Гефурулимаб

Механизм действия

Гефурулимаб — ингибитор активации терминальных компонентов системы комплемента, который специфически и с высокой аффинностью связывается с белком комплемента C5 и с сывороточным альбумином. Связывание гефурулимаба с белком C5 ингибирует расщепление последнего на C5a и C5b, предотвращая образование и накопление мембраноатакующего комплекса (MAC, или терминальный комплекс системы комплемента C5b-9) в нервно-мышечном соединении. Гефурулимаб включает VHH-домен, который связывается с C5 и блокирует его, и линкер ко второму VHH-домену, который связывается с сывороточным альбумином. Связывание с альбумином обеспечивает рециркуляцию гефурулимаба через альбумин-связывающий домен FcRn, что увеличивает период полувыведения и позволяет проводить дозирование с еженедельными интервалами. Фармакодинамические эффекты После применения гефурулимаба у взрослых пациентов с генерализованной миастенией гравис (гМГ) в исследовании ALXN1720-MG-301 наблюдалось быстрое, полное и устойчивое ингибирование активности терминального компонента комплемента (определяемое как концентрация свободного C5 в сыворотке крови < 0,5 мкг/мл) после нагрузочной дозы, которое сохранялось в течение всего 26-недельного периода лечения. Иммуногенность В течение 26-недельного периода лечения в исследовании ALXN1720-MG-301 антитела к гефурулимабу были обнаружены у 13 из 131 (9,9 %) пациентов, получавших гефурулимаб. Выработка антител носила транзиторный характер, антитела не обладали нейтрализующей активностью. Клинически значимого влияния антител к препарату на фармакокинетику, фармакодинамику, безопасность или эффективность гефурулимаба в дозе, применяемой в течение 26 недель лечения, выявлено не было. Клиническая эффективность и безопасность Эффективность и безопасность гефурулимаба у взрослых пациентов с гМГ установлены в рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом многоцентровом исследовании в параллельных группах (ALXN1720-MG-301). Пациенты (n = 260) были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения гефурулимаба (n = 131) или плацебо (n = 129) в течение 26 недель. Гефурулимаб вводили подкожно в зависимости от массы тела: пациенты < 80 кг получали нагрузочную дозу 600 мг, затем поддерживающую дозу 300 мг один раз в неделю; пациенты ≥ 80 кг — нагрузочную дозу 900 мг, затем поддерживающую дозу 600 мг один раз в неделю. Рандомизированный контролируемый период (РКИ) продолжительностью 26 недель завершили 249 пациентов: 127 в группе гефурулимаба и 122 в группе плацебо. Пациенты, завершившие основной период, имели право продолжить участие в долгосрочной расширенной фазе исследования продолжительностью до 202 недель. В исследование включали пациентов с подтвержденной гМГ и положительным результатом теста на антитела к ацетилхолиновым рецепторам (АХР); миастенией гравис II–IV класса по клинической классификации Американского фонда миастении (MGFA); общей оценкой по шкале повседневной активности пациентов с миастенией гравис (MG-ADL) ≥ 5. При первом введении исследуемого препарата 23 (17,6 %) пациента, получавших гефурулимаб, не получали никакой иммуносупрессивной терапии; 3,5 % пациентов получали стабильную и хорошо переносимую дозу внутривенного или подкожного иммуноглобулина (ВВИГ/ПКИГ) для лечения гМГ в течение ≥ 6 месяцев. Пациентам, получавшим сопутствующие препараты для лечения гМГ, было разрешено продолжать терапию на протяжении всего исследования. Демографические данные и исходные характеристики были сбалансированы между группами гефурулимаба и плацебо: женщины — 59,5 % и 61,2 %; средний возраст — 53,0 и 52,7 года (≥ 65 лет — 23,7 % и 31,8 %); средняя масса тела — 79,64 и 78,25 кг; MGFA класс II — 36,6 % и 34,9 %, класс III — 58,0 % и 59,7 %, класс IV — 5,3 % и 5,4 %; средняя исходная оценка по MG-ADL — 9,0 в обеих группах, по шкале количественной оценки тяжести клинических проявлений миастении (QMG) — 14,9 и 14,7, по комплексной шкале оценки миастении гравис (MGC) — 16,4 и 16,1. Системные