Бемпедоевая кислота + Эзетимиб

Препарат содержит бемпедоевую кислоту и эзетимиб — 2 действующих вещества с взаимодополняющими механизмами гиполипидемического действия (снижающие содержание ХС-ЛПНП). Препарат «бемпедоевая кислота+эзетимиб» снижает повышенный уровень ХС-ЛПНП за счёт ингибирования синтеза ХС в печени и снижения всасывания ХС в кишечнике. Бемпедоевая кислота. Является ингибитором аденозинтрифосфатцитратлиазы (АТФ-цитратлиазы); ингибирование АТФ-цитратлиазы приводит к снижению синтеза ХС в печени и уровня ХС-ЛПНП в крови за счёт усиления регуляции рецепторов липопротеидов низкой плотности. Кроме того, ингибирование АТФ-цитратлиазы приводит к сопутствующему подавлению синтеза жирных кислот в печени. Эзетимиб. Снижает уровень ХС в крови, подавляя его всасывание в тонком кишечнике, что приводит к снижению доставки ХС из кишечника в печень. Молекулярной мишенью эзетимиба является переносчик стеролов, который участвует в поглощении ХС и фитостеролов кишечником (щёточная граница тонкой кишки). Фармакодинамические эффекты. Применение бемпедоевой кислоты и эзетимиба отдельно и в комбинации с другими гиполипидемическими лекарственными препаратами снижает уровень ХС-ЛПНП и холестерина липопротеидов невысокой плотности (ХС-неЛПВП), аполипопротеина В (апо В) и общего холестерина (ОХС) у пациентов с гиперхолестеринемией или смешанной дислипидемией. Среди подгруппы пациентов с сахарным диабетом наблюдались более низкие уровни HbA1c по сравнению с плацебо (в среднем на 0,2 %); у пациентов без сахарного диабета различий в уровне HbA1c и частоте гипогликемии между бемпедоевой кислотой и плацебо не наблюдалось. Электрофизиология сердца. В дозе 240 мг (в 1,3 раза превышающей утверждённую рекомендуемую дозу) бемпедоевая кислота не увеличивает интервал QT в клинически значимой степени. Влияние эзетимиба или комбинации «бемпедоевая кислота+эзетимиб» на интервал QT не оценивалось. Клиническая эффективность и безопасность. Показано, что эзетимиб в дозе 10 мг снижает частоту сердечно-сосудистых осложнений. В исследовании CLEAR Combo (n=301, 12 недель) комбинация «бемпедоевая кислота+эзетимиб» 180+10 мг/сутки в дополнение к максимально переносимой терапии статинами значительно снижала уровень ХС-ЛПНП по сравнению с плацебо (на -38 %; 95 % ДИ: -46,5 %, -29,6 %; р <0,001), а также ХС-неЛПВП, apo B и ОХС. В исследовании CLEAR Tranquility (n=269, 12 недель) присоединение бемпедоевой кислоты к терапии эзетимибом у пациентов с непереносимостью статинов значительно снижало уровень ХС-ЛПНП по сравнению с плацебо (р <0,001). В исследовании по профилактике сердечно-сосудистых событий CLEAR Outcomes (n=13970, средняя продолжительность наблюдения 3,4 года) бемпедоевая кислота достоверно снижала риск первичной составной конечной точки MACE-4 (сердечно-сосудистая смерть, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт, коронарная реваскуляризация) на 13 % по сравнению с плацебо (отношение рисков 0,87; 95 % ДИ: 0,79, 0,96; p = 0,0037), а также риск ключевой вторичной конечной точки MACE-3 на 15 % (отношение рисков 0,85; 95 % ДИ: 0,76, 0,96; p = 0,0058). Влияние на снижение риска сердечно-сосудистых заболеваний оценивалось для бемпедоевой кислоты; для ограниченной подгруппы пациентов, принимавших эзетимиб на исходном этапе, оценить снижение риска сердечно-сосудистых заболеваний не удалось.

