансформация. Начальный период полувыведения свободного препарата составляет менее 10 минут, а во второй фазе — около 30 минут, что вызвано быстрым связыванием препарата с GPIIb/IIIa-рецепторами тромбоцитов.

Элиминация. Низкие уровни блокады GPIIb/IIIa-рецепторов сохраняются в течение 10 дней после прекращения инфузии; абциксимаб может циркулировать в крови в связанном с тромбоцитами состоянии в течение 15 дней и более.

Особые группы. У больных с патологией почек и периферических сосудов положительный эффект от применения препарата может быть меньше. Безопасность и эффективность применения препарата у детей не установлена [1].

• Профилактика ишемии миокарда у больных, которым проводится чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика (баллонная ангиопластика, атерэктомия и имплантация стента) (I20.0; Z95.5) (Раствор для внутривенного введения 2 мг/мл)
• Краткосрочная (1 месяц) профилактика инфаркта миокарда у больных с нестабильной стенокардией, резистентной к стандартной терапии, которым запланировано проведение чрескожной коронарной ангиопластики в течение 24 часов (I20.0; I21) (Раствор для внутривенного введения 2 мг/мл)

• Продолжающееся внутреннее кровотечение
• Нарушения мозгового кровообращения (в том числе в течение последних 2 лет)
• Недавняя (в течение 2 месяцев) внутричерепная и внутрипозвоночная операция или травма
• Недавняя (в течение 2 месяцев) обширная хирургическая операция
• Недавнее (в пределах 6 недель) клинически значимое кровотечение ЖКТ или мочеполовой системы
• Внутричерепное новообразование, артериовенозная мальформация или аневризма
• Установленный геморрагический диатез
• Тяжёлая неконтролируемая артериальная гипертензия
• Предшествующая тромбоцитопения
• Васкулиты
• Гипертензивная или диабетическая ретинопатия
• Выраженные нарушения функции почек и/или печени
• Установленная чувствительность к абциксимабу, любому из компонентов препарата или мышиным моноклональным антителам
• Остаточные явления после нарушения мозгового кровообращения с неврологическим дефицитом
• Беременность, период лактации
• Возраст до 18 лет
• Проведение диализа (у пациентов на диализе применение противопоказано)

• Приём пероральных антикоагулянтов в течение предшествующих 7 дней с уменьшением протромбинового времени в 1,2 раза и более по сравнению с исходным уровнем
• Внутривенное введение декстранов перед коронарной ангиопластикой
• Масса тела ниже 75 кг
• Возраст старше 65 лет
• Неудавшееся или продолжительное (более 70 мин) чрескожное коронарное вмешательство
• Коронарная ангиопластика в течение 12 часов после развития острого инфаркта миокарда

Беременность. Применение препарата при беременности противопоказано.

Лактация. Применение препарата в период грудного вскармливания противопоказано.

В источниках отдельные данные о влиянии абциксимаба на фертильность не приведены.

Раствор для внутривенного введения 2 мг/мл (взрослые): препарат предназначен для внутривенного введения взрослым. Применяется в сочетании с ацетилсалициловой кислотой и гепарином. Рекомендованная доза составляет 0,25 мг/кг болюсно с последующей внутривенной непрерывной инфузией со скоростью 0,125 мкг/кг/мин (максимум 10 мкг/мин).

Для стабилизации состояния больных с нестабильной стенокардией после введения болюсной дозы проводят непрерывную инфузию, которую необходимо начинать не более чем за 24 часа до возможного проведения чрескожной коронарной ангиопластики и заканчивать через 12 часов после проведения процедуры.

Для предупреждения ишемических осложнений со стороны сердца у больных, которым проводится чрескожная коронарная ангиопластика и которым в настоящее время не проводится инфузия препарата, болюсное введение необходимо проводить за 10–60 минут до проведения процедуры с последующей внутривенной инфузией препарата в течение 12 часов.

Инструкция по введению препарата: не следует использовать раствор, содержащий видимые механические включения; болюсное введение необходимо проводить в течение одной минуты через стерильный апирогенный фильтр для шприца с низкой способностью к связыванию белков с диаметром пор 0,2/0,22 мкм или 5,0 мкм; для проведения непрерывной инфузии содержимое шприца переносят в ёмкость со стерильным 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором декстрозы с профильтровыванием через аналогичный фильтр; после окончания инфузии неиспользованную порцию раствора необходимо вылить; рекомендуется вводить препарат через отдельную систему для внутривенного введения, не смешивая с другими лекарственными препаратами.

Сопутствующее лечение ацетилсалициловой кислотой и гепарином. Ацетилсалициловая кислота назначается перорально в суточной дозе не менее 300 мг.

