Гивиностат

Механизм действия. Гивиностат – ингибитор гистондеацетилазы (HDAC) классов I и II, который уменьшает неконтролируемую активность HDAC в дистрофичных мышцах. Повышенная активность HDAC способствует развитию патологии мышечной дистрофии Дюшенна (МДД). Было показано, что ингибирование HDAC гивиностатом уменьшает повреждение мышечных волокон, хроническое мышечное воспаление, фиброз, отложение жира и способствует биогенезу митохондрий. Механизм действия гивиностата не зависит от основной мутации гена дистрофина, вызывающей заболевание.

Фракция мышечного жира, измеряемая с помощью магнитно-резонансной спектроскопии. Процент жировой фракции, присутствующей в латеральной широкой мышце бедра (vastus lateralis) (VL MFF), в исследовании EPIDYS измерялся при помощи магнитно-резонансной спектроскопии (МРС). Через 18 месяцев у пациентов с исходной жировой фракцией в диапазоне от >5 % до ≤30 % среднее увеличение жировой фракции составило 7,63 % у пациентов, получавших гивиностат, по сравнению с увеличением на 10,56 % у пациентов, получавших плацебо. Клиническая эффективность и безопасность. Безопасность и эффективность гивиностата у пациентов с МДД оценивались в исследовании EPIDYS – 18-месячном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 3-й фазы (2:1) с участием 179 амбулаторных пациентов с МДД в возрасте от 6 лет и старше. Гивиностат или плацебо назначались в дополнение к терапии кортикостероидами на протяжении всего исследования. Пациенты были разделены на 2 группы: группа А (120 пациентов) – субъекты с исходным уровнем VL MFF в диапазоне от >5 % до ≤30 % по результатам МРС; группа B (59 пациентов) – субъекты с исходным уровнем VL MFF за пределами указанного диапазона (другие критерии были такими же). Дозировка гивиностата рассчитывалась на основании массы тела субъектов. Начальная доза первоначально составляла 17,7–62 мг гивиностата внутрь два раза в день с последующим уменьшением дозы до 11,8–41,4 мг два раза в день. Затем в протокол были внесены поправки, позволяющие снизить начальную дозу для новых участников исследования до 11,8–41,4 мг гивиностата два раза в день, что позволило в дальнейшем снизить дозу до 9,4–33,1 мг два раза в день. Первичной конечной точкой в группе А (популяции для первичного анализа) было изменение времени на выполнение подъема по 4 ступенькам (4SC) через 18 месяцев. Первичная конечная точка была достигнута: гивиностат достоверно (р = 0,035) уменьшает снижение показателя 4SC по сравнению с плацебо на основе анализа по предварительно определенной логарифмической шкале. По результатам анализа с использованием логарифмической шкалы (проводился в связи с отсутствием нормального распределения данных) среднее по обобщенному методу наименьших квадратов (ОМНК) составило 1,27 (СОШ 0,040; 95 % ДИ 1,172–1,372) в группе гивиностата (N = 81) и 1,48 (СОШ 0,058; 95 % ДИ 1,317–1,657) в группе плацебо (N = 39); отношение средних по ОМНК – 0,86 (СОШ 0,071; 95 % ДИ 0,745–0,989), р = 0,0345. При анализе по нелогарифмической шкале среднее значение 4SC увеличилось на 1,25 секунды в группе гивиностата (95 % ДИ 0,311–2,181) по сравнению с 3,03 секунды в группе плацебо (95 % ДИ 1,666–4,394); эффективность лечения гивиностатом по сравнению с плацебо составила –1,78 секунды (95 % ДИ –3,462…–0,106; р = 0,0374). Вторичные конечные точки оценки эффективности в группе А включали изменение функционального статуса через 18 месяцев относительно исходного уровня по шкале амбулаторной оценки North Star Ambulatory Assessment (NSAA); время подъема с пола (TTR); расстояние, проходимое за 6 минут (6MWT); мышечную силу (разгибание ноги в коленном суставе и сгибание руки в локтевом суставе по результатам динамометрии в ручном режиме, HHM); жировую фракцию в латеральной широкой мышце бедра по данным МРС. В целом результаты вторичных конечных точек по оценке функционального статуса, силы и морфологии мышц не имели формальной статистической значимости исходя из предварительно установленного анализа методом Хохберга, однако все исходы свидетельствовали в пользу применения гивиностата. Оценку долгосрочной безопасности, переносимости и эффективности гивиностата проводят в рамках продолжающегося проспективного открытого долгосрочного дополнительного исследования STUDY 51. В него были включены пациенты, завершившие исследование гивиностата 2-й фазы (STUDY 43) и исследование 3-й фазы (EPIDYS), а также 30 пациентов, ранее не получавших гивиностат. В общей сложности 207 пациентов мужского пола получали гивиностат в соответствии с режимом дозирования, основанном на массе тела, от 9,4 до 62 мг два раза в сутки. Все пациенты получали постоянную дозу кортикостероидов до включения в исследование и продолжают терапию кортикостероидами в течение всего исследования. Соотношение «польза – риск» гивиностата в отсутствие сопутствующей терапии кортикостероидами у пациентов с МДД не определено. Соотношение «польза – риск» гивиностата у неходячих пациентов не определено.