Всасывание. Биодоступность таблеток препарата «бемпедоевая кислота+эзетимиб» аналогична биодоступности отдельных таблеток при одновременном приёме. Значения Cmax для бемпедоевой кислоты и её активного метаболита (ESP15228) были одинаковыми в разных лекарственных формах, тогда как Cmax эзетимиба и эзетимиба глюкуронида были примерно на 13 % и 22 % ниже соответственно для таблетки комбинированного препарата по сравнению с одновременным приёмом отдельных таблеток; клинически это признано незначимым. Бемпедоевая кислота при пероральном приёме всасывается со средним временем достижения Cmax 3,5 часа; фармакокинетика линейна в диапазоне доз от 120 до 220 мг, равновесное состояние достигается через 7 дней, средний коэффициент накопления составляет приблизительно 2,3. Эзетимиб после приёма внутрь быстро всасывается и интенсивно конъюгируется с фармакологически активным эзетимиб-глюкуронидом; средняя Cmax достигается в течение 1–2 часов для эзетимиб-глюкуронида и 4–12 часов для эзетимиба. Абсолютная биодоступность эзетимиба не может быть определена, поскольку соединение практически нерастворимо в водных средах, пригодных для инъекций; эзетимиб подвергается интенсивной энтерогепатической циркуляции, возможны множественные пики концентрации.

Влияние пищи. После приёма препарата во время завтрака с высоким содержанием жиров и калорий значения AUC бемпедоевой кислоты и эзетимиба были сопоставимы с показателями натощак; Cmax бемпедоевой кислоты и эзетимиба снижались на 30 % и 12 % соответственно, AUC и Cmax эзетимиб-глюкуронида — на 12 % и 42 % соответственно. Влияние приёма пищи признано клинически незначимым.

Распределение. Видимый объём распределения бемпедоевой кислоты составил 18 л. Связывание бемпедоевой кислоты, её глюкуронида и активного метаболита ESP15228 с белками плазмы составило 99,3 %, 98,8 % и 99,2 % соответственно; бемпедоевая кислота не проникает в эритроциты. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид связываются с белками плазмы крови человека на 99,7 % и 88–92 % соответственно.

Биотрансформация. Исследования in vitro показывают, что бемпедоевая кислота, а также её активный метаболит и глюкуронидные формы не метаболизируются ферментами цитохрома Р450 и не ингибируют и не индуцируют их. Основной путь выведения бемпедоевой кислоты — метаболизм с образованием ацилглюкуронида; бемпедоевая кислота также обратимо превращается в печени в активный метаболит ESP15228 с участием альдо-кеторедуктазы. Как бемпедоевая кислота, так и ESP15228 превращаются в неактивные глюкуронидные конъюгаты in vitro с помощью UGT2B7. Эзетимиб не индуцирует ферменты цитохрома Р450; клинически значимых фармакокинетических взаимодействий между эзетимибом и лекарственными препаратами, метаболизирующимися цитохромами P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 и 3A4 или N-ацетилтрансферазой, не наблюдалось. Эзетимиб метаболизируется преимущественно в тонком кишечнике и печени путём конъюгации с глюкуронидами (реакция II фазы) с последующей экскрецией с желчью; минимальный окислительный метаболизм (реакция I фазы) наблюдался у всех обследованных видов.

Элиминация. Равновесный клиренс бемпедоевой кислоты составил 12,1 мл/мин после приёма 1 раз в день; почечный клиренс неизменённой бемпедоевой кислоты составлял менее 2 % от общего клиренса. Средний период полувыведения бемпедоевой кислоты у человека составил 19 (10) часов в равновесном состоянии. После однократного перорального приёма 240 мг бемпедоевой кислоты 62,1 % от общей дозы выводилось с мочой (главным образом в виде ацилглюкуронидного конъюгата), 25,4 % — с калом; менее 5 % выводилось в неизменённом виде. После перорального приёма 14С-эзетимиба приблизительно 78 % и 11 % введённой радиоактивности были обнаружены в кале и моче соответственно в течение 10-дневного периода сбора; период полувыведения эзетимиба и эзетимиб-глюкуронида составляет приблизительно 22 часа.

