Ремибрутиниб

Механизм действия. Тирозинкиназа Брутона (ТКБ, Bruton’s tyrosine kinase, BTK) — это внутриклеточный белок, селективно представленный в тучных клетках, базофилах, B-лимфоцитах, макрофагах и тромбоцитах. Было показано, что ТКБ играет важную роль в передаче сигналов через рецептор Fc-эпсилон (FcεRI для иммуноглобулина Е (IgE), активирующие гамма-рецепторы Fc (FcγR для иммуноглобулина G (IgG)), а также рецептор В-клеточного антигена (BCR). Ремибрутиниб является пероральным высокоселективным ингибитором ТКБ. Он ингибирует дегрануляцию тучных клеток и базофилов, проходящую с участием IgE или IgG, которые взаимодействуют с FcγR или IgE. Таким образом, блокируется IgE- и IgG-опосредованная активация тучных клеток и базофилов.

Фармакодинамические эффекты. Клинические фармакокинетические и фармакодинамические данные показали, что при приёме ремибрутиниба в дозе 25 мг дважды в день уровень связывания ТКБ в крови сохраняется на уровне ≥96 % в течение более 12 часов. Экспериментальная трансляционная модель ФК/ФД показала, что при такой же дозировке ремибрутиниб обеспечивает минимальный уровень связывания ТКБ ≥80 % в периферических тканях-мишенях. Иммуноглобулины. Зрелые В-лимфоциты не зависят от ТКБ, и поэтому ремибрутиниб не приводит к деплеции циркулирующих B-лимфоцитов. Так как зрелые плазматические клетки являются источником IgG и не экспрессируют ТКБ, не ожидается влияния ремибрутиниба на общий уровень циркулирующего IgG. В 24-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом периоде лечения в клинических исследованиях 3 фазы REMIX-1 и REMIX-2 среднее отклонение от исходного значения до минимального после исходного значения для IgG составляло для группы ремибрутиниба -0,80 и 0,59 для группы плацебо во время периода с контролем. Средние значения для IgG и IgM оставались в пределах нормальных референсных значений в обеих группах на протяжении 52 недель. Электрофизиология сердца. Влияние ремибрутиниба на параметры и морфологию электрокардиограммы (ЭКГ) исследовалось в двух клинических исследованиях: одно из них включало 231 здорового добровольца после разовой или нескольких доз ремибрутиниба (максимально до 600 мг один раз в день) и второе включало 265 пациентов с хронической спонтанной крапивницей и дозами ремибрутиниба от 10 мг один раз в день до 100 мг два раза в день. Согласно данным моделирования зависимости концентрации препарата и интервала QTc, при клинической экспозиции ремибрутиниба (25 мг дважды в день) не наблюдается клинически значимого влияния на интервал QTc (среднее удлинение составило 0,67 мс, верхняя граница 90 % доверительного интервала — 0,89 мс). Согласно фармакокинетическому моделированию, при одновременном применении ремибрутиниба (25 мг дважды в день) с сильным ингибитором CYP3A4 (сценарий высокой клинической экспозиции) наблюдалось приблизительно 2,7-кратное увеличение Cmax,ss ремибрутиниба. Это также не сопровождалось клинически значимым увеличением интервала QTc (среднее удлинение составило 3,18 мс, верхняя граница 90 % доверительного интервала — 4,18 мс). Влияние на артериальное давление. Влияние ремибрутиниба на артериальное давление оценивалось у пациентов с хронической спонтанной крапивницей путем амбулаторного мониторинга артериального давления в течение 24 часов в стабильном состоянии (неделя 4) по сравнению с данными до начала терапии в мультицентровом открытом исследовании 3 фазы (А2305). В это исследование было включено 144 пациента с хронической спонтанной крапивницей, не достигающих адекватного контроля заболевания на блокаторах H1-гистаминовых рецепторов второго поколения, которым назначали ремибрутиниб по 25 мг два раза в день. Верхняя граница 95 % ДИ была -0,3 мм рт. ст., что было меньше предварительно заданного лимита повышения (3 мм рт. ст.). Не выявлено клинически значимого влияния на неделе 4 по сравнению с данными до начала терапии на систолическое артериальное давление в течение 24 часов (установленное среднее отклонение -1,3 мм рт. ст. (95 % ДИ: -2,3, -0,3)) или на диастолическое артериальное давление (установленное среднее отклонение -0,1 (95 % ДИ: -0,8, 0,6)). Также не было влияния на частоту сердечных сокращений. Иммунный ответ на вакцинацию. Потенциальные эффекты одновременного или прерванного (за 1 неделю до и 2 недели после вакцинации) использования ремибрутиниба по сравнению с плацебо на иммунный ответ на выбранные неживые вакцины были исследованы с участием здоровых добровольцев с тремя вакцинами: вакциной против гриппа (зависимой от Т-клеток), пневмококковой полисахаридной