Элранатамаб

Механизм действия. Элранатамаб — биспецифическое связывающее Т-клетки антитело, которое взаимодействует с CD3-эпсилон на Т-клетках и антигеном созревания В-клеток (BCMA) на плазматических клетках, плазмабластах и клетках множественной миеломы. Связывание элранатамаба с BCMA на опухолевых клетках и CD3 на Т-клетках не зависит от специфичности нативного Т-клеточного рецептора (TCR) и от зависимости от молекул класса I главного комплекса гистосовместимости (MHC). Элранатамаб активировал Т-клетки, вызывал провоспалительное высвобождение цитокинов и приводил к лизису клеток множественной миеломы.

Фармакодинамические эффекты. Во время лечения элранатамабом в рекомендуемой дозе в исследовании MagnetisMM-3 у 9,5 % участников были выявлены антитела к лекарственному препарату (АЛП). Признаков влияния АЛП на фармакокинетику, эффективность и безопасность элранатамаба не наблюдалось; тем не менее данные пока ограничены. Клиническая эффективность и безопасность. Эффективность монотерапии оценивали у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой в открытом нерандомизированном многоцентровом исследовании фазы 2 (MagnetisMM-3). В исследование были включены пациенты с рефрактерностью по меньшей мере к одному ингибитору протеасом (ИП), одному иммуномодулирующему средству (IMiD) и одному моноклональному антителу к CD38. В исследование включены 123 пациента, ранее не получавшие терапию, направленную против BCMA (опорная Когорта A). Пациенты имели поддающееся измерению заболевание согласно критериям международной рабочей группы по миеломе (IMWG), балл по шкале ECOG ≤ 2, надлежащее состояние костного мозга (абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,0 × 10⁹/л, количество тромбоцитов ≥ 25 × 10⁹/л, уровень гемоглобина ≥ 8 г/дл), функции почек (клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин) и печени (АСТ и АЛТ ≤ 2,5 × верхняя граница нормы [ВГН], общий билирубин ≤ 2 × ВГН) и фракцию выброса левого желудочка ≥ 40 % до начала лечения. Из исследования были исключены пациенты с вялотекущей множественной миеломой, активным плазмоклеточным лейкозом, амилоидозом, синдромом POEMS, трансплантацией стволовых клеток в течение 12 недель до включения, инфекциями в активной фазе, клинически значимыми нейропатиями и сердечно-сосудистыми заболеваниями. Пациенты получали препарат подкожно по режиму поэтапного дозирования 12 мг в день 1 и 32 мг в день 4 лечения, затем первую полную лечебную дозу (76 мг) в день 8, после чего — 76 мг один раз в неделю. Через 24 недели у пациентов, достигших категории частичного ответа согласно критериям IMWG или лучше при сохранении ответа в течение как минимум 2 месяцев, интервал дозирования менялся с 1 раза в неделю на 1 раз в 2 недели, а после как минимум 24 недель приема 76 мг каждые 2 недели — на 1 раз в 4 недели. Среди 123 пациентов опорной Когорты A медиана возраста составила 68 лет (диапазон: от 36 до 89), 19,5 % пациентов были в возрасте ≥ 75 лет; 44,7 % были женского пола; 58,5 % — европеоидной расы, 13,0 % — азиатского происхождения, 8,9 % — испанского/латиноамериканского происхождения, 7,3 % — негроидной расы. Стадия заболевания (R-ISS): I — 22,8 %, II — 55,3 %, III — 15,4 %. Медиана времени с момента постановки диагноза до включения в исследование составила 72,9 месяца (диапазон: от 16 до 228). Медиана количества линий предшествующей терапии — 5 (диапазон: от 2 до 22); 96,0 % получили ≥ 3 предшествующих линий. 96,7 % были рефрактерны к трем классам препаратов и 95,9 % — к последней линии терапии. 68,3 % ранее получили аутологичную, а 5,7 % — аллогенную трансплантацию стволовых клеток. Цитогенетические аномалии высокого риска [t(4;14), t(14;16) или del(17p)] определялись у 25,2 % пациентов; экстрамедуллярное заболевание имели 31,7 % пациентов. Результаты оценки эффективности основаны на частоте ответа и длительности ответа (ДО) согласно анализу независимого централизованного анализа с маскировкой кодов лечения (BICR) по критериям IMWG. Медиана (диапазон) продолжительности последующего наблюдения после первой дозы у пациентов с ответом составила 27,9 (3,6; 36,8) месяца. Частота объективного ответа составила 61,0 % (75 из 123; 95 % ДИ: 51,8–69,6), в том числе строгий полный ответ — 16,3 % (20 пациентов), полный ответ — 21,1 % (26), очень хороший частичный ответ — 18,7 % (23), частичный ответ — 4,9 % (6). Частота полного ответа (сПО + ПО) — 37,4 % (46 пациентов; 95 % ДИ: 28,8–46,6). Медиана времени до первого ответа — 1,22 месяца (диапазон: 0,9–7,4). Медиана длительности ответа не достигнута; частота сохранения ответа через 6, 12, 18 и 24 месяца составила 89,1 % (95 % ДИ: 79,5–94,4), 73,4 % (61,4–82,1), 68,8 % (56,5–78,3) и 66,9 % (54,4–76,7) соответственно. Уровень МОБ-отрицательности (порог 10⁻⁵, секвенирование нового поколения) у пациентов, достигших ПО или сПО и пригодных для оценки МОБ (31 из 46 пациентов), составил 90,3 % (28 пациентов; 95 % ДИ: 74,2–98,0).