Особые группы. По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек средняя экспозиция бемпедоевой кислоты была выше у пациентов с лёгкой и умеренной почечной недостаточностью в 1,4 и 1,9 раза соответственно, а у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (СКФ <30 мл/мин/1,73 м2) — в 2,4 раза; данные о пациентах на диализе отсутствуют. У пациентов с ТПН экспозиция суммарного эзетимиба была увеличена примерно в 1,5 раза по сравнению со здоровыми лицами. Препарат не рекомендуется пациентам с нарушением функции печени средней и тяжёлой степени тяжести из-за возможного накопления эзетимиба: у пациентов с лёгкой и умеренной печёночной недостаточностью (классы А и В по Чайлд-Пью) значения Cmax и AUC бемпедоевой кислоты были снижены на 11–22 % и 14–16 % соответственно; AUC суммарного эзетимиба была увеличена примерно в 1,7 раза у пациентов с лёгкой печёночной недостаточностью и примерно в 4 раза у пациентов с умеренной печёночной недостаточностью. Возраст не влиял на фармакокинетику бемпедоевой кислоты; концентрация суммарного эзетимиба у лиц пожилого возраста (≥65 лет) была примерно в 2 раза выше, чем у более молодых субъектов, без клинически значимых различий в эффективности и безопасности. Пол и расовая принадлежность не влияли на фармакокинетику бемпедоевой кислоты (наименьший квартиль массы тела <73 кг связан с примерно на 30 % большей экспозицией без клинической значимости); концентрация суммарного эзетимиба у женщин несколько выше (примерно на 20 %), чем у мужчин, без клинически значимых различий в эффективности и безопасности.

• Гиперхолестеринемия и смешанная дислипидемия: у взрослых пациентов с первичной гиперхолестеринемией (несемейной) или смешанной дислипидемией в качестве дополнения к диете — в комбинации со статинами или статинами с другими гиполипидемическими препаратами у пациентов, не достигающих целевого уровня ХС-ЛПНП на максимально переносимой дозе статина; у пациентов, не переносящих статины либо имеющих противопоказания к их назначению и не достигающих целевого уровня ХС-ЛПНП с помощью только эзетимиба; у пациентов, уже получающих бемпедоевую кислоту и эзетимиб в виде отдельных таблеток (Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 180 мг+10 мг [1])
• Сердечно-сосудистые заболевания: у взрослых пациентов с установленными сердечно-сосудистыми заболеваниями атеросклеротического генеза или высокой вероятностью их развития для уменьшения сердечно-сосудистого риска за счёт снижения уровня ХС-ЛПНП (в качестве дополнения к коррекции других факторов риска) — у пациентов, принимающих максимально переносимую дозу статинов и не достигающих целевого уровня ХС-ЛПНП с помощью эзетимиба; у пациентов с непереносимостью статинов либо противопоказаниями к ним; у пациентов, уже получающих лечение комбинацией в виде отдельных таблеток (Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 180 мг+10 мг [1])

• Гиперчувствительность к бемпедоевой кислоте, эзетимибу
• Одновременное применение с симвастатином в дозе >40 мг/сутки
• Активные заболевания печени или необъяснимое стойкое повышение уровня сывороточных трансаминаз при одновременном назначении препарата и статинов
• Беременность
• Период грудного вскармливания

• Тяжёлая почечная недостаточность (расчётная СКФ <30 мл/мин/1,73 м2), в том числе у пациентов на диализе
• Одновременный приём статинов, особенно в высоких дозах (риск развития миопатии)
• Подагра в анамнезе или предрасположенность к подагре
• Одновременный приём циклоспорина (требуется контроль его концентрации)
• Одновременный приём варфарина, других кумариновых антикоагулянтов или флуиндиона (требуется контроль МНО)
• Одновременный приём фенофибрата (риск развития желчнокаменной болезни)
• Женщины детородного возраста без применения эффективной контрацепции

Беременность. Данные о применении препарата у беременных женщин отсутствуют или ограничены. Исследования на животных, в которых применялась бемпедоевая кислота, показали репродуктивную токсичность. Препарат противопоказан во время беременности. Поскольку бемпедоевая кислота снижает синтез холестерина и, возможно, других производных холестерина, необходимых для нормального развития плода, препарат может нанести вред плоду при назначении беременным женщинам. Приём препарата следует прекратить до зачатия или как только будет выявлена беременность. Женщины с детородным потенциалом должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения.

Лактация. Неизвестно, выделяются ли бемпедоевая кислота/метаболиты или эзетимиб/их метаболиты с грудным молоком. Из-за возможности развития серьёзных побочных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании, женщинам, принимающим препарат, следует воздержаться от грудного вскармливания. Препарат противопоказан во время грудного вскармливания.

Данные о влиянии препарата «бемпедоевая кислота+эзетимиб» на фертильность человека отсутствуют. Согласно исследованиям на животных этот препарат не оказывает влияния на репродуктивную функцию или фертильность.

