Милринон

Фармакотерапевтическая группа: средства для лечения заболеваний сердца; кардиотонические средства, кроме сердечных гликозидов; ингибиторы фосфодиэстеразы. Код АТХ: C01CE02. Милринон обладает положительным инотропным и вазодилататорным действием, при этом его хронотропная активность незначительна. Кроме того, он улучшает диастолическую релаксацию левого желудочка. Он отличается по структуре и механизму действия от гликозидов наперстянки, катехоламинов или ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента. Это селективный ингибитор изофермента фосфодиэстеразы III типа в сердечной и гладкой мышцах. Это вызывает незначительное улучшение атрио-вентикулярной проводимости, но не оказывает других значимых электрофизиологических эффектов. В ходе клинических исследований было показано, что препарат милринон способствует быстрому улучшению гемодинамических показателей при застойной сердечной недостаточности, включая фракцию выброса, давление заклинивания легочных капилляров и сосудистое сопротивление, не оказывая при этом клинически значимого влияния на частоту сердечных сокращений или потребление кислорода миокардом. Улучшение гемодинамики при внутривенной терапии препаратом милринон сопровождается клиническим облегчением симптомов застойной сердечной недостаточности, что подтверждается изменением классификации по шкале Нью-Йоркской ассоциации кардиологов. Дети. В ходе обзора литературы были выявлены клинические исследования с участием пациентов, получавших лечение по поводу синдрома низкой фракции выброса после кардиохирургических операций, септического шока или легочной гипертензии. Обычно назначали насыщающую дозу в размере 50-75 мкг/кг, вводимую в течение 30-60 минут, с последующей непрерывной внутривенной инфузией со скоростью 0,25-0,75 мкг/кг/мин в течение периода до 35 часов. В ходе этих исследований милринон продемонстрировал увеличение фракции выброса, снижение давления наполнения сердца, а также снижение системного и легочного сосудистого сопротивления при минимальных изменениях частоты сердечных сокращений и потребления кислорода миокардом. Исследований по длительному применению милринона недостаточно, чтобы рекомендовать его назначение на срок более 35 часов. В ряде исследований изучалось применение милринона у пациентов детского возраста с негипердинамическим септическим шоком; влияние милринона на постперфузионную легочную гипертензию после коррекции тетрады Фалло; а также комбинированное влияние оксида азота и милринона на легочное кровообращение после операций по типу Фонтена. Результаты этих исследований оказались неоднозначными. Поэтому применение милринона по этим показаниям не может быть рекомендовано.

Всасывание. Не применимо — препарат вводится внутривенно, минуя фазу всасывания.

Распределение. После внутривенного введения доз от 12,5 до 125 пг/кг пациентам с застойной сердечной недостаточностью объем распределения милринона составил 0,38 л/кг/ч. После внутривенного введения препарата со скоростью 0,2-0,7 мкг/кг/мин пациентам с застойной сердечной недостаточностью объем распределения препарата составлял около 0,45 л/кг. Эти фармакокинетические параметры не зависели от дозы, а площадь под кривой «концентрация в плазме крови – время» после инъекции значительно зависела от дозы.

Биотрансформация. В источниках данные о биотрансформации милринона не приведены; выведение осуществляется преимущественно в неизмененном виде почками (см. «Элиминация»).

Элиминация. Средний конечный период полувыведения милринона составляет 2,3-2,4 часа, а клиренс – 0,13-0,14 л/кг/ч. Основной путь элиминации милринона – почечный. У здоровых людей препарат быстро выводится почками: примерно 60 % выводится в течение первых двух часов после приема, а примерно 90 % – в течение первых восьми часов после приема. Средний почечный клиренс милринона составляет примерно 0,3 л/мин, что свидетельствует об активной секреции.

Особые группы.

Пациенты с почечной недостаточностью. Данные, полученные у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, но без сердечной недостаточности, показали, что наличие почечной недостаточности существенно увеличивает терминальный период полувыведения милринона.

Лица пожилого возраста. В контролируемых фармакокинетических исследованиях изменений фармакокинетического профиля милринона у пациентов пожилого возраста не выявлено.