кортикостероиды получали 66,4 % и 72,1 % пациентов, нестероидные иммунодепрессанты — 60,3 % и 56,6 %; ранее перенесенные обострения миастении гравис (включая кризы) отмечались у 55,0 % и 47,3 %, предшествующие госпитализации — у 38,9 % и 44,2 % пациентов. Первичной конечной точкой было изменение общей оценки по шкале MG-ADL от исходного уровня до недели 26 (шкала оценивает влияние 8 признаков или симптомов, характерных для гМГ, на повседневную активность; диапазон 0–24, более высокое значение указывает на большую степень нарушений). Вторичные конечные точки, также оценивавшие изменения от исходного уровня до недели 26, включали изменение общей оценки по шкале QMG (0–39) и по шкале MGC (0–50); дополнительные вторичные конечные точки включали изменение общей оценки QMG на неделе 4 и долю пациентов с улучшением не менее чем на 5 и 3 балла по шкалам QMG и MG-ADL на неделе 26 соответственно. Гефурулимаб показал статистически и клинически значимое улучшение первичной конечной точки по сравнению с плацебо: изменение общей оценки по MG-ADL на неделе 26 составило −4,2 (стандартная ошибка 0,29) против −2,6 (0,27); разница средних значений, рассчитанных по методу наименьших квадратов (НК), — −1,6 (95 % ДИ −2,4; −0,8); p < 0,0001. Быстрый клинический ответ наблюдался уже на неделе 1 и сохранялся до недели 26. По всем вторичным конечным точкам отмечено статистически и клинически значимое устойчивое улучшение: изменение общей оценки по QMG на неделе 26 — −4,5 (0,37) против −2,4 (0,34), разница −2,1 (95 % ДИ −3,1; −1,1), p < 0,0001; на неделе 4 — −3,3 (0,29) против −1,5 (0,24), разница −1,8 (95 % ДИ −2,5; −1,1), p < 0,0001; изменение общей оценки по MGC на неделе 26 — −7,8 (0,49) против −4,7 (0,48), разница −3,1 (95 % ДИ −4,4; −1,7), p < 0,0001. Доля пациентов со снижением общей оценки по QMG не менее чем на 5 пунктов на неделе 26 составила 46,3 % (95 % ДИ 37,0–55,9) против 25,2 % (17,7–34,5), отношение вероятностей 2,561 (1,42–4,62), p = 0,0018; доля пациентов со снижением общей оценки по MG-ADL не менее чем на 3 пункта — 65,5 % (56,7–73,4) против 52,2 % (43,2–61,1), отношение вероятностей 1,74 (1,03–2,93), p = 0,0371. По всем измеряемым показателям шкал MG-ADL и QMG (глазной, бульбарный, респираторный и конечностный домены) на неделе 26 отмечалось преимущество в группе гефурулимаба. Доля клинических ответов с более высокими порогами (улучшение не менее чем на 4, 5, 6, 7 или 8 баллов по MG-ADL и не менее чем на 6, 7, 8, 9 баллов по QMG) была стабильно выше для гефурулимаба по сравнению с плацебо. Эффективность была сходной во всех предварительно определенных подгруппах (включая пол, возраст, применение иммунодепрессантов на исходном уровне и клиническую классификацию по шкале MGFA). Ухудшение клинического состояния за 26 недель лечения отмечено у 9 (6,9 %) пациентов в группе гефурулимаба и у 18 (14,0 %) в группе плацебо; неотложная терапия (включая кортикостероиды, плазмообмен/плазмаферез, введение иммуноглобулинов) потребовалась 7 (5,3 %) и 16 (12,4 %) пациентам соответственно; госпитализация в связи с гМГ — 3 (2,3 %) и 12 (9,3 %) пациентам соответственно. Открытый расширенный период исследования. У пациентов, получавших гефурулимаб в течение периода РКИ и продолживших его получать в открытом расширенном периоде, терапевтический эффект сохранялся по всем конечным точкам, включая показатели по шкалам MG-ADL и QMG. У пациентов, первоначально получавших плацебо и начавших лечение гефурулимабом в открытом расширенном периоде, наблюдался быстрый и устойчивый терапевтический ответ по всем конечным точкам. В открытом расширенном периоде 31 (12,4 %) пациент досрочно прекратил терапию кортикостероидами, у 51 (20,5 %) пациента доза кортикостероидов была снижена; 10 (4,0 %) пациентов досрочно прекратили получать нестероидные иммунодепрессанты, у 11 (4,4 %) пациентов их доза была снижена. Наиболее частой причиной изменения режима иммуносупрессивной терапии, включая кортикостероиды, было улучшение состояния при лечении гефурулимабом.