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 180 мг+10 мг (взрослые): рекомендуемая доза — 1 таблетка 1 раз в день, внутрь, независимо от приёма пищи; таблетку следует проглатывать целиком, не разжёвывая.

Одновременное применение с секвестрантами желчных кислот. Приём препарата следует осуществлять по крайней мере либо за 2 часа до, либо через 4 часа после введения секвестранта желчных кислот.

Сопутствующая терапия симвастатином. При одновременном применении с симвастатином дозу симвастатина не следует превышать 20 мг/сутки; пациентам с тяжёлой гиперхолестеринемией и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (не достигшим целей лечения при более низких дозах, когда ожидается, что польза перевесит потенциальные риски) — не более 40 мг/сутки.

Пациенты пожилого возраста. Коррекция дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек. Пациентам с лёгкой или умеренной почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется. Имеются ограниченные данные по эффективности и безопасности у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (СКФ <30 мл/мин/1,73 м2); применение у пациентов с терминальной почечной недостаточностью, находящихся на диализе, не изучалось — таким пациентам может потребоваться дополнительный мониторинг нежелательных реакций.

Пациенты с нарушением функции печени. Пациентам с лёгкой печёночной недостаточностью (класс А по Чайлд-Пью) коррекция дозы не требуется. Применение у пациентов с печёночной недостаточностью средней и тяжёлой степени (классы В и С по Чайлд-Пью) не рекомендуется в связи с неизвестным влиянием повышенного содержания эзетимиба.

Дети. Безопасность и эффективность у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Анемия, снижение уровня гемоглобина — Часто

Тромбоцитопения — Частота неизвестна

Нарушения метаболизма и питания

Гиперурикемия — Часто

Снижение аппетита — Часто

Подагра — Часто

Снижение массы тела — Нечасто

Нарушения со стороны нервной системы

Головокружение, головная боль — Часто

Парестезия — Частота неизвестна

Психические нарушения

Депрессия — Частота неизвестна

Нарушения со стороны сосудов

Артериальная гипертензия — Часто

Приливы — Нечасто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Кашель — Часто

Одышка — Частота неизвестна

Желудочно-кишечные нарушения

Боль в животе, гастрит, диарея, запор, метеоризм, сухость во рту, тошнота — Часто

Диспепсия, гастроэзофагальная рефлюксная болезнь — Нечасто

Панкреатит — Частота неизвестна

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение результатов функциональных тестов печени — Часто

Повышение активности АСТ — Часто

Повышение активности АЛТ — Нечасто

Повышение активности АЛТ, АСТ, гамма-глутамилтрансферазы — Нечасто

Гепатит, холецистит, холелитиаз — Частота неизвестна

Нарушения со стороны иммунной системы

Гиперчувствительность (включая сыпь, крапивницу, анафилаксию и ангионевротический отёк) — Частота неизвестна

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Зуд — Нечасто

Мультиформная эритема — Частота неизвестна

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Артралгия, боль в конечностях, боль в спине, миалгия, мышечные спазмы — Часто

Повышение активности КФК — Часто

Боль в шее, мышечная слабость — Нечасто

Миопатия / рабдомиолиз — Частота неизвестна

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Повышение концентрации креатинина в крови, снижение СКФ — Часто

Повышение концентрации мочевины — Нечасто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Астения, утомляемость — Часто

Боль в груди, боль, периферические отёки — Нечасто

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Бемпедоевая кислота: дозы до 240 мг/сутки (в 1,3 раза превышающие утверждённую рекомендуемую дозу) вводились в ходе клинических испытаний без проявлений токсичности, ограничивающей дозу; в исследованиях на животных не наблюдалось побочных эффектов при дозах, в 14 раз превышающих таковые у пациентов, получавших бемпедоевую кислоту в дозе 180 мг 1 раз в день. Эзетимиб: применение в дозе 50 мг/сутки в течение 14 дней или 40 мг/сутки в течение 56 дней не приводило к увеличению частоты нежелательных явлений; у животных токсичности не наблюдалось после однократного приёма в дозах 5 г/кг у крыс и мышей и 3 г/кг у собак.

Лечение. В случае передозировки пациенту следует проводить симптоматическое лечение и при необходимости принимать поддерживающие меры.

Специальных исследований фармакокинетического взаимодействия лекарственных препаратов с препаратом «бемпедоевая кислота+эзетимиб» не проводилось; лекарственные взаимодействия, выявленные в исследованиях бемпедоевой кислоты или эзетимиба по отдельности, определяют взаимодействия, которые могут возникнуть с комбинированным препаратом.