Фармакокинетические параметры представлены в виде средних геометрических значений (коэффициент вариации, КВ) для несвязанного элранатамаба, если не указано иное.

Всасывание. Значения Cmax и AUCtau элранатамаба после первого подкожного введения увеличивались пропорционально дозе в оцениваемом диапазоне доз при подкожном введении (приблизительно от 6 до 76 мг). Медиана коэффициента накопления после 24 недель применения 1 раз в неделю по сравнению с первой подкожной дозой 76 мг для Cmax и AUCtau составила 6,6 и 11,2 раза соответственно. Расчетные значения Cavg, Cmax и Ctrough: на неделе 24 (окончание периода еженедельного введения) — 32,0 мкг/мл (КВ 46 %), 33,0 мкг/мл (46 %) и 30,5 мкг/мл (48 %); в равновесном состоянии при введении 1 раз в две недели (у пациентов, достигших ответа) — 17,7 мкг/мл (53 %), 19,5 мкг/мл (51 %) и 15,1 мкг/мл (60 %); при введении 1 раз в четыре недели (у пациентов, достигших ответа) — 8,8 мкг/мл (58 %), 11,5 мкг/мл (54 %) и 5,9 мкг/мл (78 %). Равновесное состояние при введении 1 раз в две недели достигается примерно на неделе 48, при введении 1 раз в 4 недели — приблизительно на неделе 72. Расчетный средний показатель биодоступности при подкожном введении составил 56,2 %. Медиана Tmax после подкожного введения в любой дозе находилась в диапазоне от 3 до 7 дней.

Распределение. По данным популяционной фармакокинетической модели расчетный средний объем распределения несвязанного элранатамаба составил 4,78 л (КВ 69 %) для центрального компартмента и 2,83 л для периферического компартмента.

Биотрансформация. В источнике не указано.

Элиминация. Расчетное среднее геометрическое значение периода полувыведения элранатамаба на неделе 24 после введения в дозе 76 мг один раз в неделю составило 22 дня (КВ 64 %). По данным популяционной фармакокинетической модели расчетное среднее значение клиренса составило 0,324 л/сут (КВ 100 %).

Особые группы. Клинически значимых различий в фармакокинетике элранатамаба в зависимости от возраста (от 36 до 89 лет), пола (167 мужчин, 154 женщины), расы (193 европеоидной, 49 азиатской, 29 негроидной) и массы тела (от 37 до 160 кг) не наблюдалось. Исследований у пациентов с нарушением функции почек не проводилось; по результатам популяционного фармакокинетического анализа нарушение функции почек легкой (60 мл/мин/1,73 м² ≤ рСКФ < 90 мл/мин/1,73 м²) или средней (30 мл/мин/1,73 м² ≤ рСКФ < 60 мл/мин/1,73 м²) степени тяжести не оказывало существенного влияния на фармакокинетику; данные для пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (рСКФ менее 30 мл/мин/1,73 м²) ограничены. Исследований у пациентов с нарушением функции печени не проводилось; по результатам популяционных анализов нарушение функции печени легкой степени (общий билирубин > 1–1,5 × ВГН и любой уровень АСТ или общий билирубин ≤ ВГН и АСТ > ВГН) не оказывало существенного влияния на фармакокинетику; данные для пациентов с нарушением функции печени средней (общий билирубин от > 1,5 до 3,0 × ВГН при любом уровне АСТ) и тяжелой (общий билирубин > 3,0 × ВГН при любом уровне АСТ) степени ограничены.