Дети. У детей клиренс милринона происходит быстрее, чем у взрослых, однако у младенцев он значительно ниже, чем у детей, а у недоношенных младенцев – еще ниже. Вследствие более быстрого выведения по сравнению со взрослыми, стационарные концентрации милринона в плазме крови у детей были ниже, чем у взрослых. У детей с нормальной функцией почек стационарные концентрации милринона в плазме крови через 6-12 часов непрерывной инфузии со скоростью 0,5-0,75 мкг/кг/мин составляли примерно 100-300 нг/мл.

При внутривенном введении новорожденным, младенцам и детям после операций на открытом сердце со скоростью 0,50-0,75 мкг/кг/мин объем распределения милринона составляет 0,35-0,9 л/кг, при этом значительных различий между возрастными группами не наблюдается. При внутривенном введении милринона в дозе 0,5 мкг/кг/мин новорожденным с крайне низкой массой тела для предотвращения снижения системного кровотока после рождения объем распределения препарата составляет около 0,5 л/кг.

Ряд фармакокинетических исследований показал, что у детей клиренс увеличивается с возрастом. У младенцев клиренс значительно ниже, чем у детей (3,4-3,8 мл/кг/мин против 5,9-6,7 мл/кг/мин). У новорожденных клиренс милринона составлял около 1,64 мл/кг/мин, а у недоношенных детей клиренс был еще ниже (0,64 мл/кг/мин).

Средний конечный период полувыведения милринона у младенцев и детей составляет 2-4 часа, а у недоношенных младенцев – 10 часов.

Был сделан вывод, что оптимальная доза милринона у детей для достижения плазменных концентраций выше порога фармакодинамической эффективности оказалась выше, чем у взрослых, однако оптимальная доза у недоношенных детей для достижения плазменных концентраций выше порога фармакодинамической эффективности оказалась ниже, чем у детей.

Открытый боталлов проток. Милринон выводится из организма с мочой и имеет объем распределения, ограниченный внеклеточным пространством, что позволяет предположить, что перегрузка жидкостью и гемодинамические изменения, связанные с открытым боталловым протоком, могут влиять на распределение и выведение милринона.

• Кратковременная терапия декомпенсированной хронической сердечной недостаточности, резистентной к стандартной терапии, у взрослых (Раствор для внутривенного введения)
• Терапия острой сердечной недостаточности, включая синдром низкого сердечного выброса после кардиохирургических операций, у взрослых (Раствор для внутривенного введения)
• Кратковременная терапия (до 35 часов) декомпенсированной хронической сердечной недостаточности, резистентной к стандартной терапии (сердечные гликозиды, диуретики, вазодилататоры и/или ингибиторы АПФ), у детей (Раствор для внутривенного введения)
• Терапия острой сердечной недостаточности, включая синдром низкого сердечного выброса после кардиохирургических операций, у детей (Раствор для внутривенного введения)

• Гиперчувствительность к милринону.
• Тяжелая гиповолемия.

• Артериальная гипотензия (риск усугубления гипотензии вследствие вазодилатирующего действия милринона).
• Тяжелые обструктивные поражения аортального клапана или клапана легочной артерии, гипертрофический субаортальный стеноз.
• Состояние после интенсивной диуретической терапии (риск значительного снижения давления наполнения сердца).
• Сниженный уровень тромбоцитов или гемоглобина (риск развития тромбоцитопении или анемии).
• Неконтролируемое трепетание/фибрилляция предсердий.
• Тяжелая почечная недостаточность (требуется коррекция дозы у взрослых).
• Новорожденные с факторами риска внутрижелудочкового кровоизлияния (недоношенные дети, дети с низкой массой тела при рождении).
• Недоношенные или доношенные новорожденные с открытым артериальным протоком или риском его персистирования.
• Дети с нарушением функции почек (применение не рекомендуется в связи с отсутствием данных).

Беременность. Хотя в ходе исследований на животных не было выявлено признаков вызываемого препаратом повреждения плода или других вредных воздействий на репродуктивную функцию, безопасность применения милринона у беременных женщин пока не установлена. Этот препарат следует применять во время беременности только в том случае, если потенциальная польза превышает потенциальный риск для плода.