вакциной (PPV23) (независимой от Т-клеток) и вакциной гемоцианина лимфы улитки (KLH) (зависимой от Т-клеток). Иммунный ответ оценивался на основе увеличения титров антител и достижения защитных уровней титров антител (вакцины против гриппа и PPV23) и увеличения уровней антител IgG и IgM (вакцина KLH). Исследование показало, что по сравнению с плацебо иммунный ответ на вакцину против гриппа и вакцину PPV23 не был значительно затронут, когда приём ремибрутиниба прерывался за 1 неделю до и на 2 недели после вакцинации. Аналогично, иммунный ответ на вакцину KLH на основе IgG по сравнению с плацебо не был затронут прерыванием приёма ремибрутиниба, в то время как иммунный ответ на основе IgM был снижен (на 23 %). При одновременном приёме ремибрутиниба ответ на вакцинацию был в целом ниже по сравнению с плацебо. Однако защитные титры антител были достигнуты для большинства антигенов (3 из 4) для вакцины против гриппа. Одновременный приём ремибрутиниба был связан с 60 % снижением числа ответчиков на вакцину PPV23 и более низкими уровнями антител (снижение на 21 % и 25 % для IgG и IgM соответственно) на вакцину KLH. Клиническая эффективность и безопасность. Эффективность и безопасность ремибрутиниба были установлены в двух подобных мультицентровых рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях третьей фазы (REMIX-1 и REMIX-2) у взрослых пациентов с хронической спонтанной крапивницей при сохранении симптомов, несмотря на приём блокаторов H1-гистаминовых рецепторов второго поколения. В REMIX-1 и REMIX-2 пациенты распределялись в соотношении 2:1 и получали в течение двойного слепого периода 24 недели внутрь два раза в день ремибрутиниб 25 мг или плацебо соответственно. В дальнейшем в открытом периоде лечения в течение 28 недель все пациенты получали ремибрутиниб 25 мг два раза в день. Первичной конечной точкой являлось изменение оценки по шкале UAS7 (индекс активности крапивницы за неделю) относительно исходного уровня на 12-й неделе. Первичная и вторичные конечные точки были достигнуты в обоих исследованиях REMIX-1 и REMIX-2: было показано статистически достоверное улучшение по проявлению зуда и сыпи у пациентов, получавших ремибрутиниб, по сравнению с плацебо. Изменение UAS7 от исходного уровня через 12 недель (среднее по методу наименьших квадратов) в REMIX-1 составило -20,02 для ремибрутиниба (N=309) и -13,79 для плацебо (N=153), отличие -6,22 (95 % ДИ -8,45; -4,00; p<0,001); в REMIX-2 — -19,41 (N=297) и -11,73 (N=153) соответственно, отличие -7,68 (95 % ДИ -9,91; -5,46; p<0,001). Изменение индекса тяжести зуда за неделю (ISS7) через 12 недель: в REMIX-1 -9,52 против -6,89 (отличие -2,63; 95 % ДИ -3,70; -1,56), в REMIX-2 -8,95 против -5,72 (отличие -3,23; 95 % ДИ -4,29; -2,16); p<0,001 в обоих исследованиях. Изменение индекса тяжести крапивницы за неделю (HSS7) через 12 недель: в REMIX-1 -10,47 против -6,86 (отличие -3,61; 95 % ДИ -4,85; -2,36), в REMIX-2 -10,47 против -6,00 (отличие -4,47; 95 % ДИ -5,71; -3,23); p<0,001 в обоих исследованиях. Доля пациентов с UAS7 ≤6 на 2 неделе составила 33,7 % против 3,3 % в REMIX-1 и 30,0 % против 5,9 % в REMIX-2; на 12 неделе — 49,8 % против 24,8 % в REMIX-1 и 46,8 % против 19,6 % в REMIX-2. Доля пациентов с UAS7 = 0 на 12 неделе составила 31,1 % против 10,5 % в REMIX-1 и 27,9 % против 6,5 % в REMIX-2. Доля пациентов с ответами по DLQI (индекс качества жизни при дерматологических заболеваниях) = 0–1 на 12 неделе составила 39,0 % против 22,2 % в REMIX-1 и 35,7 % против 18,3 % в REMIX-2. Общее количество недель с AAS7 = 0 (индекс активности ангиоотёка за неделю) между исходным уровнем и 12 неделей: среднее по методу наименьших квадратов 8,43 против 6,72 в REMIX-1 (отношение частот 1,25; 95 % ДИ 1,12; 1,41) и 8,81 против 6,68 в REMIX-2 (отношение частот 1,32; 95 % ДИ 1,17; 1,49); p<0,001 в обоих исследованиях. Все конечные точки (кроме одной точки на 2 неделе) оценивались на 12 неделе; p-значения — одностороннее номинальное p<0,001. Эффект от лечения в REMIX-2 наблюдался уже на неделе 1, и улучшения сохранялись на протяжении 52 недель. Результаты в REMIX-1 были схожими. Доклинические данные. Доклинические данные по безопасности продемонстрировали влияние на иммунные клетки (ингибирование первичного иммунного ответа в фармакологических исследованиях на грызунах) и гемостаз (ингибирование специфических функций тромбоцитов; увеличение времени кровотечения из хвоста крысы). Эти наблюдения считались связанными с влиянием ремибрутиниба на специфические функции B-клеток и тромбоцитов соответственно.