Гепарин при чрескожной коронарной ангиопластике: при активированном времени свёртывания (АВС) менее 200 секунд перед созданием артериального доступа болюсно вводят гепарин по схеме: АВС <150 секунд — 70 ЕД/кг; АВС 150–199 секунд — 50 ЕД/кг (первоначальная доза не должна превышать 7000 ЕД). После болюсного введения гепарина не позже чем через 2 минуты необходимо проверить АВС; при АВС <200 секунд проводятся дополнительные болюсные введения гепарина по 20 ЕД/кг до достижения АВС >200 секунд (не превышая АВС 300 секунд). Во время процедуры АВС контролируют каждые 30 минут. Альтернативой дополнительным болюсным введениям может быть непрерывная инфузия гепарина со скоростью 7 ЕД/кг/час. После окончания чрескожной коронарной ангиопластики введение гепарина рекомендуется прекратить сразу с последующим удалением артериального катетера в течение 6 часов; при необходимости продолжения гепаринотерапии — инфузия с начальной скоростью 7 ЕД/кг/час, с прекращением введения гепарина не менее чем за 2 часа до удаления катетера.

Гепарин при стабилизации нестабильной стенокардии: терапию начинают с применением гепарина для достижения активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) 60–85 секунд; во время инфузии препарата необходимо продолжать инфузию гепарина.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Кровотечения в течение первых 36 часов (без увеличения риска внутричерепных кровоизлияний) — не указана

Тромбоцитопения — не указана

Анемия — не указана

Лейкоцитоз — не указана

Петехии — не указана

Нарушения со стороны сердца

Атриовентрикулярная блокада — не указана

Суправентрикулярная тахикардия — не указана

Желудочковые тахиаритмии — не указана

Брадикардия — не указана

Нарушения со стороны сосудов

Снижение артериального давления — не указана

«Перемежающаяся хромота» — не указана

Эмболия периферических сосудов — не указана

Эмболия лёгочной артерии — не указана

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Отёк лёгких — не указана

Плевральный выпот — не указана

Инфекции и инвазии

Флегмона — не указана

Пневмония — не указана

Желудочно-кишечные нарушения

Запоры — не указана

Диарея — не указана

Тошнота — не указана

Рвота — не указана

Илеус — не указана

Нарушения со стороны нервной системы

Спутанность сознания — не указана

Головокружение — не указана

Ишемия мозга — не указана

Гиперестезия — не указана

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Почечная недостаточность — не указана

Задержка мочи — не указана

Нарушения со стороны иммунной системы

Анафилактический шок — не указана

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Кожный зуд — не указана

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Миалгия — не указана

Нарушения со стороны органа зрения

Нарушение зрения — не указана

Общие нарушения и реакции в месте введения

Лихорадка — не указана

Боль в месте инъекции — не указана

Лабораторные и инструментальные данные

Выявление человеческих антихимерных антител (ЧАХА) через 2–4 недели (обычно с низким титром) — не указана

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (не может быть определена по имеющимся данным). В источнике частота развития перечисленных реакций не конкретизирована.

Симптомы. Профузные кровотечения, острая аллергическая реакция, тромбоцитопения, сосудистый коллапс.

Лечение. Отмена препарата, переливание тромбоцитарной массы, симптоматическое лечение.

Антикоагулянты

Гепарин в дозе более 70 ЕД/кг повышает риск развития кровотечения при совместном применении с абциксимабом.

Тромболитические средства

Повышают риск развития кровотечения при совместном применении с абциксимабом.

Антиагрегантные препараты (тиклопидин, дипиридамол, низкомолекулярный декстран)

Повышают риск развития кровотечения при совместном применении с абциксимабом.

Прочие моноклональные антитела

Введение других моноклональных антител увеличивает риск развития аллергических реакций.

Перед началом лечения необходимо провести тщательную оценку соотношения польза/риск. У пациентов с низкой степенью риска, но старше 65 лет благоприятное соотношение польза/риск не достигается.

Препарат должен вводиться только при соблюдении следующих условий: наличие опытных специалистов и соответствующего оборудования для переливания препаратов крови, возможность соответствующего ухода и проведения соответствующих гематологических тестов.

Меры предосторожности, связанные с кровотечениями. Лечение препаратом связано с увеличением частоты кровотечений, в особенности в месте артериального доступа для введения катетера в бедренную артерию.

Катетеризация бедренной артерии. Используется только артериальный доступ (избегать введения катетера в вену); пунктировать только переднюю стенку сосуда; метод сквозных подходов для определения сосудистой структуры не рекомендуется.

При нахождении катетера в бедренной артерии. Проверять место введения катетера и дистальный пульс каждые 15 минут в течение первого часа, далее — каждый час в течение 6 часов. Пациент должен находиться на кровати с приподнятым не более чем на 30° головным концом в состоянии полного покоя, с соответствующей ногой в вытянутом положении.

Удаление катетера из бедренной артерии. Введение гепарина необходимо прекратить не менее чем за 2 часа до удаления артериального катетера; перед удалением проверить АЧТВ (<50 секунд) или АВС (<175 секунд); после удаления катетера плотно прижать место доступа не менее чем на 30 минут, затем наложить давящую повязку.

