Сафинамид

Механизм действия. Сафинамид действует посредством как дофаминергических, так и недофаминергических механизмов действия. Сафинамид является высокоселективным и обратимым ингибитором МАО-В, повышая внеклеточное содержание дофамина в полосатом теле. Сафинамид связан с зависящим от состояния ингибированием вольтаж-зависимых натриевых (Na⁺) каналов и модуляцией стимулированного высвобождения глутамата. В какой степени недофаминергические эффекты способствуют общему эффекту, не установлено.

Фармакодинамические эффекты. Популяционные фармакокинетические модели, разработанные на основе исследований у пациентов с болезнью Паркинсона, показывают, что фармакокинетические и фармакодинамические эффекты сафинамида не зависели от возраста, пола, массы тела, функции почек и экспозиции леводопы, что указывает на то, что коррекция дозы не потребуется на основе этих переменных. Объединенный анализ данных о нежелательных явлениях из плацебо-контролируемых исследований у пациентов с болезнью Паркинсона показывает, что одновременное применение сафинамида вместе с широкой категорией обычно используемых лекарственных средств в этой популяции пациентов (антигипертензивные, бета-адреноблокаторы, гипохолестеринемические, нестероидные противовоспалительные препараты, ингибиторы протонной помпы, антидепрессанты и т. д.) не было связано с повышенным риском развития нежелательных явлений. Исследования не были стратифицированы на одновременное применение, и никаких рандомизированных исследований взаимодействия этих лекарственных средств не проводилось. Клиническая эффективность и безопасность. Эффективность сафинамида в качестве дополнительного лечения у пациентов с развернутыми стадиями болезни Паркинсона с двигательными флуктуациями, одновременно получающих леводопу отдельно или в комбинации с другими лекарственными средствами для болезни Паркинсона, оценивалась в двух двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях: SETTLE (исследование 27919; 50–100 мг/сут; 24 недели) и 016/018 (50 и 100 мг/сут; 2-летнее двойное слепое плацебо-контролируемое исследование). Основным параметром эффективности было изменение от начального до конечного уровня периода «включения» — времени без дискинезии, вызывающей затруднения. Вторичные параметры эффективности включали период «выключения» (периоды, в течение которых пациенты с болезнью Паркинсона возвращаются к неподвижности, характерной для заболевания), оцениваемые по шкале UPDRS II и III (Unified Parkinson's Disease Rating Scale, унифицированная шкала оценки болезни Паркинсона — разделы II и III) и CGI-C (Clinical Global Impression of Change, общее клиническое впечатление об изменениях). Оба исследования, SETTLE и 016/018, показали значительное превосходство сафинамида по сравнению с плацебо в целевых дозах 50 и 100 мг/сутки для основных и отдельных вторичных переменных эффективности. Эффект на период «включения» сохранялся в конце 24-месячного периода двойного слепого лечения для обеих доз сафинамида по сравнению с плацебо. Разница по методу наименьших квадратов (МНК) против плацебо по времени без дискинезии, вызывающей затруднения, составила: в исследовании 016 (24 недели) 0,5 ч (95 % ДИ 0,1–0,9; p=0,0054) для дозы 50 мг/сут и 0,7 ч (0,3–1,0; p=0,0002) для дозы 100 мг/сут; в исследовании 016/018 (2 года) 0,6 ч (0,1–1,0; p=0,0110) и 0,7 ч (0,2–1,1; p=0,0028) соответственно; в исследовании SETTLE (24 недели, 50–100 мг/сут) 0,9 ч (0,6–1,2; p<0,0001). Время «выключения» («остальное время») в исследовании SETTLE уменьшилось по сравнению с плацебо на 1,0 ч (−1,3…−0,7; p<0,0001). По шкале UPDRS III в исследованиях 016 и 016/018 (в дозе 100 мг/сут) различия с плацебо составили −2,3 (p=0,0010) и −2,1 (p=0,0047) соответственно; в исследовании SETTLE разница была близка к границе значимости (−0,9; p=0,0514). Доля пациентов с увеличением времени без «включения» не менее чем на 60 минут была выше в группах сафинамида (в SETTLE 56,3 % против 42,5 % в группе плацебо, p=0,0013); значительное или очень значительное улучшение по шкале CGI-C в SETTLE отмечено у 24,4 % пациентов против 9,5 % при приеме плацебо (p<0,0001). Дети. Фармакодинамические эффекты сафинамида у детей и подростков не оценивались.