Всасывание. Ремибрутиниб быстро всасывается и достигает Cmax в крови примерно в течение 1 часа во всех исследованных дозах (от 0,5 мг до 600 мг). Абсолютная биодоступность при пероральном приеме составляет 33,8 %. При приеме ремибрутиниба вместе с пищей, богатой жирами, AUC ремибрутиниба увеличивалась на 33 %, а Cmax снижалась на 5 % по сравнению с приемом натощак; ремибрутиниб может приниматься вне зависимости от приема пищи.

Распределение. Ремибрутиниб легко распределяется по клеткам крови с отношением концентрации в цельной крови к концентрации в плазме крови 0,813. Связь с белками плазмы крови составляет 95,4 % вне зависимости от концентрации. На основании объединенных данных из популяционного ФК-анализа объем распределения в равновесном состоянии составлял 58 литров (в центральном компартменте) и 1180 литров (периферический компартмент).

Биотрансформация. Ремибрутиниб метаболизируется в основном CYP3A4 с образованием 18 неактивных метаболитов, циркулирующих в небольшом количестве в периферической крови, с преобладанием исходного соединения (16,7 %). In vitro ремибрутиниб характеризовался как слабый обратимый ингибитор CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4/5, время-зависимый ингибитор CYP3A4/5 и индуктор CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 и CYP3A4/5. In vitro ремибрутиниб характеризовался как ингибитор P-gp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2 и MATE1; является субстратом P-gp. Метаболизм ремибрутиниба in vitro преимущественно осуществляется с участием фермента CYP3A4.

Элиминация. Средний период полувыведения ремибрутиниба в равновесном состоянии составляет от 1 до 2 часов. При приеме 100 мг [14C]-ремибрутиниба установлено, что экскреция радиоактивных ремибрутиниба и его метаболитов происходит с калом (70 %) и мочой (30 %). Выведение почками неметаболизированного ремибрутиниба после приема внутрь составляло менее 1 % от дозы.

Линейность. Фармакокинетика ремибрутиниба в равновесном состоянии оставалась приблизительно линейной при общей суточной дозе от 10 до 200 мг.

Особые группы. По данным популяционного анализа фармакокинетики у 1152 пациентов, получавших ремибрутиниб, возраст (от 18 до 80 лет), пол, раса/этническая принадлежность (59,3 % не азиатов, 8,8 % китайцев, 12,2 % японцев и 19,7 % других азиатов) и масса тела (от 39 до 162 кг) не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику ремибрутиниба. Лица пожилого возраста: из 912 пациентов с хронической спонтанной крапивницей в базовых клинических исследованиях 77 (8,4 %) были в возрасте от 65 до 85 лет; значительных различий в фармакокинетике у пациентов ≥65 лет по сравнению с более молодыми взрослыми не наблюдалось. Почечная недостаточность: данные популяционной фармакокинетики у пациентов с легкой или средней тяжести почечной недостаточностью и данные моделирования у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не выявили клинически значимых различий в фармакокинетике после приема внутрь 25 мг дважды в день у пациентов с легкой (рСКФ 60 до <90 мл/мин/1,73 м²), умеренной (рСКФ 45 до <60 мл/мин/1,73 м²) или тяжелой (рСКФ 15 до <45 мл/мин/1,73 м²) почечной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Печеночная недостаточность: Cmax и AUC ремибрутиниба в состоянии равновесия увеличились в 1,85 и 2,15 раза у субъектов с легкой печеночной недостаточностью (класс А по Чайлд-Пью), в 1,65 и 2,07 раза со средней тяжести (класс В) и в 1,99 и 3,12 раза с тяжелой (класс C) соответственно, по сравнению с субъектами с нормальной функцией печени после приема 25 мг дважды в день. Связывание ремибрутиниба с белками у пациентов с печеночной недостаточностью не изменилось.