• Монотерапия у взрослых пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой, которые ранее получили не менее трех видов терапии, включая иммуномодулирующее средство (IMiD), ингибитор протеасом (ИП) и антитело к CD38, и продемонстрировали прогрессирование заболевания при последней терапии (Раствор для подкожного введения)

• Гиперчувствительность к элранатамабу.

• Пациенты с инфекциями в активной фазе (лечение не следует начинать до разрешения инфекции).
• Пациенты с нейтропенией (необходим контроль общего анализа крови и наблюдение для выявления признаков инфекции).
• Пациенты с гипогаммаглобулинемией (необходим контроль уровней иммуноглобулинов).
• Пациенты с тяжелым нарушением функции почек (рСКФ менее 30 мл/мин/1,73 м²) — данные ограничены.
• Пациенты с нарушением функции печени средней и тяжелой степени — данные ограничены.
• Пациенты, одновременно получающие чувствительные субстраты изоферментов CYP с узким терапевтическим индексом (например, циклоспорин, фенитоин, сиролимус, варфарин) (см. разд. 21).

Женщины с детородным потенциалом. Женщины, способные к деторождению, должны быть проверены на беременность до начала применения препарата. Они должны использовать эффективные методы контрацепции во время применения препарата и в течение 6 месяцев после введения последней дозы.

Беременность. Данные для человека или животных для оценки риска применения элранатамаба во время беременности отсутствуют; исследования на животных для оценки влияния на репродуктивную функцию и развитие плода не проводились. Известно, что иммуноглобулин (IgG) человека проникает через плаценту после первого триместра беременности. Учитывая механизм действия элранатамаба, он может причинить вред плоду при применении беременной женщиной, поэтому применение препарата во время беременности не рекомендуется. Препарат связан с гипогаммаглобулинемией, поэтому следует рассмотреть возможность оценки уровня иммуноглобулинов у новорожденных, матери которых получали лечение элранатамабом.

Лактация. Неизвестно, выделяется ли элранатамаб с грудным молоком человека или животных, влияет ли он на грудное вскармливание или выработку грудного молока. Известно, что IgG человека выделяется с грудным молоком. Нельзя исключить риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, поэтому грудное вскармливание не рекомендуется во время применения препарата и в течение 6 месяцев после введения последней дозы.

Данные о влиянии элранатамаба на фертильность у человека отсутствуют. Влияние на репродуктивную функцию самцов и самок в исследованиях на животных не оценивалось. В 13-недельном исследовании токсичности многократных доз на половозрелых яванских макаках не наблюдалось значимого влияния на репродуктивные органы самцов и самок после подкожного введения в дозах до 6 мг/кг/нед. (приблизительно в 6,5 раза выше максимальной рекомендуемой дозы для человека на основании воздействия AUC).

Общие положения. Лечение должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения множественной миеломы. Препарат вводится только подкожно медицинским работником. В доступности должны быть надлежащим образом обученный медицинский персонал и соответствующее медицинское оборудование для оказания помощи в случае тяжелых реакций, включая синдром высвобождения цитокинов (СВЦ) и синдром нейротоксичности, связанный с иммунными эффекторными клетками (ICANS). Перед началом лечения следует провести общий анализ крови; следует предпринять все возможные меры по избежанию активных инфекций и (или) беременности у женщин, способных к деторождению.

Раствор для подкожного введения 40 мг/мл (взрослые). Режим дозирования. Рекомендуемая схема применения — введение поэтапно нарастающих доз по 12 мг в день 1 и по 32 мг в день 4 с последующим введением полной лечебной дозы по 76 мг в неделю с недели 2 по неделю 24. Поэтапный режим необходим для снижения частоты и степени тяжести СВЦ и ICANS. В связи с риском СВЦ и ICANS за пациентами следует наблюдать на предмет признаков и симптомов в течение 48 часов после введения каждой из 2 поэтапно нарастающих доз; пациентов необходимо предупредить о необходимости находиться поблизости от медицинского учреждения.