Всасывание. После однократного и многократного приема внутрь всасывание сафинамида происходит быстро, время достижения максимальной концентрации (Tmax) составляет 1,8–2,8 ч после приема натощак. Абсолютная биодоступность высокая (95 %), что свидетельствует о том, что сафинамид почти полностью всасывается после приема внутрь, а метаболизм при первом прохождении незначителен. Высокая абсорбция классифицирует сафинамид как вещество с высокой проницаемостью. Фармакокинетика сафинамида линейна при применении однократной и многократной дозы, зависимости от времени не наблюдалось. Равновесное состояние достигается в течение одной недели.

Распределение. Объем распределения составляет приблизительно 165 л, что в 2,5 раза превышает объем тела и указывает на обширное внесосудистое распределение сафинамида. Общий клиренс составляет 4,6 л/ч, что классифицирует сафинамид как вещество с низким клиренсом. Связывание сафинамида с белками плазмы составляет 88–90 %.

Биотрансформация. У человека сафинамид выводится почти исключительно путем метаболизма (экскреция неизмененного сафинамида с мочой составляла менее 10 %), опосредованного главным образом амидазами с высокой емкостью, которые еще не были охарактеризованы. Эксперименты in vitro показали, что ингибирование амидаз в гепатоцитах человека приводило к полному подавлению образования метаболита NW-1153. Амидаза, присутствующая в крови, плазме, сыворотке, имитируемой желудочной жидкости и имитируемой кишечной жидкости, а также человеческие карбоксилэстеразы hCE-1 и hCE-2 не ответственны за биотрансформацию сафинамида в метаболит NW-1153. Амидаза FAAH (Fatty Acid Amide Hydrolase) катализировала образование метаболита NW-1153 только при низких скоростях; следовательно, другие амидазы, вероятно, могут быть вовлечены в превращение в NW-1153. Метаболизм сафинамида не зависит от ферментов цитохрома Р450 (CYP). Установление структуры метаболита выявило три метаболических пути сафинамида. Основной путь включает гидролитическое окисление амидной части, приводящее к первичному метаболиту «сафинамидная кислота» (NW-1153). Другой путь включает окислительное расщепление эфирной связи с образованием «О-дебензилированного сафинамида» (NW-1199). Наконец, «N-дезалкилированная кислота» (NW-1689) образуется путем окислительного расщепления аминовой связи либо сафинамида (минорного), либо первичного метаболита сафинамидной кислоты (NW-1153) (основного); NW-1689 подвергается конъюгации с глюкуроновой кислотой с получением ее ацилглюкуронида. Ни один из этих метаболитов не является фармакологически активным. Сафинамид, по-видимому, не оказывает существенного влияния на индуцирование или ингибирование ферментов в клинически значимых системных концентрациях. Исследование баланса массы показало, что AUC0–24ч неизмененного 14C-сафинамида в плазме составляет приблизительно 30 % от общей радиоактивности AUC0–24ч, что свидетельствует об интенсивном метаболизме.

Транспортеры. Предварительные исследования in vitro показали, что сафинамид не является субстратом для транспортеров P-gp, BCRP, OATP1B1, OAT1B3, OATP1A2 или OAT2P1. Метаболит NW-1153 не является субстратом для OCT2 или OAT1, но является субстратом для OAT3; это взаимодействие потенциально может снизить клиренс NW-1153 и увеличить его экспозицию, однако системная экспозиция NW-1153 невелика (1/10 исходного сафинамида), и, поскольку он метаболизируется до вторичных и третичных метаболитов, это вряд ли будет иметь какое-либо клиническое значение. Сафинамид временно ингибирует BCRP в тонком кишечнике. В концентрациях 50 мкМ сафинамид ингибировал OATP1A2 и OATP2P1; соответствующие концентрации сафинамида в плазме крови существенно ниже, поэтому клинически значимое взаимодействие с совместно вводимыми субстратами этих транспортеров маловероятно. NW-1153 не является ингибитором OCT2, MATE1 или MATE2-K (Multidrug and toxin extrusion protein — белки экструзии лекарственных препаратов и токсинов) в концентрациях до 5 мкМ.

