Баксдростат

Механизм действия. Баксдростат является мощным (константа ингибирования Ki: 13 нМ) и селективным ингибитором альдостеронсинтазы человека. Альдостерон способствует развитию артериальной гипертензии, стимулируя задержку натрия и воды почками, что увеличивает объем крови и, следовательно, повышает артериальное давление. Избыток альдостерона может дополнительно способствовать развитию артериальной гипертензии посредством сосудистой дисфункции, воспаления и фиброза. Ингибирование альдостеронсинтазы баксдростатом приводит к снижению концентрации альдостерона, тем самым снижая артериальное давление. Баксдростат обладает высокой селективностью в отношении альдостеронсинтазы по сравнению с близкородственным ферментом кортизолсинтазой. В ходе доклинических и клинических исследований баксдростат значительно снижал концентрацию альдостерона, не влияя на концентрацию кортизола в широком диапазоне доз. Баксдростат не подавляет синтез половых гормонов, таких как тестостерон и эстрон.

Фармакодинамические эффекты. У здоровых добровольцев баксдростат вызывал снижение концентрации альдостерона в крови примерно на 70 % после приема первой дозы. Сниженная концентрация сохранялась в течение всего 10-дневного периода приема препарата в дозах от 1,5 до 5 мг как при рационе с обычным содержанием соли, так и при низкосолевой диете. У пациентов с артериальной гипертензией многократный прием баксдростата в дозах 0,5 мг, 1 мг и 2 мг вызывал устойчивое дозозависимое снижение экскреции альдостерона с мочой за 24 часа, а также снижение концентрации альдостерона в крови при одновременном повышении активности ренина в плазме крови. Снижение концентрации альдостерона в крови наблюдалось до 32 недель. Во время лечения баксдростатом в исследовании с однократным приемом доз до 360 мг и в отдельном исследовании с многократными возрастающими дозами до 10 мг в равновесном состоянии не было выявлено влияния на стимулируемую адренокортикотропным гормоном (АКТГ) секрецию кортизола. Данные результаты были подтверждены в специальном рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с артериальной гипертензией, получавших баксдростат в дозе 2 мг в течение 8 недель. Электрофизиология сердца. В плацебо-контролируемом исследовании с оценкой длительности скорректированного интервала QTc у здоровых добровольцев однократный прием баксдростата в дозах, превышающих терапевтические (16 мг и 32 мг), не приводил к клинически значимому удлинению скорректированного интервала QTcF (по формуле Фридерика). Клиническая эффективность и безопасность. Исследование BaxHTN. Рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование эффективности и безопасности баксдростата в качестве дополнительной терапии у взрослых пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией (невозможность достижения целевых значений артериального давления на фоне приема двух антигипертензивных препаратов, включая диуретик) и у пациентов с резистентной артериальной гипертензией (невозможность достижения целевых значений артериального давления на фоне приема не менее трех антигипертензивных препаратов, включая диуретик). Первичные конечные точки включали изменение систолического артериального давления (САД) в положении сидя от исходных значений к 12-й неделе при приеме баксдростата в дозе 2 мг 1 раз в сутки и в дозе 1 мг 1 раз в сутки по сравнению с плацебо. Ключевой вторичной конечной точкой являлось изменение САД в положении сидя при приеме баксдростата в дозе 2 мг по сравнению с плацебо с 24-й по 32-ю неделю в ходе двойного слепого периода исследования с рандомизированной отменой препарата. После 2-недельного вводного периода с применением плацебо 794 пациента с САД ≥ 135 мм рт. ст., из которых у 579 была резистентная артериальная гипертензия, были рандомизированы в соотношении 1:1:1 и получали баксдростат в дозе 2 мг (266 пациентов), баксдростат в дозе 1 мг (264 пациента) или плацебо (264 пациента). Средний возраст пациентов составил 61 год, 62 % были мужчины. Исходное среднее САД составляло 149 мм рт. ст., среднее диастолическое артериальное давление (ДАД) — 87 мм рт. ст. В исследование включали пациентов с расчетной скоростью клубочковой фильтрации (рСКФ) ≥ 45 мл/мин/1,73 м² и концентрацией калия в сыворотке крови ≥ 3,5 и < 5,0 ммоль/л. Сопутствующая антигипертензивная терапия включала диуретики (100 % пациентов), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) или блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА) (90 %), блокаторы кальциевых каналов (70 %), бета-адреноблокаторы (34 %) и другие антигипертензивные препараты (17 %). Не допускался одновременный прием БРА и иАПФ, а также прием антагонистов минералокортикоидных рецепторов или калийсберегающих диуретиков. На 12-й неделе баксдростат в дозах 1 