Всасывание. Гефурулимаб представляет собой раствор для подкожного введения. По результатам некомпартментного анализа биодоступность гефурулимаба составляет примерно 96 %. Клинически значимых различий в биодоступности при использовании разных устройств введения (шприц или шприц-ручка) или разных мест инъекции (нижняя часть живота, передняя часть бедра или плечо) не обнаружено. В исследованиях I фазы медиана времени достижения максимальной наблюдаемой концентрации (Tmax) составляла от 24 до 48 часов после введения при однократном и многократном введении вне зависимости от способа введения или места инъекции.

Распределение. Расчетный средний (стандартное отклонение (СО)) центральный объем и объем распределения в равновесном состоянии у взрослых пациентов с гМГ составляют 3,64 (4,43) л и 1,90 (0,480) л соответственно.

Биотрансформация. Ожидается, что гефурулимаб, являясь гуманизированным биспецифическим VHH-антителом, будет метаболизироваться путем катаболического распада на небольшие пептиды и отдельные аминокислоты.

Элиминация. Средний (СО) клиренс гефурулимаба у взрослых с гМГ составлял 0,0116 (0,00369) л/ч. Средний конечный период полувыведения у взрослых с гМГ составлял 14,0 (7,51) дней.

Линейность (нелинейность). В диапазоне изученных однократных доз (30–1700 мг) фармакокинетика гефурулимаба отличается пропорциональностью дозе после однократного применения. После многократного введения в дозах от 100 до 600 мг фармакокинетика характеризуется зависимостью от времени.

Особые группы. По результатам оценки популяционной фармакокинетики влияния пола, возраста, расы, а также легкой или средней степени тяжести почечной недостаточности (диапазон расчетной скорости клубочковой фильтрации: от 41,6 до 246 мл/мин/1,73 м²) или легкой или средней степени тяжести печеночной недостаточности (диапазон значений активности АЛТ: от 5,0 до 78,0 ЕД/л; диапазон значений активности АСТ: от 11,0 до 62,0 ЕД/л) на фармакокинетику гефурулимаба у пациентов с гМГ не выявлено. Данные о пациентах с тяжелой печеночной или почечной недостаточностью (включая пациентов, находящихся на диализе) отсутствуют.

• Лечение генерализованной миастении гравис (гМГ) у взрослых с положительным результатом теста на антитела к ацетилхолиновым рецепторам (АХР) (Раствор для подкожного введения)

• Гиперчувствительность к гефурулимабу.
• Инфекция, вызванная Neisseria meningitidis, не разрешившаяся к моменту начала лечения.
• Пациенты, которые в настоящее время не вакцинированы против инфекции Neisseria meningitidis, за исключением случаев, когда они получают профилактическое лечение соответствующими антибиотиками в течение 2 недель после вакцинации.

• Активные системные инфекции (применение гефурулимаба может повышать восприимчивость к инфекциям, вызываемым Neisseria, в том числе к диссеминированным гонококковым инфекциям).

Беременность. Данные по применению гефурулимаба у беременных женщин отсутствуют. В исследованиях на животных (яванские макаки; подкожное введение один раз в неделю в дозах 100 или 300 мг/кг с 20-го дня беременности до родов, при экспозиции не менее чем в 10 раз выше рекомендуемой для человека) не выявлено неблагоприятных эффектов в отношении течения беременности и родов, эмбриофетального развития, выживаемости, роста и постнатального развития потомства. Применение гефурулимаба у беременных женщин может быть рассмотрено только в случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Лактация. Данные о выведении гефурулимаба с грудным молоком у человека отсутствуют. Следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или о прекращении/приостановлении применения гефурулимаба, принимая во внимание пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу терапии для матери.

Исследования по изучению влияния гефурулимаба на фертильность у человека не проводились. Исследования на животных для оценки риска влияния на фертильность у человека не проводились.