Элиминация. Сафинамид подвергается почти полной метаболической трансформации (менее 10 % введенной дозы обнаружено в неизмененном виде в моче). Радиоактивность, связанная с веществом, в основном выводилась с мочой (76 %) и лишь в незначительной степени с калом (1,5 %) через 192 ч. Конечный период полувыведения полной радиоактивности составлял приблизительно 80 ч. Период полувыведения сафинамида составляет 20–30 ч.

Особые группы. Печеночная недостаточность: экспозиция сафинамида у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности увеличилась незначительно (на 30 % по AUC), в то время как у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью экспозиция увеличилась примерно на 80 %. Почечная недостаточность: умеренная или тяжелая почечная недостаточность не влияла на экспозицию сафинамида по сравнению со здоровыми субъектами. Лица пожилого возраста: коррекции дозы не требуется; опыт применения у пациентов старше 75 лет ограничен. Дети: безопасность и эффективность у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены, данные отсутствуют.

• Лечение взрослых пациентов в возрасте от 18 лет с идиопатической формой болезни Паркинсона при наличии флуктуаций и получающих стабильную дозу леводопы в качестве дополнительной терапии или в составе комбинированной терапии с другими противопаркинсоническими препаратами (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 50 мг; таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг)

• Гиперчувствительность к сафинамиду.
• Одновременное лечение другими ингибиторами моноаминоксидазы (МАО).
• Сопутствующее лечение петидином.
• Тяжелая печеночная недостаточность.
• Альбинизм, дегенерация сетчатки, увеит, наследственная ретинопатия или тяжелая прогрессирующая диабетическая ретинопатия.
• Возраст до 18 лет.

• Умеренная печеночная недостаточность (при начале лечения; рекомендуется более низкая доза — 50 мг/сутки).
• Пациенты старше 75 лет (опыт применения ограничен).
• Одновременное применение с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС), ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН), трициклическими и тетрациклическими антидепрессантами (применение в минимальной эффективной дозе с соблюдением мер предосторожности в отношении серотонинергических симптомов).
• Одновременное применение с симпатомиметиками, такими как входящие в состав назальных и пероральных противоотечных средств или лекарственных средств от простуды, содержащих эфедрин или псевдоэфедрин.
• Одновременное применение с декстрометорфаном (не рекомендуется; если такое сопутствующее лечение необходимо, его следует применять с осторожностью).
• Одновременное применение с субстратами белка резистентности рака молочной железы (BCRP) и транспортера органических катионов 1 (OCT1).

Беременность. Данные о применении сафинамида у беременных женщин отсутствуют или ограничены. Исследования на животных показали наличие репродуктивной токсичности. В исследованиях эмбрио-фетального развития у крыс и кроликов пороки развития вызывались при экспозиции сафинамида, в 2 и 3 раза превышающей клиническую экспозицию у человека соответственно. Комбинация сафинамида с леводопой/карбидопой приводила к аддитивным эффектам в исследованиях развития эмбриона и плода с более высокой частотой аномалий скелета плода, чем при применении любого из методов лечения отдельно. Применение сафинамида во время беременности и у женщин с детородным потенциалом, не использующих контрацепцию, не рекомендуется. Сафинамид не следует назначать женщинам с детородным потенциалом, если не применяется адекватная контрацепция.

Лактация. Фармакодинамические/токсикологические данные, полученные на животных, свидетельствуют о проникновении сафинамида в грудное молоко. В исследовании пре- и постнатального развития крыс смертность детенышей, отсутствие молока в желудке и неонатальная гепатотоксичность наблюдались при дозах, вызывающих аналогичную ожидаемую клиническую экспозицию; токсическое воздействие на печень у детенышей опосредовано главным образом внутриутробным воздействием, тогда как воздействие через материнское молоко оказало лишь незначительное влияние. Нельзя исключать риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Сафинамид не следует применять во время грудного вскармливания.

Исследования на животных показывают, что лечение сафинамидом связано с нежелательными реакциями, влияющими на репродуктивную функцию самок крыс и качество спермы. Исследования фертильности у самок крыс показали снижение числа имплантаций и желтых тел при экспозиции, превышающей в 3 раза ожидаемую у человека. Самцы крыс демонстрировали незначительную аномальную морфологию и сниженную подвижность сперматозоидов при экспозиции, превышающей в 1,4 раза ожидаемую у человека. Фертильность самцов крыс не была затронута.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 50 мг и 100 мг (взрослые): внутрь, запивая водой, независимо от приема пищи. Лечение начинают с дозы 50 мг в сутки; суточная доза может быть увеличена до 100 мг/сутки в зависимости от индивидуальной клинической необходимости. Если доза пропущена, следующую дозу следует принять в обычное время на следующий день.