Всасывание. Гивиностат хорошо всасывается после приема внутрь. Средняя концентрация препарата в плазме крови увеличивается пропорционально дозе, максимальная концентрация в плазме крови достигается примерно через 2–3 часа после приема. Стандартный прием пищи с высоким содержанием жиров приводит к некоторому увеличению системной экспозиции (примерно на 30 % – значение площади под кривой «концентрация – время» (AUC) и примерно на 20 % – значение максимальной концентрации в плазме (Cmax)), а также к задержке времени достижения максимальной концентрации (Tmax) с 2 ч до 3 ч. Равновесная концентрация достигается через 5–7 дней после приема препарата как один, так и два раза в сутки; при применении два раза в сутки наблюдалось умеренное увеличение концентрации менее чем в 2 раза. Анализ фармакокинетических показателей, включающий данные здоровых добровольцев, дает основания предположить, что биодоступность при приеме внутрь у человека составляет не менее 50 % после однократного приема в диапазоне доз от 44,3 до 177,2 мг.

Распределение. Гивиностат приблизительно на 96 % связывается с белками плазмы крови человека и в незначительной степени распределяется в эритроцитах (соотношение концентрации в крови к концентрации в плазме составляет 1,3).

Биотрансформация. В исследованиях in vitro и in vivo с использованием ферментов человека и животных установлено, что гивиностат подвергается интенсивному метаболизму с образованием нескольких метаболитов. CYP450 и УДФ-глюкуронилтрансферазы (UGT) не участвуют в основных метаболических реакциях. Ферменты, участвующие в образовании первичных метаболитов, идентифицированы лишь частично. У человека и животных определены 4 основных неактивных метаболита с различиями в количественных показателях.

Элиминация. Гивиностат демонстрирует двухфазный профиль элиминации из плазмы крови со средним периодом полувыведения около 6 часов. Элиминация, вероятно, зависит от метаболизма с последующими почечной экскрецией и выведением с желчью. Количество гивиностата в неизмененном виде, обнаруживаемое в моче, очень низкое после однократного и многократного приема два раза в сутки (менее 3 % от дозы).

Линейность. Фармакокинетика гивиностата линейна: значение AUC∞ после однократного применения сопоставимо со значениями при многократном применении один раз в сутки; возможна минимальная кумуляция активного вещества в динамике (коэффициент накопления 1,0–1,7). Линейность оценивалась после однократного приема в дозах от 44,3 до 354,4 мг и многократного приема в дозах от 44,3 до 177,2 мг.

Масса тела. На основании популяционного фармакокинетического анализа установлено, что масса тела значимо влияет на клиренс гивиностата. Этот эффект не является линейным: он увеличивается при небольшой массе тела и уменьшается при массе тела от 30 кг и выше. Поэтому рекомендуется подбирать дозу с учетом массы тела.

Особые группы. Данные популяционного фармакокинетического анализа показывают, что возраст пациента или совместное применение с кортикостероидами не оказывают влияния на фармакокинетику гивиностата. Фармакокинетику оценивали у пациентов мужского пола с МДД в возрасте от 6 лет. Применение гивиностата не изучалось у пациентов с печеночной недостаточностью; следует соблюдать осторожность и осуществлять мониторинг состояния при применении препарата в данной группе. Применение у пациентов с почечной недостаточностью не изучалось; ожидается, что нарушение функции почек не будет влиять на экспозицию гивиностата, поскольку экскреция с мочой не является значимым путем его выведения.

• Лечение мышечной дистрофии Дюшенна (МДД) в амбулаторных условиях у взрослых и детей в возрасте от 6 лет и старше, получающих сопутствующее лечение кортикостероидами (Суспензия для приема внутрь 8,86 мг/мл)

• Гиперчувствительность к гивиностату.