Между дозой 1 (12 мг) и дозой 2 (32 мг) должно пройти не менее 2 дней; между дозой 2 (32 мг) и первой полной лечебной дозой (76 мг) — не менее 3 дней; между последующими дозами — не менее 6 дней. Интервал дозирования 1 раз в две недели применяется у пациентов, получавших лечение не менее 24 недель и достигших ответа на лечение; интервал 1 раз в четыре недели — у пациентов, получавших лечение не менее 24 недель по схеме каждые две недели и сохранивших ответ. Лечение следует продолжать до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемой токсичности. В случае пропуска введения препарат следует ввести как можно скорее и скорректировать схему введения для сохранения необходимого интервала между введениями.

Премедикация. Следующие лекарственные средства вводятся приблизительно за 1 час до введения каждой из первых трех доз (поэтапно нарастающая доза 1, поэтапно нарастающая доза 2 и первая полная лечебная доза) для снижения риска СВЦ: парацетамол 500 мг перорально (или эквивалент); дексаметазон 20 мг перорально или внутривенно (или эквивалент); дифенгидрамин 25 мг перорально (или эквивалент). Профилактическое введение противомикробных и противовирусных препаратов следует проводить в соответствии с местными рекомендациями учреждения.

Коррекция лечения при нежелательных реакциях. Снижение дозы не рекомендуется. Для лечения токсических эффектов может потребоваться приостановка лечения.

Синдром высвобождения цитокинов. СВЦ следует идентифицировать на основании клинической картины; пациенты должны быть обследованы и пролечены по поводу других причин лихорадки, гипоксии и гипотензии. По мере необходимости проводится поддерживающая терапия (жаропонижающие препараты, внутривенная инфузионная терапия, вазопрессоры, ИЛ-6 или ингибиторы рецепторов ИЛ-6, оксигенотерапия и т. д.); следует рассмотреть лабораторный мониторинг синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС), гематологических параметров, а также функции легких, сердца, почек и печени. Степень тяжести определяется по шкале Американского общества трансплантации и клеточной терапии (ASTCT) 2019 г.

Неврологическая токсичность, включая ICANS. Следует исключить другие причины неврологических симптомов. Пациентов следует немедленно обследовать и лечить в зависимости от степени тяжести; при тяжелых или угрожающих жизни явлениях обеспечить поддерживающую терапию, которая может включать интенсивную терапию. Пациентов, у которых при введении предыдущей дозы возник ICANS 2-й или более высокой степени, следует проинструктировать о необходимости находиться поблизости от медицинского учреждения и ежедневно наблюдать за признаками и симптомами в течение 48 часов после введения следующей дозы. Степень тяжести определяется по шкале ASTCT 2019 г.; действия определяются по наиболее тяжелому явлению, не связанному с другими причинами. Все указания по применению дексаметазона относятся к дексаметазону или эквивалентным препаратам.

Другие нежелательные реакции (степень тяжести по критериям NCI-CTCAE, редакция 5.0):

Возобновление применения после приостановки лечения. Лекарственные средства для премедикации следует применять до введения дозы.

Особые группы пациентов. Коррекция дозы по возрасту не требуется. Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести (рСКФ > 30 мл/мин/1,73 м²) не требуется; данные о пациентах с тяжелой почечной недостаточностью ограничены. Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (общий билирубин > 1–1,5 × ВГН и любой уровень АСТ или общий билирубин ≤ ВГН и АСТ > ВГН) не требуется. Дети: препарат не применяется для лечения множественной миеломы у пациентов детского возраста.

Способ применения. Препарат предназначен только для подкожного введения и должен вводиться медицинским работником. Необходимую дозу вводят в подкожную ткань живота (предпочтительное место инъекции); в качестве альтернативы — в подкожную ткань бедра. Препарат не следует вводить в участки кожи с покраснением, кровоподтеками, болезненностью, уплотнением, а также в участки со шрамами. Раствор готов к применению и не требует разведения; не встряхивать. Раствор не следует вводить, если его цвет изменен или он содержит механические включения. Флаконы предназначены только для одноразового использования; для приготовления и введения используют асептические методы. Для каждой из поэтапно нарастающих доз рекомендуется использовать однодозовый флакон 44 мг/1,1 мл (40 мг/мл). Объем вводимого раствора: 12 мг — 0,3 мл; 32 мг — 0,8 мл; 76 мг — 1,9 мл. После вскрытия флакон и подготовленный шприц следует использовать немедленно; если подготовленный шприц не используется немедленно, он подлежит хранению при температуре до 30 °C не более 24 часов. Препарат не следует смешивать с другими лекарственными препаратами.