Особые группы пациентов

Лица пожилого возраста: коррекции дозы не требуется. Опыт применения сафинамида у пациентов старше 75 лет ограничен.

Пациенты с печеночной недостаточностью: применение у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью противопоказано. Пациентам с легкой степенью печеночной недостаточности коррекции дозы не требуется. Пациентам с умеренной печеночной недостаточностью рекомендуется более низкая доза — 50 мг/сутки. Если печеночная недостаточность у пациентов прогрессирует от умеренной до тяжелой, прием сафинамида следует прекратить.

Пациенты с почечной недостаточностью: изменение дозы не требуется.

Дети: безопасность и эффективность сафинамида у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены, данные отсутствуют. Препарат противопоказан к применению у детей в возрасте до 18 лет.

Инфекции и инвазии

Инфекция мочевыводящих путей — Нечасто

Бронхопневмония — Редко

Фурункул — Редко

Назофарингит — Редко

Пиодермия — Редко

Ринит — Редко

Зубная инфекция — Редко

Вирусная инфекция — Редко

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Базальноклеточная карцинома — Нечасто

Акрохордон — Редко

Меланоцитарный невус — Редко

Себорейный кератоз — Редко

Папиллома кожи — Редко

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Анемия — Нечасто

Лейкопения — Нечасто

Аномалия эритроцитов — Нечасто

Эозинофилия — Редко

Лимфопения — Редко

Нарушения метаболизма и питания

Снижение аппетита — Нечасто

Гипертриглицеридемия — Нечасто

Повышенный аппетит — Нечасто

Гиперхолестеринемия — Нечасто

Гипергликемия — Нечасто

Кахексия — Редко

Гиперкалиемия — Редко

Снижение содержания кальция в крови — Редко

Снижение содержания калия в крови — Редко

Психические нарушения

Бессонница — Часто

Галлюцинации — Нечасто

Депрессия — Нечасто

Ненормальные сновидения — Нечасто

Тревога — Нечасто

Спутанное сознание — Нечасто

Аффективная лабильность — Нечасто

Повышение либидо — Нечасто

Психотическое расстройство — Нечасто

Беспокойство — Нечасто

Нарушение сна — Нечасто

Навязчивые состояния — Редко

Бред — Редко

Дезориентация — Редко

Иллюзии — Редко

Импульсивное поведение — Редко

Потеря либидо — Редко

Навязчивые мысли — Редко

Паранойя — Редко

Преждевременная эякуляция — Редко

Приступы сна — Редко

Социальная фобия — Редко

Суицидальные мысли — Редко

Нарушения со стороны нервной системы

Дискинезия — Часто

Сонливость — Часто

Головокружение — Часто

Головная боль — Часто

Болезнь Паркинсона — Часто

Парестезия — Нечасто

Нарушение равновесия — Нечасто

Гипестезия — Нечасто

Дистония — Нечасто

Дискомфорт головы — Нечасто

Дизартрия — Нечасто

Синкопе — Нечасто

Когнитивное расстройство — Нечасто

Нарушение координации — Редко

Расстройство внимания — Редко

Дисгевзия — Редко

Гипорефлексия — Редко

Корешковая боль — Редко

Синдром беспокойных ног — Редко

Седация — Редко

Нарушения со стороны органа зрения

Катаракта — Часто

Нечёткость зрения — Нечасто

Скотома — Нечасто

Диплопия — Нечасто

Светобоязнь — Нечасто

Поражение сетчатки — Нечасто

Конъюнктивит — Нечасто

Глаукома — Нечасто

Амблиопия — Редко

Хроматопсия — Редко

Диабетическая ретинопатия — Редко

Эритропсия — Редко

Кровоизлияние в глаз — Редко

Боль в глазу — Редко

Отёк век — Редко

Гиперметропия — Редко

Кератит — Редко

Повышенное слезотечение — Редко

Сумеречное зрение — Редко

Папиллоэдема — Редко

Пресбиопия — Редко

Страбизм — Редко

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Вертиго — Нечасто

Нарушения со стороны сердца

Учащённое сердцебиение — Нечасто

Тахикардия — Нечасто

Синусовая брадикардия — Нечасто

Аритмия — Нечасто

Инфаркт миокарда — Редко

Нарушения со стороны сосудов

Ортостатическая гипотензия — Часто

Гипертензия — Нечасто

Гипотензия — Нечасто

Варикозное расширение вен — Нечасто

Артериальный спазм — Редко

Атеросклероз — Редко

Гипертонический криз — Редко

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Кашель — Нечасто

Одышка — Нечасто

Ринорея — Нечасто

Бронхоспазм — Редко

Дисфония — Редко

Орофарингеальная боль — Редко

Орофарингеальный спазм — Редко

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота — Часто

Запор — Нечасто

Диспепсия — Нечасто

Рвота — Нечасто