Лактация. Информации о выведении милринона с грудным молоком недостаточно. Решение о том, следует ли прекратить грудное вскармливание или прекратить лечение милриноном, необходимо принять с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы лечения для женщины.

В исследованиях на животных признаков вызываемого препаратом повреждения плода или других вредных воздействий на репродуктивную функцию не выявлено.

Раствор для внутривенного введения (взрослые):

Инъекция препарата должна проводиться в качестве нагрузочной дозы 50 мкг/кг в течение 10 минут (в концентрации 1 мг/мл) с последующей, как правило, непрерывной инфузией в дозе, титруемой в диапазоне 0,375–0,75 мкг/кг/мин в зависимости от гемодинамического и клинического ответа, при этом общая суточная доза не должна превышать 1,13 мг/кг.

Ниже приведены ориентировочные скорости поддерживающей инфузии для раствора, содержащего милринон в концентрации 200 мкг/мл, приготовленного путем добавления 40 мл растворителя к 10 мл содержимого ампулы (400 мл растворителя к 100 мл препарата). В качестве растворителей могут использоваться 0,45 % раствор натрия хлорида, 0,9 % раствор натрия хлорида или 5 % раствор глюкозы.

Выбор концентрации раствора определяется потребностью пациента в объеме жидкости. Длительность терапии должна определяться ответом пациента на лечение. При застойной сердечной недостаточности инфузия у пациентов применялась в течение до 5 суток, однако обычная продолжительность составляет 48-72 часа. При острых состояниях после кардиохирургических вмешательств необходимость продолжения лечения более 12 часов маловероятна.

Пациенты с почечной недостаточностью (взрослые):

Требуется коррекция дозы. Данные, полученные у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, но без сердечной недостаточности, показали, что наличие почечной недостаточности существенно увеличивает терминальный период полувыведения милринона. У пациентов с клиническими признаками почечной недостаточности нагрузочная доза не изменяется, однако рекомендуются следующие скорости поддерживающей инфузии с использованием вышеописанного инфузионного раствора.

Скорость инфузии следует регулировать в зависимости от гемодинамического ответа.

Лица пожилого возраста:

Текущий опыт позволяет предположить, что нет необходимости в отдельных рекомендациях по режиму дозирования.

Дети:

В опубликованных исследованиях были выбраны дозы для новорожденных и детей:

• Внутривенная нагрузочная доза: 50-75 мкг/кг, вводимая в течение 30-60 минут.
• Непрерывная внутривенная инфузия: начальная скорость устанавливается в диапазоне 0,25-0,75 мкг/кг/мин с учетом гемодинамического ответа и возможного возникновения нежелательных реакций; продолжительность – до 35 часов.

В клинических исследованиях синдрома низкой фракции выброса у младенцев и детей в возрасте до 6 лет после корректирующих операций по поводу врожденных пороков сердца нагрузочная доза 75 мкг/кг, вводимая в течение 60 минут, с последующей инфузией 0,75 мкг/кг/мин в течение 35 часов, приводила к значимому снижению риска развития синдрома низкой фракции выброса.

Нарушение функции почек (дети): в связи с отсутствием данных применения милринона у пациентов детского возраста с почечной недостаточностью не рекомендуется.

Открытый боталлов проток: если применение милринона целесообразно у недоношенных или доношенных новорожденных с открытым боталловым протоком или с риском его персистирования, необходимо соотнести терапевтическую необходимость с потенциальными рисками.

Способ применения: для внутривенного введения.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Тромбоцитопения¹ — Нечасто

Снижение количества эритроцитов и концентрации гемоглобина — Частота неизвестна

Нарушения со стороны иммунной системы

Анафилактический шок — Очень редко

Нарушения метаболизма и питания

Гипокалиемия — Нечасто

Нарушения со стороны нервной системы

Головные боли, обычно от легкой до умеренной степени тяжести — Часто

Тремор — Нечасто

Межжелудочковое кровоизлияние (у детей) — Частота неизвестна

Нарушения со стороны сердца

Эктопическая активность желудочков, неустойчивая или устойчивая желудочковая тахикардия, наджелудочковые аритмии² — Часто