мг и 2 мг показал преимущество по сравнению с плацебо в снижении систолического и диастолического артериального давления, при этом численно больший эффект наблюдался при более высокой дозировке. Изменение САД относительно исходного значения составило −15,7 мм рт. ст. (2 мг), −14,5 мм рт. ст. (1 мг) и −5,8 мм рт. ст. (плацебо); различие по сравнению с плацебо составило −9,8 мм рт. ст. (95 % ДИ −12,6; −7,0) для дозы 2 мг и −8,7 мм рт. ст. (95 % ДИ −11,5; −5,8) для дозы 1 мг (p < 0,0001 в обоих случаях). У пациентов с резистентной артериальной гипертензией различие с плацебо по САД составило −9,8 мм рт. ст. (2 мг) и −9,1 мм рт. ст. (1 мг) (p < 0,0001). Изменение ДАД относительно исходного значения составило −6,9 мм рт. ст. (2 мг), −6,3 мм рт. ст. (1 мг) и −3,0 мм рт. ст. (плацебо); различие с плацебо — −3,9 мм рт. ст. (p < 0,0001) для дозы 2 мг и −3,3 мм рт. ст. (p = 0,0008) для дозы 1 мг. Доля пациентов, достигших САД < 130 мм рт. ст., составила 40,0 % (2 мг), 39,4 % (1 мг) и 18,7 % (плацебо); отношение шансов по сравнению с плацебо — 2,9 для обеих доз (p < 0,0001). В поисковом анализе у пациентов, участвовавших в 24-часовом амбулаторном мониторировании артериального давления, антигипертензивный эффект сохранялся на протяжении 24-часового периода, включая ночной период. На 12-й неделе скорректированное по плацебо среднее изменение амбулаторного 24-часового среднего САД составило −16,9 мм рт. ст. (95 % ДИ −25,6; −8,3) при дозе 2 мг и −14,6 мм рт. ст. (95 % ДИ −23,0; −6,3) при дозе 1 мг; ночного среднего САД — −11,7 мм рт. ст. (95 % ДИ −19,5; −3,8) в объединенной группе 1 мг и 2 мг. Преимущество баксдростата по сравнению с плацебо в отношении первичных конечных точек было продемонстрировано во всех заранее определенных подгруппах, включая возраст, пол, расовую принадлежность, индекс массы тела, функцию почек (рСКФ) и исходную артериальную гипертензию. Клинически значимый антигипертензивный эффект развивается в течение 4 недель с дальнейшим усилением эффекта в течение 12 недель. Сохранение антигипертензивного эффекта было продемонстрировано в период двойной слепой рандомизированной отмены терапии: 257 пациентов, получавших баксдростат в дозе 2 мг, на 24-й неделе были рандомизированы в соотношении 2:1 в группу продолжения баксдростата в дозе 2 мг (172 пациента) или перехода на плацебо (85 пациентов). В группе, продолжающей лечение баксдростатом, среднее изменение САД через 8 недель после рандомизированной отмены было лучше по сравнению с плацебо (−5,1 мм рт. ст., 95 % ДИ −8,3; −1,9, p = 0,0016). Влияние на рСКФ. У пациентов, получавших баксдростат, наблюдалось первоначальное снижение рСКФ. На 12-й неделе среднее снижение рСКФ составило 6,9 мл/мин/1,73 м² (2 мг), 7,0 мл/мин/1,73 м² (1 мг) и 0,1 мл/мин/1,73 м² (плацебо). Основное первоначальное снижение произошло в течение первых 2 недель лечения, после чего рСКФ стабилизировалась. Острое влияние на рСКФ является ожидаемым гемодинамическим эффектом при снижении артериального давления и носит обратимый характер после отмены баксдростата. Исследование Bax24. Рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование влияния баксдростата на амбулаторное артериальное давление у пациентов с резистентной артериальной гипертензией. Первичной конечной точкой было изменение среднего 24-часового амбулаторного САД от исходного уровня до 12-й недели при приеме баксдростата в дозе 2 мг 1 раз в сутки по сравнению с плацебо. После 2-недельного вводного периода с применением плацебо 217 пациентов со средним 24-часовым амбулаторным САД ≥ 130 мм рт. ст. были рандомизированы и получали баксдростат в дозе 2 мг (108 пациентов) или плацебо (109 пациентов). Средний возраст пациентов составил 60 лет, 65 % были мужчины. Исходное среднее 24-часовое амбулаторное САД составляло 141 мм рт. ст., ДАД — 80 мм рт. ст. Все пациенты получали диуретики, иАПФ либо БРА — 94 %, блокаторы кальциевых каналов — 88 %, бета-адреноблокаторы — 48 %, другие антигипертензивные препараты — 36 %. На 12-й неделе снижение амбулаторного САД при приеме баксдростата было клинически значимым и статистически более выраженным по сравнению с плацебо: скорректированное по плацебо среднее изменение САД составило −10,3 мм рт. ст. (95 % ДИ −14,9; −5,6; p < 0,0001). Более высокая доля пациентов в группе баксдростата (70,6 %) достигла среднего 24-часового амбулаторного САД < 130 мм рт. ст. по сравнению с группой плацебо (16,7 %) (отношение шансов 15,2 [95 % ДИ 6,6; 35,2]; p < 0,0001). Антигипертензивный эффект сохранялся на протяжении всего 24-часового периода. Преимущество баксдростата было продемонстрировано во всех заранее определенных подгруппах, включая подгруппы по возрасту, полу, расе, индексу массы тела, функции почек (рСКФ) и степени тяжести артериальной гипертензии.