Сухость во рту — Нечасто

Диарея — Нечасто

Абдоминальная боль — Нечасто

Гастрит — Нечасто

Метеоризм — Нечасто

Вздутие живота — Нечасто

Гиперсекреция слюны — Нечасто

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь — Нечасто

Афтозный стоматит — Нечасто

Пептическая язва — Редко

Позывы на рвоту — Редко

Кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта — Редко

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности щелочной фосфатазы в крови — Нечасто

Нарушение функциональных проб печени — Нечасто

Гипербилирубинемия — Редко

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Гипергидроз — Нечасто

Генерализованный зуд — Нечасто

Реакция светочувствительности — Нечасто

Эритема — Нечасто

Алопеция — Редко

Волдыри — Редко

Контактный дерматит — Редко

Дерматоз — Редко

Экхимоз — Редко

Лихеноидный кератоз — Редко

Ночная потливость — Редко

Кожная боль — Редко

Нарушение пигментации — Редко

Псориаз — Редко

Себорейный дерматит — Редко

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Боль в спине — Нечасто

Артралгия — Нечасто

Мышечные спазмы — Нечасто

Ригидность мышц — Нечасто

Боль в конечностях — Нечасто

Мышечная слабость — Нечасто

Ощущение тяжести — Нечасто

Анкилозирующий спондилит — Редко

Боль в боку — Редко

Отек суставов — Редко

Скелетно-мышечная боль — Редко

Миалгия — Редко

Боль в шее — Редко

Остеоартрит — Редко

Синовиальная киста — Редко

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Никтурия — Нечасто

Дизурия — Нечасто

Императивные позывы к мочеиспусканию — Редко

Полиурия — Редко

Пиурия — Редко

Задержка мочеиспускания — Редко

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Эректильная дисфункция — Нечасто

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы — Редко

Заболевание молочной железы — Редко

Боль в молочных железах — Редко

Общие нарушения и реакции в месте введения

Усталость — Нечасто

Астения — Нечасто

Нарушение походки — Нечасто

Периферические отёки — Нечасто

Боль — Нечасто

Ощущение жара — Нечасто

Снижение эффекта препарата — Редко

Непереносимость препарата — Редко

Ощущение холода — Редко

Недомогание — Редко

Пирексия — Редко

Ксероз — Редко

Лабораторные и инструментальные данные

Снижение массы тела — Нечасто

Повышение массы тела — Нечасто

Повышение активности креатинфосфокиназы в крови — Нечасто

Повышение содержания триглицеридов в крови — Нечасто

Повышение содержания глюкозы в крови — Нечасто

Повышение содержания мочевины в крови — Нечасто

Повышение содержания бикарбоната в крови — Нечасто

Повышение содержания креатинина в крови — Нечасто

Удлинение интервала QT на электрокардиограмме — Нечасто

Нарушение показателей анализа мочи — Нечасто

Снижение содержания холестерина в крови — Редко

Повышение температуры тела — Редко

Сердечный шум — Редко

Отклонения сердечного стресс-теста — Редко

Снижение гематокрита — Редко

Снижение уровня гемоглобина — Редко

Снижение международного нормализационного отношения — Редко

Снижение числа лимфоцитов — Редко

Снижение числа тромбоцитов — Редко

Снижение числа липопротеинов очень низкой плотности — Редко

Травмы, интоксикации и осложнения процедур

Падение — Часто

Перелом стопы — Нечасто

Контузия — Редко

Жировая эмболия — Редко

Травма головы — Редко

Травма рта — Редко

Травма скелета — Редко

Социальные обстоятельства

Патологическое влечение к азартным играм — Редко

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10000, но <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. У одного пациента, предположительно принимавшего более 100 мг суточной предписанной дозы в течение одного месяца, сообщалось о таких симптомах, как спутанность сознания, сонливость, забывчивость и расширение зрачка. Эти симптомы исчезли после прекращения приема препарата без каких-либо последствий. Ожидаемая картина признаков или симптомов после преднамеренной или случайной передозировки сафинамида будет связана с его фармакодинамическим профилем: ингибирование МАО-В с зависимым от активности ингибированием Na⁺-каналов. Симптомы чрезмерного ингибирования МАО-В (повышение содержания дофамина) могут включать гипертензию, постуральную гипотензию, галлюцинации, возбуждение, тошноту, рвоту и дискинезию.