Артериальная гипотензия — Часто

Фибрилляция желудочков — Нечасто

Стенокардия/боль в груди — Нечасто

Желудочковая тахикардия по типу «пируэт» (Torsades de pointes)² — Очень редко

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Бронхоспазм — Очень редко

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Отклонения от нормы функциональных проб печени — Нечасто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Кожные реакции, такие как сыпь — Очень редко

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Почечная недостаточность, вторичная по отношению к сопутствующей гипотензии — Частота неизвестна

Общие нарушения и реакции в месте введения

Реакции в месте инфузии — Частота неизвестна

Врожденные, семейные и генетические нарушения

Открытый артериальный проток³ (у детей) — Частота неизвестна

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1 000, но <1/100), редко (≥1/10 000, но <1/1 000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (исходя из имеющихся данных определить невозможно).

Симптомы. Передозировка препаратом милринон при внутривенном введении может вызвать артериальную гипотензию (обусловленную вазодилатационным действием) и нарушения ритма сердца.

Лечение. При развитии указанных состояний необходимо снижение дозы или временное прекращение введения препарата до стабилизации состояния пациента. Специфический антидот неизвестен. Следует проводить общие мероприятия, направленные на поддержание кровообращения.

Фуросемид, буметанид

Фуросемид или буметанид не следует вводить через капельницы, содержащие лактат милринона, чтобы избежать образования осадка.

Раствор натрия бикарбоната

Милринон не следует разбавлять в растворе бикарбоната натрия для внутривенного введения.

Блокаторы кальциевых каналов

Несмотря на теоретическую возможность взаимодействия с блокаторами кальциевых каналов, на сегодняшний день данных о клинически значимом взаимодействии не выявлено.

Сердечные гликозиды (препараты наперстянки)

Милринон оказывает благоприятный инотропный эффект у пациентов, получающих препараты наперстянки, не вызывая при этом признаков токсического действия гликозидов. Во время лечения милриноном следует тщательно контролировать водно-электролитный баланс, а также уровень креатинина в сыворотке крови. Улучшение сердечного выброса и, как следствие, диуреза может потребовать снижения дозы диуретика. Потеря калия вследствие чрезмерного диуреза может предрасполагать пациентов, получающих препараты наперстянки, к развитию аритмий. Поэтому гипокалиемию следует корректировать с помощью препаратов калия до начала или во время применения милринона.

Диуретики

Во время лечения милриноном следует тщательно контролировать водно-электролитный баланс, а также уровень креатинина в сыворотке крови. Улучшение сердечного выброса и, как следствие, диуреза может потребовать снижения дозы диуретика.

Применение при остром инфаркте миокарда. Применение инотропных средств, таких как милринон, в острой фазе инфаркта миокарда может приводить к нежелательному увеличению потребления кислорода миокардом (MVO₂). Применение милринона не рекомендуется непосредственно после острого инфаркта миокарда до установления безопасности и эффективности в данной ситуации.

Мониторинг во время терапии. Во время терапии препаратом милринон следует проводить тщательный мониторинг, включая контроль артериального давления, частоты сердечных сокращений, клинического состояния, электрокардиограммы, водного баланса, электролитов и функции почек (в частности, концентрации креатинина в сыворотке крови).

Обструктивные поражения клапанов сердца. У пациентов с тяжелыми обструктивными поражениями аортального клапана или клапана легочной артерии, а также с гипертрофическим субаортальным стенозом препарат милринон не следует применять вместо хирургического устранения обструкции. При этих состояниях возможно, что лекарственный препарат с инотропными/вазодилатирующими свойствами может усугубить обструкцию выносящего тракта.

Риск аритмий. У пациентов группы высокого риска, получавших милринон, наблюдались наджелудочковые и желудочковые аритмии. У некоторых пациентов наблюдалось увеличение желудочковой экстрасистолии, включая неустойчивую желудочковую тахикардию, которое не влияло на безопасность пациентов или исход лечения. Риск развития аритмий, обусловленный самой сердечной недостаточностью, может повышаться при применении многих лекарственных препаратов или их комбинаций. Пациенты, получающие препарат милринон, должны находиться под тщательным наблюдением во время инфузии; при развитии аритмий инфузию следует прекратить.