• Лечение у взрослых хронической спонтанной (идиопатической) крапивницы (ХСК) при сохранении симптомов, несмотря на лечение блокаторами H1-гистаминовых рецепторов (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 25 мг)

• Гиперчувствительность к ремибрутинибу.

• Одновременное применение с антитромботическими лекарственными препаратами (повышение риска кровотечений; необходимо тщательно оценивать соотношение пользы и риска);
• Одновременное применение с субстратами P-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP) с узким терапевтическим индексом.

Беременность. Женщины с детородным потенциалом: во время лечения ремибрутинибом и как минимум 1 неделю после приема последней дозы сексуально активные женщины с сохраненным детородным потенциалом должны использовать эффективные методы контрацепции (при которых беременность наступает менее чем в 1 % случаев). Следует проинформировать женщину, что в исследованиях на животных было показано вредное воздействие ремибрутиниба на развивающийся плод. Адекватных и хорошо контролируемых исследований для выявления рисков, ассоциированных с ремибрутинибом, у беременных женщин не проводилось. На основании результатов исследований на животных пациентка должна быть проинформирована, что ремибрутиниб может нанести вред плоду, если начать принимать его во время беременности или забеременеть во время приема. В исследовании развития эмбриона и плода у кроликов при пероральном приеме ремибрутиниба в период органогенеза фиксировались тератогенность и токсичность для беременной самки. У кроликов при дозе в 141 раз превышающей максимально рекомендованную дозу для человека (25 мг 2 раза в день) на основании AUC наблюдалось повышение случаев отсутствия век, помутнения глаз, недоразвития челюстей, гипермобильности передних конечностей. Двадцатитрёхкратное превышение дозировки не вызывало нежелательных эффектов (NOAEL). Маловероятно, что нарушения у плода возникли вторично из-за токсичности для беременной самки. В исследовании развития эмбриона и плода на беременных крысах не наблюдалось нежелательных реакций на самой высокой дозе 1000 мг/кг в день, что эквивалентно превышению в 126 раз максимально рекомендованной дозы для человека на основании AUC.

Лактация. Неизвестно, выделяется ли ремибрутиниб или его метаболиты с молоком у человека. Данные о влиянии ремибрутиниба или его метаболитов на ребенка на грудном вскармливании или на продукцию молока отсутствуют. Во время лечения ремибрутинибом и на 1 неделю после последней дозы рекомендовано прекратить грудное вскармливание из-за возможных нежелательных реакций у ребенка, находящегося на грудном вскармливании.

Данные о влиянии ремибрутиниба на фертильность у человека отсутствуют. В исследованиях на крысах ремибрутиниб не влиял на фертильность самок или самцов в дозе до 1000 мг/кг в день. Максимальное воздействие ремибрутиниба наблюдалось при 300 мг/кг в день, что эквивалентно превышению максимально рекомендуемой дозы для человека (25 мг два раза в день) в 79 раз для самок и в 15 раз для самцов.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 25 мг (взрослые): рекомендуемая доза составляет 25 мг 2 раза в день. Таблетки принимают внутрь, запивая водой, вне зависимости от приёма пищи. Таблетку следует проглатывать целиком; её не следует делить, измельчать или жевать.

Переоценка терапии. Врачам рекомендуется периодически переоценивать необходимость продолжения терапии. Следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии у пациентов, у которых не наблюдалось ответа на лечение после 24 недель терапии ХСК.

Пропуск дозы. Если пациент пропустил прием препарата, следующую дозу следует принять в обычное время. Не следует принимать дополнительную дозу для восполнения пропущенной.

Перерыв в лечении. Следует предупредить пациента о необходимости приостановить прием за 3–7 дней до оперативного вмешательства и на 3–7 дней после него (в зависимости от типа оперативного вмешательства и риска кровотечения).