Лечение. Известного антидота к сафинамиду или какого-либо специфического лечения передозировки сафинамида не существует. В случае серьезной передозировки лечение сафинамидом следует прекратить и проводить поддерживающее лечение по клиническим показаниям.

Ингибиторы МАО

Сафинамид не следует применять совместно с другими ингибиторами МАО (включая моклобемид), поскольку может возникнуть риск неселективного ингибирования МАО, что может привести к гипертоническому кризу. Между прекращением приема сафинамида и началом лечения ингибиторами МАО должно пройти не менее 7 дней.

Петидин

Сообщалось о серьезных нежелательных реакциях при одновременном применении петидина и ингибиторов МАО. Поскольку это может быть побочным эффектом, одновременное применение сафинамида и петидина противопоказано. Между прекращением приема сафинамида и началом лечения петидином должно пройти не менее 7 дней.

Симпатомиметики

Поступали сообщения о взаимодействии лекарственных средств при одновременном применении ингибиторов МАО и симпатомиметических лекарственных средств. Ввиду ингибирующей МАО активности сафинамида одновременное применение сафинамида и симпатомиметиков, таких как входящие в состав назальных и пероральных противоотечных средств или лекарственных средств от простуды, содержащих эфедрин или псевдоэфедрин, требует осторожности.

Декстрометорфан

Поступали сообщения о взаимодействии лекарственных средств при одновременном применении декстрометорфана и неселективных ингибиторов МАО. Ввиду ингибирующей МАО активности сафинамида одновременное применение сафинамида и декстрометорфана не рекомендуется, или, если такое сопутствующее лечение необходимо, его следует применять с осторожностью.

Антидепрессанты

Следует избегать одновременного применения сафинамида и флуоксетина или флувоксамина в связи с риском возникновения, хотя и редких, серьезных нежелательных реакций (например, серотонинового синдрома), которые наблюдались при применении СИОЗС и декстрометорфана одновременно с ингибиторами МАО. При необходимости одновременное применение этих лекарственных средств должно осуществляться в минимальной эффективной дозе. До начала лечения сафинамидом следует учитывать отмывочный период для ранее использованных СИОЗС, соответствующий 5 периодам полувыведения. Сообщалось о серьезных нежелательных реакциях при одновременном применении СИОЗС, ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН), трициклических/тетрациклических антидепрессантов и ингибиторов МАО. Ввиду селективной и обратимой ингибирующей МАО-В активности сафинамида можно применять одновременно антидепрессанты, но в минимально необходимых дозах. В большинстве случаев сафинамид может применяться вместе с СИОЗС в минимальной эффективной дозе с соблюдением мер предосторожности в отношении серотонинергических симптомов.

Леводопа

Сафинамид, применяемый в качестве дополнения к леводопе, может усиливать побочные эффекты леводопы, а ранее существовавшая дискинезия может усугубляться, что требует снижения дозы леводопы. Специальные исследования лекарственного взаимодействия, проведенные с леводопой, не выявили клинически значимых эффектов на фармакокинетику сафинамида или леводопы.

Субстраты BCRP

Сафинамид может временно ингибировать BCRP in vitro. В исследованиях лекарственного взаимодействия у человека наблюдалось слабое взаимодействие с розувастатином (увеличение площади под кривой «концентрация — время» [AUC] в 1,25–2,00 раза), но существенного взаимодействия с диклофенаком обнаружено не было. Рекомендуется наблюдать за пациентами при одновременном применении сафинамида с лекарственными средствами, которые являются субстратами BCRP (например, розувастатин, питавастатин, правастатин, ципрофлоксацин, метотрексат, топотекан, диклофенак или глибурид), и обращаться к их ОХЛП, чтобы определить, требуется ли коррекция дозы.