Поскольку милринон незначительно улучшает атрио-вентикулярную проводимость, у пациентов с неконтролируемым трепетанием/фибрилляцией предсердий возможно увеличение частоты желудочковых сокращений. В связи с этим следует рассмотреть возможность назначения препаратов наперстянки или применения других средств, замедляющих проведение через АВ-узел, до начала терапии препаратом милринон, а также прекращения терапии при развитии аритмий.

Артериальная гипотензия. Милринон может вызывать гипотензию вследствие своего вазодилатирующего действия; поэтому при применении милринона у пациентов с исходной гипотензией следует соблюдать осторожность. У пациентов с чрезмерным снижением артериального давления следует уменьшить скорость инфузии или прекратить инфузию.

При подозрении, что предшествующая интенсивная диуретическая терапия привела к значительному снижению давления наполнения сердца, препарат милринон следует применять с осторожностью с мониторингом артериального давления, частоты сердечных сокращений и клинической симптоматики.

Электролитный баланс. Улучшение фракции выброса с последующим усилением диуреза может потребовать снижения дозы диуретика. Потеря калия вследствие чрезмерного диуреза может предрасполагать пациентов, получающих препараты наперстянки, к развитию аритмий. В связи с этим гипокалиемию следует корректировать путем восполнения калия до начала или в ходе применения милринона.

Гематологические показатели. Снижение уровня гемоглобина, в том числе анемия, часто наблюдается на фоне сердечной недостаточности. В связи с риском развития тромбоцитопении или анемии пациентам со сниженным уровнем тромбоцитов или гемоглобина необходимо тщательно контролировать соответствующие лабораторные показатели.

Длительность терапии. Данных контролируемых исследований по применению инфузий милринона в течение периода, превышающего 48 часов, нет.

Место введения. Сообщалось о случаях реакций в месте введения милринона. Соответственно, во избежание возможной экстравазации препарата необходимо тщательно контролировать место инфузии.

Лица пожилого возраста. Нет особых рекомендаций для пациентов пожилого возраста. Связанного с возрастом влияния на частоту нежелательных реакций не наблюдалось. В контролируемых фармакокинетических исследованиях изменений фармакокинетического профиля милринона у пациентов пожилого возраста не выявлено. Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью требуется корректировка дозы.

Дети. Помимо предупреждений и мер предосторожности, описанных для взрослых, следует учитывать следующее: у новорожденных после операций на открытом сердце, проводимых на фоне терапии препаратом милринон, мониторинг должен включать контроль частоты и ритма сердечных сокращений, системного артериального давления с помощью катетера в пупочной артерии или периферического катетера, центрального венозного давления, сердечного индекса, сердечного выброса, системного сосудистого сопротивления, давления в легочной артерии и давления в предсердиях. Необходимо контролировать следующие лабораторные показатели: количество тромбоцитов, уровень калия в сыворотке крови, показатели функции печени и почек. Частота проведения обследований зависит от исходных показателей, при этом необходимо оценивать реакцию новорожденного на изменения в лечении.

Исследования показали, что у детей с нарушением функции почек наблюдалось значительное снижение клиренса милринона и клинически значимые побочные эффекты; однако конкретный уровень клиренса креатинина, при котором необходимо корректировать дозы у детей, до сих пор не установлен, поэтому применение милринона у этой группы пациентов не рекомендуется.

У детей милринон следует назначать только при условии гемодинамической стабильности пациента.

Следует проявлять осторожность при лечении новорожденных с факторами риска внутрижелудочкового кровоизлияния (например, недоношенные дети, дети с низкой массой тела при рождении), поскольку милринон может вызывать тромбоцитопению. В ходе клинических исследований с участием детей риск развития тромбоцитопении значительно возрастал по мере увеличения продолжительности инфузии. Клинические данные указывают на то, что тромбоцитопения, связанная с милриноном, чаще встречается у детей, чем у взрослых.

В ходе клинических исследований было установлено, что милринон замедляет закрытие боталлова протока у детей. Поэтому, если применение милринона целесообразно у недоношенных или доношенных новорожденных с риском развития или наличием открытого артериального протока, необходимо сопоставить терапевтическую необходимость с потенциальными рисками.

Исследования влияния милринона на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводились.