Кавутилид

Основным механизмом действия препарата Кавутилид является подавление выходящего калиевого тока задержанного выпрямления, что приводит к удлинению фазы реполяризации потенциала действия и к удлинению рефрактерных периодов волокон сердца. Именно удлинение рефрактерных периодов миокарда является механизмом антиаритмического действия препаратов III класса. Препарат не оказывает существенного влияния на автоматизм синусового узла, не замедляет скорость проведения импульсов по проводящей системе сердца, в том числе в атриовентрикулярном узле. Препарат не влияет на интервалы PQ и QRS в комплексах синусового происхождения. Однако действие препарата может сопровождаться частотно-зависимым нарушением внутрижелудочкового проведения в виде аберрантных желудочковых комплексов в ответ на преждевременные предсердные импульсы. Основным электрокардиографическим проявлением действия препарата является удлинение интервалов QT и QTc. В ряде случаев может наблюдаться появление волны U. Антиаритмический эффект (купирование аритмии) может развиваться непосредственно после введения первой дозы препарата, но может быть отсроченным и по отношению ко времени введения повторных доз. Длительность интервала QT (QTc) — основного показателя выраженности фармакологического эффекта препарата и контроля его безопасности, начинает увеличиваться уже во время введения раствора, и после его прекращения достигает максимума к 15 мин от начала введения. После этого она мало меняется на протяжении от 1 часа до 6–7 часов в зависимости от суммарной дозы введённого препарата. В дальнейшем длительность интервала QT (QTc) плавно снижается, достигая нормальных значений в сроки от 3 до 24 часов в зависимости от введённой дозы препарата и индивидуальной реакции пациента. В терапевтических дозах препарат не влияет на артериальное давление, не оказывает неблагоприятного воздействия на основные системы и функции организма.

Всасывание. Препарат при внутривенном введении быстро исчезает из кровяного русла с периодом полураспределения 5,13 мин. Время полуэлиминации из крови составило 23,3 мин.

Распределение. Препарат очень быстро проникает в такие органы, как печень, почки, сердце. Кумуляции в этих органах не наблюдалось. Период полуэлиминации препарата из органов составил около 1 часа. Препарат в тканях мозга не обнаружен.

Биотрансформация. Данные по изучению метаболизма препарата показывают, что его биотрансформация идёт по пути дезэтилирования, восстановления NO2-группы до NH2 с последующим ацетилированием.

Элиминация. При внутривенном введении препарат выводится почками, как в неизменённом виде, так и в виде метаболитов. В фекалиях препарат отсутствует.

Особые группы пациентов. Специальных исследований по оценке фармакокинетики препарата у пациентов с почечной недостаточностью, у пациентов с печёночной недостаточностью и у лиц пожилого возраста не проводилось.

• Купирование пароксизмальной и персистирующей (в том числе, длительно персистирующей) формы фибрилляции и трепетания предсердий (Концентрат для приготовления раствора для внутривенного введения)

• Гиперчувствительность к кавутилиду;
• врождённое или приобретённое удлинение интервала QT на электрокардиограмме (ЭКГ) в 12 стандартных отведениях более 440 мс;
• брадисистолическая форма фибрилляции или трепетания предсердий с ЧСС < 50 уд. в мин или паузы > 3 сек, зарегистрированные на ЭКГ или выявленные по результатам суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру;
• синдром слабости синусового узла (синусовая брадикардия, синоатриальная блокада), зарегистрированные ранее на фоне синусового ритма, за исключением случаев их коррекции электрокардиостимулятором;
• атриовентрикулярная блокада II–III степени, двух- и трёхпучковые блокады при отсутствии электрокардиостимулятора;
• гипокалиемия, гипомагниемия;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены);
• острый коронарный синдром (эффективность и безопасность не изучены);
• декомпенсированная или тяжёлая хроническая сердечная недостаточность (III–IV функциональный класс по классификации NYHA) (эффективность и безопасность не изучены);
• бронхиальная астма, тяжёлая дыхательная недостаточность (эффективность и безопасность не изучены);
• беременность и период грудного вскармливания;
• приём антиаритмических препаратов класса IA (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид, прокаинамид);
• приём антиаритмических препаратов класса III (дофетилид, амиодарон, соталол, дронедарон, ибутилид, бретилия тозилат);
• приём не антиаритмических препаратов, способных вызывать полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт»;
• приём сердечных гликозидов;
• противопоказания к восстановлению синусового ритма.

• При нарушении функции печени;
• при нарушении функции почек;
• у пациентов пожилого возраста;
• атриовентрикулярная блокада I степени;
• ХСН I–II ФК по классификации NYHA;
• у пациентов, постоянно принимающих антиаритмические препараты класса Ic, бета-адреноблокаторы и недигидропиридиновые блокаторы «медленных» кальциевых каналов (рекомендуется пропустить как минимум один приём поддерживающей антиаритмической терапии);
• у пациентов с синдромом Бругада;
• у пациентов с имплантированными электрокардиостимуляторами и кардиовертерами-дефибрилляторами.

Беременность. В связи с отсутствием необходимых клинических данных применение препарата не рекомендуется при беременности.

Период грудного вскармливания. Сведения о проникновении препарата в грудное молоко отсутствуют. При необходимости назначения препарата в период грудного вскармливания грудное вскармливание необходимо прекратить.

Данные о влиянии кавутилида на фертильность в источниках отсутствуют.

Концентрат для приготовления раствора для внутривенного введения 1 мг/мл (взрослые): только для внутривенного введения.

Введение препарата должно производиться в условиях палаты интенсивной терапии с последующим наблюдением в течение 24 часов под непрерывным контролем ЭКГ для своевременного выявления возможных нежелательных явлений. До введения препарата и после введения каждой из последовательных доз препарата необходимо проводить регистрацию ЭКГ в 12-ти отведениях для контроля за ЧСС, длительностью интервалов QRS, QT, QTc.

Перед применением препарат необходимо развести в 20 мл 0,9 % раствора натрия хлорида.

Введение препарата проводится в виде трёх последовательных этапов:

• введение в дозе 10 мкг на 1 кг массы тела, внутривенно в течение 2–3 мин;
• при отсутствии эффекта (восстановление синусового ритма не произошло) через 15 мин повторное внутривенное введение в дозе 10 мкг на 1 кг массы тела (суммарная доза препарата 20 мкг/кг массы тела);
• при отсутствии эффекта (восстановление синусового ритма не произошло) через 15 мин повторное внутривенное введение в дозе 10 мкг на 1 кг массы тела (максимальная суммарная доза препарата 30 мкг/кг массы тела).

Введение препарата прекращается на любом из этапов в случае: восстановления синусового ритма; урежения ЧСС < 50 уд./мин; увеличения длительности интервала QT > 500 мс; развития проаритмических эффектов.

В случае рецидивирования фибрилляции предсердий после восстановления синусового ритма и при отсутствии противопоказаний возможно повторное введение препарата, при этом максимальная суммарная суточная доза препарата (с момента первого введения препарата) не должна превышать 30 мкг/кг массы тела.

Дети: безопасность и эффективность применения препарата у детей в возрасте до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Нарушения со стороны сердца

Увеличение длительности интервала QT > 500 мс — Очень часто

Появление желудочковых нарушений ритма сердца, полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт» — Часто

Снижение ЧСС на фоне синусового ритма менее 50 уд./мин — Нечасто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы — Редко

Общие нарушения и реакции в месте введения

Во время введения препарата возможно появление «ощущения жара» — Редко

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1 000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1 000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Возможна тяжёлая брадикардия (ЧСС менее 50 уд./мин), увеличение длительности интервала QT > 500 мс, появление желудочковых нарушений ритма сердца. Частота возникновения полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт» составляет 1,5 %.

Лечение. При возникновении устойчивого пароксизма желудочковой тахикардии типа «пируэт» рекомендовано внутривенное введение солей магния или учащающая кардиостимуляция, при необходимости — проведение электрической кардиоверсии. При развитии тяжёлой брадикардии на фоне восстановления синусового ритма возможно введение атропина. Специфического антидота не существует.

Препараты, потенциально способные вызывать полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт»

Противопоказано сочетание препарата с препаратами, потенциально способными вызывать полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт», включая: антиаритмические лекарственные препараты IA класса (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид, прокаинамид); антиаритмические лекарственные препараты III класса (дофетилид, амиодарон, соталол, дронедарон, ибутилид, бретилия тозилат); прочие антиаритмические препараты (флекаинид); другие (не антиаритмические) лекарственные средства, такие как: нейролептики — фенотиазины (хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазин, трифлуоперазин, флуфеназин), бензамиды (амисульприд, сультоприд, сульприд, тиаприд), бутирофеноны (дроперидол, галоперидол); сертиндол, пимозид; антидепрессанты — трициклические антидепрессанты, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (циталопрам, эсциталопрам); антибактериальные средства — фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин, спарфлоксацин, ципрофлоксацин); макролиды (эритромицин при внутривенном введении, азитромицин, кларитромицин, рокситромицин, спирамицин), ко-тримоксазол; противогрибковые средства — азолы (вориконазол, итраконазол, кетоконазол, флуконазол); противомалярийные средства (хинин, хлорохин, мефлохин, галофантрин, лумефантрин); противопротозойные средства (пентамидин при парентеральном введении); антиангинальные средства (ранолазин, бепридил); противоопухолевые средства (вандетаниб, мышьяка триоксид, оксалиплатин, такролимус); противорвотные средства (домперидон, ондансетрон); средства, влияющие на моторику желудочно-кишечного тракта (цизаприд); антигистаминные средства (астемизол, терфенадин, мизоластин); прочие лекарственные средства (анагрелид, вазопрессин, дифеманила метилсульфат, кетансерин, пробукол, пропофол, севофлуран, терлипрессин, теродилин, цилостазол).

Бета-адреноблокаторы и блокаторы «медленных» кальциевых каналов, урежающие ЧСС (верапамил, дилтиазем)

Из-за риска развития брадикардии и нарушений проводимости не рекомендуется введение препарата на фоне приёма бета-адреноблокаторов, блокаторов «медленных» кальциевых каналов, урежающих ЧСС (верапамил, дилтиазем). Рекомендуется пропустить приём поддерживающей терапии перед применением препарата.

Введение препарата должно производиться в условиях палаты интенсивной терапии с последующим пребыванием в ней для непрерывного мониторирования ЭКГ с целью своевременного выявления возможных желудочковых аритмий и динамического измерения интервалов QT, QTc вплоть до нормализации этих показателей или до 24 часов. Перед каждым введением и после введения каждой из последовательных доз препарата необходимо проводить регистрацию ЭКГ в 12 стандартных отведениях для контроля за ЧСС, длительностью интервалов QRS, QT, QTc.

Необходимо учитывать, что у лиц пожилого возраста, пациентов с нарушениями функции почек и (или) печени риск развития побочных эффектов и вероятность передозировки препарата более высоки.

При необходимости купирования фибрилляции или трепетания предсердий длительностью более 48 ч или длительность которой неизвестна, необходимо предварительное назначение антикоагулянтной терапии в течение не менее трёх недель перед восстановлением ритма (возможно назначение на менее продолжительный срок в случае проведения чреспищеводного эхокардиографического исследования перед восстановлением ритма). После восстановления ритма в этом случае антикоагулянтная терапия должна быть продолжена не менее четырёх недель. Пациентам с высоким риском кардиоэмболических осложнений фибрилляции предсердий, имеющим 2 и более балла по шкале CHA2DS2-VASc, показан постоянный приём антикоагулянтов.

Опыт применения препарата у пациентов с клапанной фибрилляцией предсердий, а также у пациентов с фибрилляцией предсердий, возникшей в остром периоде после операций на сердце, отсутствует.

В случае сохранения фибрилляции предсердий после применения препарата возможно проведение электроимпульсной терапии с целью купирования аритмии. Принимая во внимание длительность действия препарата (у некоторых пациентов (около 10 %) отмечалось отсроченное восстановление синусового ритма через 6–24 ч после применения препарата), а также во избежание взаимодействия применяемых при оказании анестезиологического пособия средств с препаратом, проведение электроимпульсной терапии рекомендуется отложить на срок до 24 ч от начала применения препарата.

Принимая во внимание электрофизиологические эффекты препарата, его применение у пациентов с синдромом Бругада возможно (с осторожностью). Однако опыт применения препарата у этой категории пациентов в настоящее время отсутствует.

В настоящее время отсутствует достоверная информация о наличии или отсутствии влияния препарата на пороги стимуляции и детекции имплантированных электрокардиостимуляторов и кардиовертеров-дефибрилляторов. Несмотря на то, что при оценке электрофизиологических эффектов препарата в ходе клинических исследований повышения порогов стимуляции не отмечалось, применение препарата у пациентов с имплантированными электрокардиостимуляторами и кардиовертерами-дефибрилляторами должно производиться с осторожностью.

Сведения о влиянии препарата на способность управлять транспортными средствами, механизмами и на выполнение других потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций, отсутствуют.