• Одновременное применение с лекарственными препаратами, удлиняющими интервал QTc (риск тахикардии типа torsades de pointes).
• Сопутствующие заболевания сердца (необходимо проведение ЭКГ до начала лечения, во время лечения и по клиническим показаниям).
• Повышенный риск развития желудочковых аритмий (включая тахикардию типа torsades de pointes), врожденный синдром удлиненного интервала QT, ишемическая болезнь сердца, нарушения электролитного баланса (применения гивиностата следует избегать; необходимо проведение ЭКГ).
• Гипокалиемия (состояние необходимо скорректировать до начала приема препарата; контроль при обезвоживании вследствие диареи).
• Печеночная недостаточность (применение не изучалось; необходимы осторожность и мониторинг состояния).
• Одновременное применение с лекарственными препаратами, повышающими уровень триглицеридов (риск гипертриглицеридемии).
• Одновременное применение с субстратами CYP3A4, имеющими узкий терапевтический диапазон.
• Одновременное применение с субстратами P-гликопротеина (P-gp), имеющими узкий терапевтический диапазон.
• Одновременное применение с субстратами транспортера OCT2, имеющими узкий терапевтический диапазон (например, метформин).

Беременность. Опыт применения гивиностата у беременных женщин отсутствует. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность: влияние на эмбриофетальное развитие и характеристики помета наблюдалось при средних дозах в исследовании эмбриофетальной токсичности на крысах и кроликах и при низкой дозе в исследовании пре- и постнатальной токсичности; негативного воздействия на поведение, неврологическое развитие, половое созревание и репродуктивную функцию потомства не отмечалось. В качестве меры предосторожности рекомендуется избегать применения гивиностата во время беременности.

Лактация. Не установлено, проникает ли гивиностат или его метаболиты в грудное молоко; риск для грудного ребенка исключить нельзя. При применении гивиностата рекомендуется прекратить грудное вскармливание.

Данные о влиянии гивиностата на фертильность у человека отсутствуют. Гивиностат оказывал неблагоприятное воздействие на придаточные железы у самцов крыс, однако на фертильность животных это не влияло. В исследованиях на животных гивиностат вызывал дозозависимое уменьшение размера и массы придаточных половых желез у самцов, начинавших получать препарат сразу в минимальной дозе; у животных, получавших среднюю и высокую дозу, наблюдалось увеличение предкоитального интервала и снижение числа копулятивных пробок, что, вероятно, связано с нарушением образования эякулята. Влияния на характеристики семенной жидкости и число беременных самок не отмечено.

Суспензия для приема внутрь 8,86 мг/мл (взрослые и дети в возрасте от 6 лет и старше): препарат должен назначаться врачом, имеющим опыт лечения пациентов с МДД. До начала приема необходимо определить исходное количество тромбоцитов и триглицеридов; гивиностат не следует назначать пациентам с количеством тромбоцитов менее 150 × 10⁹/л. Количество тромбоцитов и триглицеридов контролируют во время лечения для определения необходимости коррекции дозы. Пациентам с сопутствующими заболеваниями сердца и пациентам, применяющим лекарственные препараты, вызывающие удлинение интервала QT, необходимо проведение ЭКГ до начала лечения, во время применения препарата и по клиническим показаниям.

Рекомендуемый режим дозирования основан на массе тела (в зависимости от фактической массы тела); препарат принимают внутрь два раза в сутки:

• от 15 кг до <20 кг: 22,2 мг два раза в сутки (2,5 мл суспензии два раза в сутки);
• от 20 кг до <40 кг: 31 мг два раза в сутки (3,5 мл два раза в сутки);
• от 40 кг до <60 кг: 44,3 мг два раза в сутки (5 мл два раза в сутки);
• ≥60 кг: 53,2 мг два раза в сутки (6 мл два раза в сутки).

Коррекция дозы при тромбоцитопении, диарее или гипертриглицеридемии. Коррекция дозы требуется при: числе тромбоцитов <150 × 10⁹/л, подтвержденном результатами двух оценок с интервалом в одну неделю; умеренной или тяжелой диарее (более 4 раз в сутки); уровне триглицеридов натощак >300 мг/дл, подтвержденном результатами двух оценок с интервалом в одну неделю. В зависимости от тяжести этих нежелательных реакций следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения до принятия решения об изменении дозы.

Первое изменение режима дозирования:

• от 15 кг до <20 кг: 17,7 мг два раза в сутки (2 мл два раза в сутки);
• от 20 кг до <40 кг: 22,2 мг два раза в сутки (2,5 мл);
• от 40 кг до <60 кг: 31 мг два раза в сутки (3,5 мл);
• ≥60 кг: 39,9 мг два раза в сутки (4,5 мл).

Если нежелательные реакции сохраняются, переходят ко второму изменению режима дозирования:

• от 15 кг до <20 кг: 13,3 мг два раза в сутки (1,5 мл два раза в сутки);
• от 20 кг до <40 кг: 17,7 мг два раза в сутки (2 мл);
• от 40 кг до <60 кг: 26,6 мг два раза в сутки (3 мл);
• ≥60 кг: 35,4 мг два раза в сутки (4 мл).

Если нежелательные реакции сохраняются после второго изменения режима дозирования, применение гивиностата следует прекратить.

Пропуск дозы. В случае пропуска дозы не следует принимать двойную или дополнительную дозу.

Дети. У детей старше 6 лет с массой тела более 15 кг режим дозирования не отличается от режима для взрослых. Безопасность и эффективность у детей в возрасте от 0 до 6 лет и с массой тела менее 15 кг не установлены; данные отсутствуют.

Особые группы пациентов. Применение у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалось: следует соблюдать осторожность и осуществлять мониторинг состояния. Применение у пациентов с почечной недостаточностью не изучалось; ожидается, что нарушение функции почек не будет влиять на экспозицию гивиностата.

Способ применения. Внутрь. Перед применением суспензию следует встряхивать в течение не менее 30 секунд, переворачивая флакон на 180° примерно 40 раз, и визуально проверить однородность суспензии; неправильное встряхивание может привести к завышению или занижению дозы. Препарат применяют в неразбавленном виде (не разбавляя водой или другими жидкостями) с помощью градуированного шприца для перорального применения, входящего в комплект, для отмеривания объема суспензии, соответствующего назначенной дозе. Рекомендовано принимать препарат во время приема пищи, чтобы смягчить горький вкус гивиностата.

Инфекции и инвазии

Гастроэнтерит — Часто

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Тромбоцитопения — Очень часто

Нейтропения — Частота неизвестна

Нарушения метаболизма и питания

Гипертриглицеридемия — Очень часто

Снижение аппетита — Часто

Психические нарушения

Тревожность — Часто

Нарушения со стороны нервной системы

Головокружение — Часто

Нарушения со стороны сосудов

Гематома — Часто

Желудочно-кишечные нарушения

Диарея, рвота, боль в животе — Очень часто

Запор — Часто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Кожная сыпь, эритема — Часто

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Миалгия, артралгия, мышечная слабость — Часто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Лихорадка — Очень часто

Усталость — Часто

Лабораторные и инструментальные данные

Повышение уровня тиреотропного гормона в крови — Часто

Снижение уровня гемоглобина — Частота неизвестна

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. В источнике не указаны.

Лечение. В случае подозрения на передозировку следует проводить поддерживающую терапию, включая мониторинг функции сердца.

Препараты, удлиняющие интервал QTc

Рекомендуется соблюдать осторожность при назначении гивиностата с лекарственными препаратами, которые удлиняют интервал QTc, что связано с возможным риском развития тахикардии типа torsades de pointes, например, с анестетиками (севофлуран, пропофол), антиаритмическими средствами III класса (амиодарон, соталол), противорвотными препаратами (ондансетрон), антибиотиками (азитромицин, кларитромицин, ципрофлоксацин), противогрибковыми препаратами (флуконазол), нейролептиками (арипипразол, рисперидон) и блокаторами H₂-гистаминовых рецепторов (фамотидин). Данный список не является исчерпывающим. Применения гивиностата следует избегать у пациентов с повышенным риском развития желудочковых аритмий, одновременно получающих другие лекарственные препараты, вызывающие удлинение интервала QT; таким пациентам необходимо проводить ЭКГ до начала лечения, во время применения препарата и по клиническим показаниям.

Антитромботические препараты

Влияние применения гивиностата одновременно с антитромботическими препаратами на уровень тромбоцитов в крови неизвестно.

Препараты, повышающие уровень триглицеридов

Гивиностат следует применять с осторожностью у пациентов, одновременно принимающих препараты, которые повышают уровень триглицеридов, поскольку это может увеличить риск развития гипертриглицеридемии.

Субстраты CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном

Гивиностат является слабым ингибитором изофермента CYP3A4, в основном в кишечнике. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении гивиностата с лекарственными препаратами, которые являются субстратами CYP3A4 и имеют узкий терапевтический диапазон (например, такролимус, сиролимус, ловастатин, симвастатин, индинавир, силденафил, элетриптан, мидазолам).

Субстраты P-гликопротеина с узким терапевтическим диапазоном

Нельзя исключить возможность ингибирования P-гликопротеина (P-gp) в кишечнике. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении гивиностата с лекарственными препаратами, являющимися субстратами P-gp и имеющими узкий терапевтический диапазон.

Субстраты транспортера OCT2 с узким терапевтическим диапазоном

In vitro и в ходе клинических исследований при измерении уровня креатинина было обнаружено слабое ингибирование почечного транспортера OCT2. Следует тщательно контролировать состояние пациентов при применении гивиностата в комбинации с препаратами, являющимися субстратами транспортера OCT2 и имеющими узкий терапевтический диапазон (например, метформин).

Дополнительный мониторинг и условная регистрация. Препарат подлежит дополнительному мониторингу, что позволяет быстро выявить новую информацию по безопасности; специалистов системы здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях. Препарат зарегистрирован по процедуре условной регистрации, по нему ожидается представление дополнительных данных.

Изменения со стороны крови. Гивиностат может вызывать дозозависимую тромбоцитопению и другие признаки миелосупрессии, включая снижение уровня гемоглобина и нейтропению, что наиболее заметно при подсчете тромбоцитов. Перед началом лечения следует провести общий анализ крови. Показатели крови следует контролировать каждые 2 недели в течение первых 2 месяцев лечения, на 3-м месяце, а затем каждые 3 месяца. В случае стойкой тромбоцитопении режим дозирования следует изменить; если отклонения от нормы усиливаются несмотря на изменение дозы, лечение следует полностью прекратить. У пациентов, которым необходимо увеличение дозы из-за увеличения массы тела, следует тщательно контролировать количество тромбоцитов каждые 2 недели в течение первых 2 месяцев после увеличения дозы.

Повышение уровня триглицеридов. Прием гивиностата может вызвать повышение уровня триглицеридов в сыворотке крови. Перед началом лечения следует измерить уровень триглицеридов; контроль выполняют через 3 месяца, 6 месяцев, а затем каждые 6 месяцев. Дозу следует изменить, если уровень триглицеридов натощак превышает 300 мг/дл. Лечение следует прекратить, если уровень триглицеридов остается повышенным несмотря на надлежащее соблюдение диеты и коррекцию дозы.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта. Нарушения со стороны ЖКТ, включая диарею, рвоту и боль в животе, являлись частыми нежелательными реакциями в клинических исследованиях; диарея и рвота обычно возникают в течение первых нескольких недель после начала лечения. Во время лечения могут назначаться противорвотные или противодиарейные препараты. Объем жидкости и электролиты следует восполнять по мере необходимости, чтобы предотвратить обезвоживание. Режим дозирования следует изменить у пациентов с диареей умеренной или тяжелой степени (более 4 раз в сутки), а при сохранении выраженных симптомов лечение следует прекратить.

Удлинение интервала QTc. Гивиностат может вызывать удлинение интервала QTc при приеме в дозах, в 5 раз превышающих рекомендуемую. Следует избегать применения гивиностата у пациентов с повышенным риском развития желудочковых аритмий (включая тахикардию типа torsades de pointes), врожденным синдромом удлиненного интервала QT, ишемической болезнью сердца, нарушениями электролитного баланса, одновременно получающих другие лекарственные препараты, вызывающие удлинение интервала QT; у таких пациентов необходимо проводить ЭКГ до начала лечения, во время применения препарата и по клиническим показаниям. У пациентов с гипокалиемией состояние следует скорректировать до начала приема гивиностата и далее контролировать в случае обезвоживания вследствие диареи. Прием гивиностата следует прекратить, если интервал QTc составляет >500 мс или отклонение от исходного уровня составляет >60 мс.

Применение без кортикостероидов и у неходячих пациентов. Соотношение «польза – риск» гивиностата в отсутствие сопутствующей терапии кортикостероидами у пациентов с МДД не определено; у неходячих пациентов также не определено.

Дети. Безопасность и эффективность у детей в возрасте от 0 до 6 лет и с массой тела менее 15 кг не установлены. Фармакокинетика оценивалась у пациентов мужского пола с МДД в возрасте от 6 лет.

Печеночная и почечная недостаточность. Применение гивиностата не изучалось у пациентов с печеночной недостаточностью – следует соблюдать осторожность и осуществлять мониторинг состояния. При почечной недостаточности применение не изучалось; ожидается, что нарушение функции почек не влияет на экспозицию гивиностата.

Гивиностат может оказывать несущественное влияние на способность управлять автомобилем и пользоваться механизмами. После приема гивиностата могут возникнуть головокружение и усталость.