Особые группы пациентов. Почечная недостаточность: коррекция дозы не требуется; выведение почками неизмененного ремибрутиниба несущественно (≤1 %); данные о приёме ремибрутиниба пациентами с тяжелым нарушением функции почек ограничены. Печеночная недостаточность: коррекция дозы не требуется. Лица пожилого возраста: значимых фармакокинетических отличий у пациентов 65 лет и старше по сравнению с основной популяцией не выявлено, коррекции дозы для пациентов старше 65 лет не требуется. Дети: безопасность и эффективность у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены; данные отсутствуют.

Инфекции и инвазии

Инфекции верхних дыхательных путей — Очень часто

Инфекции, вызванные вирусом герпеса — Часто

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Часто

Нарушения со стороны сосудов

Кровоподтёки — Часто

Петехии — Часто

Ушиб — Часто

Экхимозы — Часто

Пурпура — Нечасто

Кровотечение — Часто

Гематурия — Часто

Эпистаксис — Нечасто

Субконъюнктивальное кровоизлияние — Нечасто

Кровоточивость дёсен — Нечасто

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота — Часто

Боль в животе — Часто

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Боль в спине — Часто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Лихорадка — Часто

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, но < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000, но < 1/100), редко (≥ 1/10 000, но < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. В базовом клиническом исследовании 3 фазы случаев передозировки не наблюдалось. Дозы до 600 мг в сутки хорошо переносились участниками клинического исследования 1 фазы, в котором не получено доказательств связи нежелательных явлений с дозой.

Лечение. В случае передозировки следует начать общие поддерживающие мероприятия и назначить симптоматическое лечение.

Ингибиторы изофермента CYP3A4

Следует избегать одновременного приема ремибрутиниба с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4. При одновременном применении с ритонавиром, сильным ингибитором изоферментов CYP3A4/P-gp, максимальная концентрация ремибрутиниба (Cmax) увеличилась в 3,3 раза, а площадь под фармакокинетической кривой «концентрация—время» (AUC) — в 4,3 раза. Одновременное применение с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 увеличивает экспозицию ремибрутиниба и, следовательно, может увеличить риск нежелательных реакций.

Индукторы изофермента CYP3A4

Следует избегать применения ремибрутиниба с сильными (карбамазепин, рифампицин) или умеренными (эфавиренз) индукторами изофермента CYP3A4. Ремибрутиниб является субстратом изофермента CYP3A4; одновременное применение с сильным или умеренным индуктором снижает экспозицию ремибрутиниба, что может снизить эффективность. Сильные индукторы: Cmax ремибрутиниба снизилась на 74 %, а AUC — примерно на 77 % после одновременного применения с карбамазепином (сильный индуктор изофермента CYP3A4) в дозе 300 мг два раза в день в течение 14 дней. Умеренные индукторы: прогнозируется, что Cmax ремибрутиниба снизится примерно на 60 %, а AUC — примерно на 64 % после одновременного применения с эфавирензом (умеренный индуктор изофермента CYP3A4) в дозе 600 мг один раз в день в течение 14 дней.

Субстраты P-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP)

Требуется соблюдать осторожность при приеме ремибрутиниба с субстратами P-гликопротеина (P-gp) с узким терапевтическим диапазоном, такими как дигоксин: это приводило к увеличению AUC дигоксина в 1,4 раза и повышению Cmax дигоксина в 2,1 раза. Требуется соблюдать осторожность при приеме ремибрутиниба с субстратами белка резистентности рака молочной железы (BCRP) с узким терапевтическим диапазоном: одновременный приём с розувастатином (субстрат BCRP с узким терапевтическим диапазоном) приводил к увеличению AUC розувастатина в 1,7 раза и повышению Cmax розувастатина в 1,6 раза. Рекомендуется чаще проводить мониторинг пациентов на предмет потенциальных нежелательных реакций при применении ремибрутиниба с такими субстратами.

Пероральные контрацептивы

Не ожидается нежелательного влияния на эффективность пероральных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол и левоноргестрел (субстраты изофермента CYP3A4), при одновременном приеме с ремибрутинибом, так как их содержание в крови не снижалось в присутствии ремибрутиниба (происходило повышение Cmax в 1,28 и 1,36 раза и увеличение AUC в 1,16 и 1,39 раза соответственно).