Статины

Фармакокинетические взаимодействия бемпедоевой кислоты (180 мг/сутки) с симвастатином, аторвастатином, правастатином и розувастатином оценивались в клинических исследованиях: при одновременном приёме однократной дозы симвастатина 40 мг со стабильной дозой бемпедоевой кислоты 180 мг экспозиция симвастатиновой кислоты увеличивалась в 2 раза; AUC аторвастатина, правастатина и розувастатина и/или их основных метаболитов повышалась в 1,4–1,5 раза (более выраженно — при супратерапевтической дозе бемпедоевой кислоты 240 мг). При одновременном применении эзетимиба со статинами клинически значимых фармакокинетических взаимодействий не наблюдалось. Дозы симвастатина выше 40 мг не следует применять вместе с препаратом.

Фибраты

Одновременное применение фенофибрата или гемфиброзила незначительно повышало суммарную концентрацию эзетимиба (примерно в 1,5 и 1,7 раза соответственно). Фенофибрат может увеличивать выведение холестерина с желчью и приводить к развитию желчнокаменной болезни; нельзя исключать литогенный риск, связанный с терапевтическим применением препарата. При подозрении на желчнокаменную болезнь у пациентов, получающих препарат и фенофибрат, показано исследование желчного пузыря и следует рассмотреть целесообразность альтернативной гиполипидемической терапии. Безопасность и эффективность эзетимиба, назначаемого вместе с фибратами, не установлены.

Циклоспорин

У пациентов после трансплантации почки однократный приём эзетимиба 10 мг на фоне стабильной дозы циклоспорина приводил к увеличению AUC суммарного эзетимиба в 3,4 раза (2,3–7,9 раза) по сравнению со здоровыми лицами; у отдельного пациента с ТПН экспозиция была в 12 раз выше. Ежедневное применение эзетимиба 20 мг в течение 8 дней с однократным приёмом циклоспорина 100 мг приводило к увеличению AUC циклоспорина в среднем на 15 %. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата на фоне циклоспорина; у таких пациентов следует контролировать концентрацию циклоспорина.

Колестирамин (секвестранты желчных кислот)

Одновременное применение колестирамина снижало AUC суммарного эзетимиба примерно на 55 %, что может приводить к постепенному снижению эффекта на ХС-ЛПНП. Приём препарата следует осуществлять либо за 2 часа до, либо через 4 часа после введения секвестранта желчных кислот.

Лекарственные взаимодействия, опосредованные транспортёрами (OATP1B1/OATP1B3, OAT)

Бемпедоевая кислота и её глюкуронид слабо ингибируют OATP1B1 и OATP1B3 в клинически значимых концентрациях. Одновременное применение препарата с лекарственными средствами — субстратами OATP1B1/OATP1B3 (например, бозентан, фимасартан, асунапревир, глекапревир, гразопревир, воксилапревир, а также статины — аторвастатин, правастатин, флувастатин, питавастатин, розувастатин, симвастатин) может приводить к повышению их концентрации в плазме крови. Бемпедоевая кислота ингибирует OAT2 in vitro, что может объяснять незначительное повышение уровня креатинина и мочевой кислоты в сыворотке крови, и может слабо ингибировать OAT3. Глюкуронид бемпедоевой кислоты является субстратом OAT3.

Пробенецид

Приём 180 мг бемпедоевой кислоты в сочетании с пробенецидом (ингибитором конъюгации глюкуронидов) в равновесном состоянии приводил к увеличению AUC бемпедоевой кислоты в 1,7 раза и AUC активного метаболита ESP15228 в 1,9 раза, что клинически незначимо и не влияет на режим дозирования.

Антикоагулянты

Одновременное применение эзетимиба (10 мг 1 раз в сутки) не оказывало существенного влияния на биодоступность варфарина и протромбиновое время; в постмаркетинговых исследованиях сообщалось о повышении МНО у пациентов, которым эзетимиб добавляли к варфарину или флуиндиону. При добавлении препарата к варфарину, другим кумариновым антикоагулянтам или флуиндиону следует соответствующим образом контролировать МНО.