Всасывание. Баксдростат практически полностью абсорбировался после приема внутрь, абсолютная биодоступность составляла 98 %. После перорального приема раствора баксдростата (0,5–5 мг) натощак время достижения максимальной концентрации в плазме (tmax) у здоровых добровольцев, как правило, составляло 2–3 часа. В случае приема внутрь таблеток баксдростата tmax было в пределах аналогичного диапазона. Прием пищи с высоким содержанием жиров не оказывал влияния на экспозицию баксдростата по сравнению с приемом натощак. Баксдростат не проявлял pH-зависимой растворимости при фармакологически значимых концентрациях.

Распределение. Связывание баксдростата с белками плазмы in vitro составляло 74 %, отношение его концентрации в крови к концентрации в плазме составляло приблизительно 1. Объем распределения составлял 206 л.

Биотрансформация. Баксдростат интенсивно метаболизируется с участием нескольких различных ферментативных путей, при этом было обнаружено более 30 метаболитов. Основной путь метаболизма включает трансформацию баксдростата с помощью CYP3A4 в промежуточный кетоновый метаболит, который далее метаболизируется под действием карбонилредуктазы 1 (CBR1) до спиртового метаболита. После введения радиомеченного баксдростата основным циркулирующим компонентом в плазме оставался исходный препарат, на который приходилось 71 % от общей экспозиции радиоактивности.

Элиминация. Средний конечный период полувыведения составил приблизительно 29 часов. Средний общий клиренс и почечный клиренс составляли около 3 и 0,46 л/ч соответственно, что свидетельствует о незначительной роли почечной экскреции в элиминации баксдростата. После приема дозы радиомеченного баксдростата примерно 69 % дозы обнаруживалось в моче и 15 % — в кале. Средняя доля принятой дозы баксдростата, выводимая в неизмененном виде почками и через кишечник, составляла 17 % и 6 % соответственно.

Линейность. Экспозиция баксдростата увеличивалась пропорционально дозе после однократного и многократного приема внутрь в диапазоне доз от 0,5 мг до 10 мг. После приема препарата один раз в сутки в течение 10 дней кумуляция баксдростата при дозах от 0,5 до 5 мг была 2,0–2,5-кратной, что соответствует периоду полувыведения 29 часов.

Особые группы пациентов. На основании популяционного фармакокинетического анализа не было выявлено клинически значимого влияния возраста (от 18 до 90 лет), пола (37 % женщин), массы тела (от 43 до 224 кг) или расовой принадлежности (европеоидная, монголоидная, негроидная или афроамериканская) на экспозицию баксдростата.

Почечная недостаточность: у пациентов с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (рСКФ от 15 до < 60 мл/мин, не получающих диализ) Cmax и площадь под кривой «концентрация — время» (AUC) баксдростата были сопоставимы с показателями в контрольной группе (рСКФ ≥ 60 мл/мин), при этом Cmax и AUC увеличивались на 2 % и 21 % соответственно. У пациентов с почечной недостаточностью (рСКФ < 15 мл/мин, на гемодиализе) увеличения Cmax и AUC по сравнению с контрольной группой не наблюдалось.