Раствор для подкожного введения 300 мг/2 мл (взрослые): Назначение и применение гефурулимаба должно осуществляться под контролем врача, имеющего опыт лечения пациентов с генерализованной миастенией гравис. Рекомендованный режим дозирования состоит из нагрузочной дозы с последующим применением препарата в поддерживающих дозах один раз в неделю, начиная через 1 неделю после введения нагрузочной дозы. Режим дозирования определяется исходя из массы тела пациента:

• от ≥ 40 до < 80 кг: нагрузочная доза 600 мг (две инъекции по 300 мг); поддерживающая доза 300 мг один раз в неделю;
• ≥ 80 кг: нагрузочная доза 900 мг (три инъекции по 300 мг); поддерживающая доза 600 мг (две инъекции по 300 мг) один раз в неделю.

Препарат можно вводить за 1 день до или в течение 1 дня после запланированной даты применения.

Пропуск дозы. Если еженедельная поддерживающая доза была пропущена, то есть прошло более 1 дня после запланированной даты применения, следует ввести препарат как можно скорее, после чего возобновить дозирование согласно первоначальному графику с еженедельными интервалами между инъекциями.

Дополнительная доза после плазмообмена (ПО) или плазмафереза (ПФ). Необходима дополнительная доза 300 мг: для пациентов с массой тела от ≥ 40 до < 80 кг — в течение 4 часов после каждой второй процедуры ПО или ПФ; для пациентов с массой тела ≥ 80 кг — в течение 4 часов после каждой процедуры ПО или ПФ. Если дополнительную дозу невозможно ввести согласно указаниям, следует ввести дополнительную дозу 300 мг как можно раньше и не позже, чем вместе со следующей еженедельной поддерживающей дозой.

Дополнительная доза после внутривенного (ВВИГ) или подкожного (ПКИГ) введения иммуноглобулина. ВВИГ или ПКИГ совместно с гефурулимабом не влияет на уровень гефурулимаба в сыворотке крови. Введение дополнительной дозы не требуется.

Особые группы пациентов. Лица пожилого возраста: коррекция дозы у пациентов в возрасте 65 лет и старше не требуется. Пациенты с печеночной или почечной недостаточностью: исследования по изучению влияния почечной или печеночной недостаточности не проводились; фармакокинетические данные свидетельствуют о том, что у пациентов с легкой и средней степени тяжести почечной или печеночной недостаточностью коррекция дозы не требуется; данные о пациентах с тяжелой печеночной или почечной недостаточностью (включая пациентов, находящихся на диализе) отсутствуют. Дети: безопасность и эффективность гефурулимаба у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены, данные отсутствуют.

Способ применения. Только для подкожного введения с помощью однодозовой шприц-ручки или однодозового предварительно заполненного шприца. После обучения технике подкожной инъекции в соответствии с руководством по использованию пациенты или лица, осуществляющие уход за пациентами, могут вводить препарат самостоятельно, используя шприц или шприц-ручку. Препарат вводят в область нижней части живота, передней поверхности бедра или задней поверхности плеча; для каждой последующей инъекции рекомендуется менять место инъекции. Не следует вводить препарат в участки, в которых наблюдается зуд, уплотнение, болезненность, чувствительность, кровоизлияния, покраснения или шрамы. Введение в заднюю поверхность плеча должно выполнять лицо, осуществляющее уход за пациентом.

Подготовка к введению. Препарат предназначен только для однократного применения. После извлечения из холодильника шприц-ручку или шприц необходимо оставить при комнатной температуре на 45 минут перед введением. Перед введением следует визуально оценить препарат: раствор должен быть прозрачным или светло-желтого цвета, без посторонних частиц. Не встряхивать и не нагревать препарат.

Общие нарушения и реакции в месте введения

Реакции в месте введения — Часто

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, но < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100), редко (≥ 1/10000, но < 1/1000), очень редко (< 1/10000) и частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Данные о передозировке гефурулимабом в клинических исследованиях ограничены.

Лечение. В случае передозировки необходимо установить наблюдение за пациентом на предмет возникновения признаков или симптомов нежелательных реакций и немедленно назначить соответствующее симптоматическое лечение.

Исследования взаимодействия не проводились.