Субстраты OCT1

Сафинамид ингибировал транспортер органических катионов (OCT) 1 in vitro в клинически значимых концентрациях в воротной вене. Поэтому необходимо соблюдать осторожность при одновременном приеме сафинамида с лекарственными средствами, которые являются субстратами OCT1 и имеют Tmax, аналогичное сафинамиду (2 часа) (например, метформин, ацикловир, ганцикловир), поскольку экспозиция этих субстратов в результате может быть увеличена.

Ингибиторы OAT3

Метаболит NW-1153 является субстратом для OAT3 в клинически значимых концентрациях. Лекарственные средства, являющиеся ингибиторами OAT3, применяемые одновременно с сафинамидом, могут снижать клиренс NW-1153 и, таким образом, могут увеличивать его системную экспозицию. Системная экспозиция NW-1153 является низкой (1/10 исходного сафинамида); это потенциальное увеличение, скорее всего, не имеет клинического значения.

Одновременное применение с антидепрессантами и другими лекарственными средствами. В большинстве случаев сафинамид может применяться вместе с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) в минимальной эффективной дозе с соблюдением мер предосторожности в отношении серотонинергических симптомов. В частности, следует избегать одновременного применения сафинамида и флуоксетина или флувоксамина, или, при необходимости сопутствующего лечения, эти лекарственные средства следует применять в низких дозах. До начала лечения сафинамидом следует учитывать отмывочный период для ранее использованных СИОЗС, соответствующий 5 периодам полувыведения. Между прекращением приема сафинамида и началом лечения ингибиторами МАО или петидином должно пройти не менее 7 дней. При одновременном применении сафинамида с препаратами, являющимися субстратами белка резистентности рака молочной железы (BCRP), необходимо обратиться к ОХЛП для этого конкретного лекарственного средства.

Нарушение функции печени. Следует соблюдать осторожность при начале лечения сафинамидом у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью. В случае прогрессирования печеночной недостаточности от умеренной до тяжелой степени лечение сафинамидом следует прекратить.

Потенциальная дегенерация сетчатки у пациентов с предшествующим заболеванием сетчатки в анамнезе. Сафинамид не следует назначать пациентам с офтальмологическим анамнезом, который подвергает их повышенному риску потенциальных эффектов на сетчатку (например, наследственное заболевание сетчатки в семейном анамнезе или увеит в анамнезе).

Расстройства привычек и влечений. Расстройства привычек и влечений могут возникать у пациентов, получающих агонисты дофамина и/или дофаминергические препараты. Отдельные сообщения о расстройствах привычек и влечений также наблюдались при применении других ингибиторов МАО. Лечение сафинамидом не было связано с каким-либо увеличением частоты появления расстройств привычек и влечений. Пациенты и лица, осуществляющие уход, должны быть осведомлены о поведенческих симптомах расстройств привычек и влечений, которые наблюдались у пациентов, получавших ингибиторы МАО, включая случаи навязчивого состояния, навязчивых мыслей, патологического влечения к азартным играм, повышенного либидо, гиперсексуальности, импульсивного поведения и навязчивых трат или покупок.

Дофаминергические побочные эффекты. Сафинамид, применяемый в качестве дополнения к леводопе, может усиливать побочные эффекты леводопы, а ранее существовавшая дискинезия может усугубляться, что требует снижения дозы леводопы. Этот эффект не наблюдался при применении сафинамида в качестве дополнения к агонистам дофамина у пациентов с болезнью Паркинсона на ранней стадии.

Серьезные реакции при сочетании с другими ЛС. Известно, что при одновременном применении СИОЗС, СИОЗСН, трициклических/тетрациклических антидепрессантов и ингибиторов МАО возникают серьезные нежелательные реакции, такие как гипертонический криз (повышение артериального давления, коллапс), злокачественный нейролептический синдром (спутанность сознания, потливость, ригидность мышц, гипертермия, повышение креатинфосфокиназы), серотониновый синдром (спутанность сознания, гипертония, ригидность мышц, галлюцинации) и артериальная гипотензия.

Дети. Исследования взаимодействия проводились только у взрослых.

Во время лечения сафинамидом могут возникать сонливость и головокружение, поэтому пациентов следует предостеречь от использования опасных механизмов, включая автомобили, до тех пор, пока они не будут достаточно уверены, что сафинамид не оказывает на них неблагоприятного воздействия.