Инфекции и инвазии

Пневмония — Очень часто

Сепсис — Очень часто

Инфекция верхних дыхательных путей — Очень часто

Инфекция мочевыводящих путей — Очень часто

Цитомегаловирусная инфекция — Часто

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Нейтропения — Очень часто

Анемия — Очень часто

Тромбоцитопения — Очень часто

Лимфопения — Очень часто

Лейкопения — Очень часто

Фебрильная нейтропения — Часто

Нарушения со стороны иммунной системы

Синдром высвобождения цитокинов — Очень часто

Гипогаммаглобулинемия — Очень часто

Нарушения метаболизма и питания

Снижение аппетита — Очень часто

Гипокалиемия — Очень часто

Гипофосфатемия — Часто

Нарушения со стороны нервной системы

Периферическая нейропатия — Очень часто

Головная боль — Очень часто

Синдром нейротоксичности, связанный с иммунными эффекторными клетками (ICANS) — Часто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Одышка — Очень часто

Желудочно-кишечные нарушения

Диарея — Очень часто

Тошнота — Очень часто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение уровня трансаминаз — Очень часто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Сыпь — Очень часто

Сухость кожи — Очень часто

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Артралгия — Очень часто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Реакция в месте инъекции — Очень часто

Пирексия — Очень часто

Усталость — Очень часто

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно). Данные основаны на исследовании MagnetisMM-3 (N = 183, рекомендуемый режим дозирования, включая 64 пациента, ранее получавших конъюгаты моноклональных антител к BCMA или CAR-T-терапию).

Симптомы. В программе клинических исследований зарегистрировано минимальное количество случаев передозировки. Максимальная переносимая доза элранатамаба не определена; в клинических исследованиях применялись дозы до 76 мг 1 раз в неделю.

Лечение. В случае передозировки следует вести наблюдение за пациентом на предмет появления любых признаков или симптомов нежелательных реакций и немедленно начать соответствующее поддерживающее лечение.

Исследования межлекарственного взаимодействия с элранатамабом не проводились.

Субстраты изоферментов CYP450 с узким терапевтическим индексом

Начальное высвобождение цитокинов, связанное с началом лечения элранатамабом, может подавлять ферменты цитохрома P450 (CYP). Ожидается, что наибольший риск взаимодействия будет возникать в период проведения и до 14 дней после завершения поэтапного режима дозирования, а также во время развития и до 14 дней после СВЦ. В течение этого периода следует контролировать токсичность или концентрацию лекарственных средств у пациентов, получающих одновременно чувствительные субстраты CYP с узким терапевтическим индексом (например, циклоспорин, фенитоин, сиролимус и варфарин). При необходимости следует корректировать дозу сопутствующего лекарственного препарата.

Живые вирусные вакцины

Безопасность иммунизации живыми вирусными вакцинами во время или после применения элранатамаба не изучалась. Вакцинация живыми вирусными вакцинами не рекомендуется в течение 4 недель до введения первой дозы, во время лечения и в течение как минимум 4 недель после завершения лечения.

Дополнительный мониторинг безопасности и условная регистрация. Препарат подлежит дополнительному мониторингу, что позволяет быстро выявлять новую информацию по безопасности; специалистам системы здравоохранения следует сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях. Препарат зарегистрирован по процедуре «условной регистрации»: ожидается представление дополнительных данных, экспертиза новых сведений о препарате проводится ежегодно, общая характеристика лекарственного препарата обновляется по мере необходимости.

Отслеживаемость. Для улучшения отслеживаемости биологических лекарственных препаратов в медицинской карте пациента следует четко указать название и номер серии введенного препарата.