Другие изученные взаимодействия

Бемпедоевая кислота не оказывала влияния на фармакокинетику пероральных контрацептивов норэтиндрон/этинилэстрадиол или на фармакокинетику/фармакодинамику метформина. Эзетимиб не оказывал влияния на фармакокинетику пероральных контрацептивов этинилэстрадиола и левоноргестрела, а также на фармакокинетику дапсона, декстрометорфана, дигоксина, глипизида, толбутамида или мидазолама при одновременном применении.

Потенциальный риск развития миопатии при одновременном применении статинов. Бемпедоевая кислота повышает концентрацию статинов в плазме крови, иногда вызывающих миопатию; в редких случаях миопатия на фоне приёма статинов может принимать форму рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью (вторичной по отношению к миоглобинурии или без неё) и может привести к летальному исходу. В постмаркетинговом опыте применения эзетимиба сообщалось об очень редких случаях миопатии и рабдомиолиза; большинство таких пациентов принимали статины одновременно с эзетимибом. Пациенты, получающие препарат в дополнение к статинам, должны находиться под наблюдением и должны быть проинформированы о потенциально повышенном риске развития миопатии; следует незамедлительно сообщать о любых необъяснимых мышечных болях, болезненности или слабости. При возникновении таких симптомов следует рассмотреть возможность снижения максимальной дозы статина или прекращения приёма препарата и начала альтернативной гиполипидемической терапии при тщательном мониторинге уровня липидов и нежелательных реакций. Если миопатия подтверждается повышением уровня КФК >10 × ВГН, следует немедленно прекратить приём препарата и любых других лекарственных средств. На фоне терапии симвастатином в дозе 40 мг и бемпедоевой кислотой редко сообщались случаи миозита с уровнем КФК >10 × ВГН; дозы симвастатина выше 40 мг не следует применять вместе с препаратом.

Повышение уровня мочевой кислоты в сыворотке крови. Бемпедоевая кислота может повышать концентрацию мочевой кислоты вследствие ингибирования транспортёра органических анионов (ОАТ) почечных канальцев, вызывать/усугублять гиперурикемию и ускорять развитие подагры у предрасположенных пациентов. Лечение следует прекратить при появлении гиперурикемии, сопровождающейся симптомами подагры.

Повышение активности ферментов печени. В ходе клинических испытаний сообщалось о повышении активности АЛТ и АСТ более чем в 3 раза при применении бемпедоевой кислоты; повышения были бессимптомными, не сопровождались повышением уровня билирубина ≥2 × ВГН или холестазом и возвращались к исходному уровню при продолжении лечения или после его прекращения. В контролируемых исследованиях совместного применения эзетимиба со статинами наблюдалось последовательное повышение активности трансаминаз (≥3 × ВГН). В начале терапии следует провести функциональные пробы печени; лечение следует прекратить при сохраняющемся повышении активности трансаминаз >3 × ВГН.

Пациенты с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний. Доказана эффективность фиксированной комбинации в отношении гиполипидемического эффекта у пациентов с высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний; при монотерапии эзетимибом снижения сердечно-сосудистого риска не отмечено.

Почечная недостаточность. Опыт применения бемпедоевой кислоты у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью и пациентов на диализе ограничен; таким пациентам может потребоваться дополнительный мониторинг нежелательных реакций.

Печёночная недостаточность. В связи с неизвестным влиянием повышенного содержания эзетимиба у пациентов с умеренной или тяжёлой печёночной недостаточностью (классы В и С по Чайлд-Пью) препарат не рекомендуется применять у таких пациентов.

Фибраты, циклоспорин, антикоагулянты. При подозрении на желчнокаменную болезнь у пациентов, получающих препарат и фенофибрат, показано исследование желчного пузыря и прекращение этой терапии. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата на фоне приёма циклоспорина, контролируя его концентрацию. При добавлении препарата к варфарину, другим кумариновым антикоагулянтам или флуиндиону следует контролировать МНО.

Контрацепция. Женщины детородного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения; при планировании беременности рекомендовано прекратить приём препарата до момента отмены мер контрацепции. Пациенток, принимающих пероральные контрацептивы на основе эстрогенов, следует предупредить о возможной потере эффективности контрацепции из-за диареи и/или рвоты; при планировании или наступлении беременности следует немедленно обратиться к врачу и прекратить лечение.

Препарат оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем и пользоваться механизмами. При управлении транспортными средствами или работе с механизмами следует учитывать, что при приёме бемпедоевой кислоты и эзетимиба сообщалось о головокружении.