Вакцины

Не следует назначать живые или живые ослабленные вакцины пациентам, принимающим ремибрутиниб, так как данные об эффектах при их одновременном применении отсутствуют. Инактивированные (неживые) вакцины могут применяться у пациентов, принимающих ремибрутиниб. Для оптимального формирования иммунного ответа следует оценить пользу и риски прерывания лечения ремибрутинибом (1 неделя до и 2 недели после вакцинации).

Антитромботические препараты

Данные об одновременном приеме ремибрутиниба с антикоагулянтами отсутствуют; данная комбинация не была разрешена в ходе клинических исследований. Использование антиагрегантов, таких как ацетилсалициловая кислота (до 100 мг в сутки) или клопидогрел (до 75 мг в сутки), было разрешено. Необходимо оценить риски и пользу при одновременном приеме антитромботической терапии с ремибрутинибом.

Субстраты других изоферментов и транспортеров

При одновременном применении с ремибрутинибом клинически значимых различий в фармакокинетике не наблюдалось для мидазолама для приёма внутрь (субстрат изофермента CYP3A4), толбутамида (субстрат изофермента CYP2C9), кофеина (субстрат изофермента CYP1A2) и копропорфирина I (эндогенный субстрат OATP1B).

Риск кровотечения. У пациентов, получавших ремибрутиниб, наблюдались эпизоды кровотечения со стороны кожи и слизистых оболочек лёгкой и умеренной степени тяжести. Наиболее часто сообщаемыми нежелательными реакциями были кровоизлияния, связанные с ушибами, включая петехии и кровоподтеки. В течение 24 недель двойного слепого плацебо-контролируемого периода исследований 3 фазы (REMIX-1 и REMIX-2) кровотечения кожи и слизистых возникали у 7,8 % пациентов, получавших ремибрутиниб (частота явлений, скорректированная по экспозиции, — 18,8 на 100 пациенто-лет), по сравнению с 1,6 % (3,8 на 100 пациенто-лет) в группе плацебо; у 92,0 % пациентов, получавших ремибрутиниб, данные явления были легкой степени и у 8,0 % — средней степени тяжести (в группе плацебо — 80,0 % и 20,0 % соответственно), тяжелых явлений не было. Не выявлено связи между кровотечениями и низким уровнем тромбоцитов. У 0,5 % (3/606) пациентов, получавших ремибрутиниб, потребовалась отмена препарата и у 1 % (6/606) — перерыв в лечении. За весь период исследования до 52 недели кровотечения кожи и слизистых возникали у 8,3 % пациентов (9,7 на 100 пациенто-лет), тяжесть оставалась от легкой до средней. У пациентов, получающих ремибрутиниб одновременно с антитромботическими лекарственными препаратами, может повышаться риск кровотечений; при одновременном применении следует тщательно оценивать соотношение пользы и риска. Пациентов следует проинформировать о необходимости незамедлительно обратиться за медицинской помощью при появлении признаков и симптомов, указывающих на значимое кровотечение. При подозрении на значимое кровотечение лечение ремибрутинибом следует временно прекратить; после разрешения кровотечения терапия может быть возобновлена при условии, что ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

Хирургические вмешательства. Рекомендуется временно прекращать лечение ремибрутинибом за 3–7 дней до проведения хирургического вмешательства и на 3–7 дней после операции в зависимости от типа хирургического вмешательства и индивидуального риска кровотечения.

Вакцинация. Безопасность ремибрутиниба при одновременном применении с живыми или живыми ослабленными вакцинами не изучалась, поэтому вакцинация живыми и живыми ослабленными вакцинами во время лечения не рекомендуется. Безопасность при одновременном применении с неживыми вакцинами изучалась, поэтому неживые вакцины можно применять во время лечения. Для оптимизации иммунного ответа на неживые вакцины следует рассмотреть возможность прерывания лечения за 1 неделю до запланированной вакцинации и до 2 недель после вакцинации.

Лекарственные взаимодействия. Ремибрутиниб является субстратом изофермента CYP3A4, поэтому существует потенциальная возможность взаимодействия с другими одновременно применяемыми лекарственными препаратами, которые метаболизируются или модулируют активность CYP3A4. Следует избегать одновременного применения с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (риск нежелательных реакций вследствие увеличения экспозиции) и с умеренными или сильными индукторами изофермента CYP3A4 (возможное снижение эффективности). Рекомендуется чаще проводить мониторинг пациентов на предмет потенциальных нежелательных реакций при применении ремибрутиниба с субстратами P-гликопротеина (P-gp) и субстратами белка резистентности рака молочной железы (BCRP) с узким терапевтическим индексом.

Ремибрутиниб не оказывает или оказывает несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.