Плазмообмен и плазмаферез

Одновременное применение гефурулимаба у пациентов с гМГ и проведение процедуры плазмообмена (ПО) или плазмафереза (ПФ) приводит к снижению концентрации гефурулимаба в сыворотке крови. В таких случаях требуется дополнительная доза гефурулимаба (см. раздел 18).

Иммуноглобулин человека нормальный (внутривенное и подкожное введение)

Одновременное применение гефурулимаба и проведение процедуры внутривенного (ВВИГ) или подкожного (ПКИГ) введения иммуноглобулина не оказывает влияния на концентрацию гефурулимаба в сыворотке крови. Введение дополнительной дозы не требуется.

Ингибиторы неонатальных Fc-рецепторов (FcRn)

Одновременное применение гефурулимаба с ингибиторами FcRn не должно оказывать влияния на концентрацию гефурулимаба в сыворотке крови, поскольку гефурулимаб не подвергается рециркуляции через FcRn. Введение дополнительной дозы не требуется.

Отслеживаемость. Для улучшения отслеживаемости биологических лекарственных средств в медицинской документации пациента следует четко фиксировать наименование и номер серии применяемого лекарственного препарата.

Серьезная менингококковая инфекция. Применение гефурулимаба повышает восприимчивость пациентов к менингококковой инфекции (Neisseria meningitidis) вследствие его механизма действия. Может возникнуть менингококковая инфекция, вызванная возбудителем любой серологической группы. С целью снижения риска инфекции все пациенты должны быть вакцинированы против менингококковой инфекции, по крайней мере, за две недели до начала лечения, если только риск отсрочки начала лечения не превышает риска развития менингококковой инфекции. Пациенты, которые начинают лечение менее чем через 2 недели после вакцинации, должны получать профилактическое лечение соответствующими антибиотиками, пока с момента вакцинации не пройдет 2 недели. Для профилактики менингококковой инфекции, вызванной наиболее распространенными патогенными серологическими группами, рекомендуются вакцины против серологических групп А, С, Y, W135 и В, если они доступны. Пациенты должны быть вакцинированы или ревакцинированы согласно действующим национальным рекомендациям по вакцинации. Для предотвращения развития менингококковой инфекции вакцинации может быть недостаточно; следует учитывать официальные рекомендации по надлежащему применению антибактериальных средств. Сообщалось о случаях серьезной менингококковой инфекции/сепсиса с возможным смертельным исходом у пациентов, получавших лечение другими ингибиторами терминальных компонентов комплемента. Следует наблюдать за всеми пациентами на предмет выявления ранних признаков менингококковой инфекции или сепсиса; при подозрении на инфекцию следует немедленно оценить состояние пациента и начать лечение соответствующими антибиотиками. Пациентов следует проинформировать об этих признаках и симптомах, а также о действиях, которые следует предпринять, чтобы незамедлительно обратиться за медицинской помощью. Лечащие врачи должны предоставлять пациентам руководство для пациентов и карточку пациента.

Прочие инфекции, вызываемые Neisseria. Гефурулимаб должен с осторожностью применяться у пациентов с активными системными инфекциями. Помимо менингококковой инфекции, его применение может повышать восприимчивость к инфекциям, вызываемым другими видами Neisseria, например, к диссеминированным гонококковым инфекциям. Пациенты должны быть проинформированы о важности профилактики и лечения гонореи.

Обучающие материалы. Все врачи, которые могут назначать гефурулимаб, должны убедиться, что они ознакомились с руководством для врача по применению этого препарата. Пациенты должны быть проинструктированы о необходимости немедленного обращения за медицинской помощью при возникновении головной боли в сочетании с тошнотой или рвотой, лихорадки, головной боли в сочетании с лихорадкой и/или со скованностью в области шеи, лихорадки в сочетании с сыпью, спутанности сознания, боли в мышцах в сочетании с гриппоподобными симптомами или светобоязни, так как указанные признаки могут свидетельствовать о менингококковой инфекции.

Дополнительный мониторинг. Препарат подлежит дополнительному мониторингу и зарегистрирован по процедуре условной регистрации (ожидается представление дополнительных данных); это позволяет быстро выявлять новую информацию по безопасности. Специалистов системы здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях.

Гефурулимаб не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.