После удаления катетера. Проверять отсутствие кровотечения/гематомы в паху и дистальный пульс каждые 15 минут в течение первого часа, далее — каждый час в течение 6 часов. Пациент должен находиться в состоянии полного покоя 6–8 часов после удаления катетера, 6–8 часов после прекращения введения препарата или 4 часа после прекращения введения гепарина — в зависимости от того, какая процедура завершится позднее.

Остановка кровотечения с образованием гематомы (или без) в месте доступа. Опустить головной конец кровати до 0°; прижать участок доступа вручную или с помощью давящего устройства до остановки кровотечения; измерять и контролировать увеличение гематомы; при необходимости — сменить давящую повязку.

Неконтролируемое кровотечение. При серьёзных профузных кровотечениях или необходимости экстренной хирургической операции введение препарата следует прекратить. У большинства пациентов время кровотечения возвращается к 12 минутам в течение 12 часов; при сохранении времени кровотечения более 12 минут можно ввести 10 единиц тромбоцитарной массы.

Ретроперитонеальное кровотечение. Повышается риск ретроперитонеального кровотечения, связанного с проколами бедренных сосудов; использование бедренных катетеров должно быть сведено к минимуму.

Лёгочные кровотечения. Введение препарата нечасто является причиной лёгочных (главным образом альвеолярных) кровотечений, что может сопровождаться гипоксемией, усилением альвеолярной инфильтрации на рентгенограмме грудной клетки, кровохарканьем или снижением гемоглобина неясной этиологии. При подтверждении кровотечения введение препарата, всех антикоагулянтов и антиагрегантов должно быть прекращено.

Профилактика желудочно-кишечных кровотечений. Рекомендуется предварительно назначать пациентам антагонисты гистаминовых H₂-рецепторов или растворы антацидов; при необходимости — противорвотные препараты.

Общий сестринский уход. Следует избегать без необходимости проколов артерий и вен, внутримышечных инъекций, рутинной катетеризации мочевого пузыря, назотрахеальной интубации, введения назогастрального зонда и наложения автоматической манжеты для измерения давления. Заборы крови следует проводить из катетера с промыванием гепарином или физиологическим раствором.

Динамическое наблюдение за пациентом. Перед введением препарата необходимо определение количества тромбоцитов, АВС, протромбинового времени и АЧТВ. Дополнительный подсчёт количества тромбоцитов производится через 2–4 часа, а также через 24 часа после введения болюса. Уровень гемоглобина и гематокрита определяют перед введением, через 12 и 24 часа после введения болюса. 12-канальную ЭКГ выполняют перед введением болюса, при возвращении пациента из катетеризационной лаборатории и через 24 часа. Жизненно важные показатели (включая артериальное давление и пульс) оцениваются каждый час первые 4 часа после введения болюса и через 6, 12, 18 и 24 часа после введения.

Восстановление функции тромбоцитов. При серьёзном неконтролируемом кровотечении или необходимости экстренного оперативного вмешательства введение препарата необходимо прекратить. Может потребоваться переливание тромбоцитарной массы (не менее 5,5 × 10¹¹ тромбоцитов); для поддержания гемостаза могут потребоваться повторяющиеся трансфузии.

Тромбоцитопения. Для уменьшения вероятности тромбоцитопении следует контролировать количество тромбоцитов до начала лечения, через 2–4 часа после болюсного введения и через 24 часа. Пробы крови для этих исследований следует собирать в три отдельные пробирки (с ЭДТА, цитратом и гепарином) для исключения псевдотромбоцитопении. При подтверждении истинной тромбоцитопении препарат следует немедленно отменить. При падении количества тромбоцитов до 60 000 клеток/мкл гепарин и ацетилсалициловую кислоту следует отменить; при падении ниже 50 000 клеток/мкл — решать вопрос о переливании тромбоцитарной массы; при падении ниже 20 000 клеток/мкл — провести переливание тромбоцитарной массы.

Повторное введение. Введение препарата может приводить к образованию человеческих антихимерных антител (ЧАХА), которые потенциально могут вызывать гиперчувствительность и аллергические реакции (включая анафилактические), тромбоцитопению и снижение полезного эффекта при повторном введении. ЧАХА появляются обычно в низком титре у примерно 5–6 % пациентов после однократного введения; частота ЧАХА-позитивности увеличивается до 27 % после повторного введения. Тромбоцитопения с большей частотой наблюдалась при повторном введении.

Заболевания почек. У пациентов с заболеваниями почек положительные эффекты препарата могут быть снижены; решение об использовании при тяжёлой почечной недостаточности должно приниматься после тщательной оценки риска и пользы. У пациентов на диализе использование препарата противопоказано.

В источниках отдельные данные о влиянии абциксимаба на способность управлять транспортными средствами и механизмами не приведены. Учитывая внутривенный путь введения препарата исключительно в условиях стационара при проведении инвазивных кардиологических вмешательств, вопрос об управлении транспортными средствами и механизмами в период применения препарата не актуален.