Синдром высвобождения цитокинов (СВЦ). У пациентов может развиться СВЦ, в том числе угрожающий жизни или с летальным исходом. Клинические признаки и симптомы могут включать, помимо прочего, повышение температуры, гипоксию, озноб, гипотензию, тахикардию, головную боль и повышение уровня печеночных ферментов. Лечение начинают в соответствии с поэтапным режимом дозирования для снижения риска СВЦ, после введения за пациентами следует надлежащим образом наблюдать; лекарственные средства для премедикации применяют перед введением каждой из первых трех доз. Пациентов следует проинформировать о необходимости немедленно обратиться за медицинской помощью при возникновении признаков или симптомов СВЦ. При первых признаках СВЦ лечение следует приостановить и немедленно обследовать пациента на предмет необходимости госпитализации; СВЦ лечат согласно рекомендациям разд. 18 и правилам лечебного учреждения, при необходимости проводят поддерживающую терапию (жаропонижающие средства, внутривенная инфузионная терапия, вазопрессоры, ингибиторы ИЛ-6 или рецептора ИЛ-6, дополнительный кислород и т. д.); следует рассмотреть лабораторный контроль ДВС, гематологических показателей, функции легких, сердца, почек и печени.

Неврологические токсические явления, включая ICANS. После лечения могут возникать серьезные или угрожающие жизни неврологические токсические явления, включая ICANS. За пациентами следует наблюдать на предмет признаков и симптомов (например, снижение уровня сознания, судороги и (или) двигательная слабость) неврологической токсичности; пациентов следует проинформировать о необходимости немедленно обратиться за медицинской помощью при появлении таких признаков. При первых признаках неврологической токсичности, включая ICANS, применение препарата следует приостановить и рассмотреть возможность неврологического обследования (см. разд. 18). В связи с возможностью развития ICANS пациентам следует рекомендовать воздерживаться от управления транспортными средствами и работы с тяжелыми или потенциально опасными механизмами в течение 48 часов после введения каждой из 2 поэтапно нарастающих доз (12 мг и 32 мг), а также при появлении каких-либо новых неврологических симптомов (см. разд. 25).

Инфекции. Зарегистрированы тяжелые, угрожающие жизни или летальные инфекции. Отмечены случаи новой или реактивированной вирусной инфекции, включая инфекцию/реактивацию цитомегаловируса, а также случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ). Лечение не следует начинать у пациентов с инфекциями в активной фазе. До начала и во время лечения за пациентами следует наблюдать на предмет признаков и симптомов инфекции и проводить соответствующее лечение. Применение препарата следует приостановить в зависимости от степени тяжести инфекции, как указано для других негематологических нежелательных реакций (см. разд. 18). Профилактические противомикробные (например, для предотвращения пневмоцистной пневмонии) и противовирусные (например, для предотвращения реактивации опоясывающего герпеса) препараты следует применять в соответствии с местными рекомендациями учреждения.

Нейтропения. Зарегистрированы случаи нейтропении и фебрильной нейтропении. Необходимо контролировать показатели общего анализа крови перед началом лечения и периодически во время лечения; лечение приостанавливают согласно разд. 18. За пациентами с нейтропенией следует наблюдать с целью выявления признаков инфекции; поддерживающую терапию проводят в соответствии с местными рекомендациями учреждения.

Гипогаммаглобулинемия. Зарегистрирована гипогаммаглобулинемия. Во время лечения необходимо контролировать уровни иммуноглобулинов. Если уровень IgG опускается ниже 400 мг/дл, следует рассмотреть необходимость подкожной или внутривенной терапии иммуноглобулином, а лечение проводить в соответствии с местными рекомендациями, включая меры предосторожности в отношении инфекций и антибактериальную профилактику.

Живые вирусные вакцины. Безопасность иммунизации живыми вирусными вакцинами во время или после лечения не изучалась. Вакцинация живыми вирусными вакцинами не рекомендуется в течение 4 недель до введения первой дозы, во время лечения и в течение как минимум 4 недель после его завершения.

Препарат оказывает выраженное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. В связи с возможностью развития ICANS пациенты подвержены риску сниженного уровня сознания. Пациентам следует рекомендовать воздержаться от управления транспортными средствами и работы с тяжелыми или потенциально опасными механизмами в течение 48 часов после введения каждой из 2 начальных доз и в случае появления новых симптомов неврологической токсичности до разрешения любых таких симптомов.