Печеночная недостаточность: у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (класс B по шкале Чайлд-Пью) Cmax и AUC баксдростата были сопоставимы с показателями у участников контрольной группы с нормальной функцией печени, при этом изменения Cmax и AUC составляли 13 % и 5 % соответственно. Исследований у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не проводили.

• Лечение артериальной гипертензии у взрослых пациентов в качестве дополнительной терапии на фоне приема трех и более антигипертензивных препаратов, когда другие антигипертензивные лекарственные препараты не обеспечивают достаточного снижения артериального давления (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 1 мг и 2 мг [1])

• Гиперчувствительность к баксдростату
• Беременность и период грудного вскармливания

• Умеренная или тяжелая почечная недостаточность (повышенный риск гиперкалиемии; может потребоваться более частый контроль концентрации калия в сыворотке крови)
• Одновременный прием с лекарственными препаратами, которые снижают выведение калия или повышают концентрацию калия в сыворотке крови

Беременность. Данные о применении баксдростата у беременных женщин отсутствуют или ограничены. Влияние ингибирования активности альдостерона во время беременности изучено недостаточно. В исследованиях на животных была выявлена эмбриофетальная токсичность при экспозиции, превышающей более чем в 29 раз экспозицию у человека при клинической дозе 2 мг. Баксдростат не оказывал влияния на эмбриофетальное развитие у крыс или кроликов, получавших препарат в период органогенеза, при экспозиции до 54 раз (крысы) и 29 раз (кролики) выше экспозиции у человека при приеме дозы 2 мг; при более высоких дозах у крыс отмечалось учащение случаев пороков развития скелета, а у кроликов — снижение массы плодов. Прием баксдростата не рекомендуется во время беременности или женщинам с детородным потенциалом, не использующим контрацепцию. Если пациентка планирует беременность или беременность наступила, необходимо обратиться к лечащему врачу для рассмотрения возможности назначения альтернативной антигипертензивной терапии. Беременность является противопоказанием к применению.

Лактация. Неизвестно, выделяется ли баксдростат и его метаболиты в грудное молоко человека. Токсикологические данные, полученные на лактирующих крысах, свидетельствуют о выделении баксдростата в молоко: концентрация баксдростата в образцах молока была выше, чем в образцах плазмы крови. Нельзя исключать риск для новорожденных и детей грудного возраста. Следует принять решение о прекращении грудного вскармливания либо прекратить прием или воздержаться от терапии баксдростатом с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии для женщины. Период грудного вскармливания является противопоказанием к применению.

Влияние баксдростата на фертильность у человека не изучали. У самцов и самок крыс баксдростат не оказывал влияния на фертильность при уровнях экспозиции, до 126 раз превышающих экспозицию у человека при приеме дозы 2 мг.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 1 мг и 2 мг (взрослые):

Рекомендуемая начальная и поддерживающая доза составляет 2 мг 1 раз в сутки. Может быть рекомендована доза 1 мг 1 раз в сутки в зависимости от ожидаемого снижения артериального давления и переносимости. Клинически значимый антигипертензивный эффект развивается в течение 4 недель с дальнейшим усилением эффекта в течение 12 недель.

Способ применения: препарат предназначен для приема внутрь и может приниматься независимо от приема пищи.

Пропуск дозы: если доза препарата была пропущена, следующую дозу следует принять в обычное время. Не следует принимать двойную дозу в один и тот же день.

Особые группы пациентов:

Пожилые пациенты (65 лет и старше): коррекция дозы не требуется.

Почечная недостаточность: коррекция дозы в зависимости от функции почек не требуется. Безопасность и эффективность при начале терапии у пациентов с рСКФ < 45 мл/мин/1,73 м² не установлены.

Печеночная недостаточность: пациентам с печеночной недостаточностью легкой или умеренной степени тяжести коррекция дозы не требуется. Исследований у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не проводили.

Дети: безопасность и эффективность у детей в возрасте до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Нарушения метаболизма и питания

Гиперкалиемия — Очень часто (Таблетки 2 мг [1])

Гиперкалиемия — Часто (Таблетки 1 мг [1])

Гипонатриемия — Часто (Таблетки 1 мг и 2 мг [1])

Нарушения со стороны нервной системы

Головокружение — Часто (Таблетки 1 мг и 2 мг [1])

Нарушения со стороны сосудов

Артериальная гипотензия — Часто (Таблетки 1 мг и 2 мг [1])

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Мышечные спазмы — Часто (Таблетки 1 мг и 2 мг [1])

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Баксдростат не демонстрировал токсичности у здоровых добровольцев при однократном приеме внутрь в дозах до 360 мг.

Лечение. В случае передозировки необходимо начать соответствующую поддерживающую терапию в зависимости от состояния пациента. Выведение баксдростата с помощью гемодиализа не изучали.

Лекарственные препараты, снижающие выведение калия или повышающие концентрацию калия в сыворотке крови

Одновременный прием баксдростата с лекарственными препаратами, которые снижают выведение калия или повышают концентрацию калия в сыворотке крови, может увеличивать риск развития гиперкалиемии. При таком сочетании может потребоваться более частый контроль концентрации калия в сыворотке крови.

Мощные и умеренные индукторы CYP3A4

Выведение баксдростата происходит преимущественно в результате метаболизма; основным ферментом, ответственным за метаболизм баксдростата, является CYP3A4. Влияние индукторов CYP3A4 на концентрацию баксдростата в плазме крови не изучалось в клинических исследованиях. Мощные и умеренные индукторы CYP3A4 могут снижать концентрацию баксдростата в плазме крови, что может приводить к снижению эффективности. Рекомендуется оценивать терапевтический эффект баксдростата при одновременном приеме с мощными или умеренными индукторами CYP3A4.

Мощные ингибиторы CYP3A4 и P-gp (итраконазол)

Одновременный прием многократных доз итраконазола (мощного ингибитора CYP3A4 и P-gp) приводил к увеличению максимальной концентрации (Cmax) баксдростата на 30 % и общей экспозиции (AUC) на 56 %. Такое увеличение не считается клинически значимым.

Метформин

Различий в фармакокинетике метформина (субстрат транспортеров MATE1 и MATE2-K) при одновременном приеме с баксдростатом не наблюдалось.

Пероральные контрацептивы (этинилэстрадиол/левоноргестрел)

Различий в фармакокинетике перорального контрацептива, содержащего этинилэстрадиол/левоноргестрел, при одновременном приеме с баксдростатом не наблюдалось.

Субстраты ферментов CYP, UGT и транспортеров

В исследованиях in vitro баксдростат не ингибировал CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4/5, не индуцировал изоферменты CYP, не ингибировал ферменты UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A8, UGT1A9, UGT2B4, UGT2B7 и UGT2B15, а также транспортеры BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2 и P-gp. Не ожидается, что баксдростат повлияет на фармакокинетику одновременно принимаемых лекарственных препаратов, которые метаболизируются этими ферментами или зависят от активного транспорта с участием этих транспортеров. Баксдростат является субстратом P-gp и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), однако клинические лекарственные взаимодействия, обусловленные этими транспортерами, маловероятны.

Гиперкалиемия. У пациентов, получающих баксдростат, отмечались случаи гиперкалиемии. Пациентам с гиперкалиемией не следует начинать лечение баксдростатом. Концентрацию калия в сыворотке крови следует определить в течение 2 недель после начала приема баксдростата и периодически в дальнейшем по мере необходимости. Может потребоваться более частый контроль концентрации калия в сыворотке крови у пациентов с повышенным риском развития гиперкалиемии, например, у пациентов с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью или при приеме баксдростата в комбинации с лекарственными препаратами, которые снижают выведение калия или повышают концентрацию калия в сыворотке крови. В случае развития тяжелой гиперкалиемии прием баксдростата следует временно прекратить и начать лечение гиперкалиемии. Прием баксдростата может быть возобновлен после устранения гиперкалиемии; у таких пациентов следует рассмотреть более частый контроль концентрации калия в сыворотке крови.

Почечная недостаточность. Безопасность и эффективность баксдростата при начале терапии у пациентов с рСКФ < 45 мл/мин/1,73 м² не установлены. На фоне лечения наблюдается первоначальное снижение рСКФ, которое является ожидаемым гемодинамическим эффектом при снижении артериального давления и носит обратимый характер после отмены препарата.

Печеночная недостаточность. Исследований по применению баксдростата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не проводили.

Применение у женщин с детородным потенциалом. Прием баксдростата не рекомендуется женщинам с детородным потенциалом, не использующим контрацепцию.

Баксдростат не оказывает влияния или оказывает несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Однако следует учитывать, что у некоторых пациентов может отмечаться головокружение.