Линаклотид

Механизм действия. Линаклотид является агонистом рецепторов гуанилатциклазы-С (ГЦ-С), обладающим анальгезирующим и секреторным действием в ЖКТ. Линаклотид – синтетический пептид, состоящий из 14 аминокислот, структурно связанный с семейством гуанилиновых пептидов, которые участвуют в регуляции гомеостаза жидкости и функции кишечника. Линаклотид и его активный метаболит связываются с ГЦ-С и действуют локально на люминальной поверхности эпителия кишечника.

Активация ГЦ-С приводит к повышению как внутриклеточных, так и внеклеточных концентраций циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). Повышение уровня внутриклеточного цГМФ стимулирует секрецию хлорида и бикарбоната в просвет кишечника, в основном за счет активации белка-регулятора мембранной проводимости (CFTR), что приводит к увеличению количества жидкости в кишечнике и ускорению транзита содержимого кишечника. Было показано, что линаклотид ускоряет прохождение пищи по ЖКТ и уменьшает боль в кишечнике. Считается, что уменьшение висцеральной боли на фоне лечения линаклотидом обусловлено повышением уровня внеклеточного цГМФ, который, как было показано, снижает активность в нервных волокнах, чувствительных к боли. Фармакодинамические эффекты. Хотя фармакологические эффекты линаклотида у человека до конца не изучены, в клинических исследованиях было показано, что линаклотид ускоряет транзит пищевого комка по толстой кишке, улучшает консистенцию стула и повышает частоту опорожнения кишечника. Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). Синдром раздраженного кишечника с запорами: из 1605 пациентов с СРК-З, участвовавших в плацебо-контролируемых клинических исследованиях линаклотида, 85 (5 %) пациентов были в возрасте не менее 65 лет, а 20 (1 %) пациентов были в возрасте не менее 75 лет. Клинические исследования линаклотида не включали достаточное количество пациентов в возрасте 65 лет или старше для выявления различий ответа на лечение по сравнению с более молодыми пациентами. Хронический идиопатический запор: из 2498 пациентов с ХИЗ, участвовавших в плацебо-контролируемых клинических исследованиях линаклотида, 273 (11 %) пациента были в возрасте не менее 65 лет, а 56 (2 %) пациентов были в возрасте не менее 75 лет. Клинические исследования линаклотида не включали достаточное количество пациентов в возрасте 65 лет или старше для выявления различий ответа на лечение по сравнению с более молодыми пациентами.

Всасывание. Линаклотид отличается минимальной степенью абсорбции и низкой степенью системной экспозиции после приема внутрь. Таким образом, расчет стандартных фармакокинетических параметров, таких как площадь под фармакокинетической кривой (AUC), максимальная плазменная концентрация (Cmax) и период полувыведения (T1/2), невозможен. Концентрации линаклотида и его активного метаболита в плазме крови не превышали предела количественного определения после приема внутрь доз 72 мкг, 145 мкг или 290 мкг.

Распределение. Учитывая, что концентрации линаклотида в плазме крови после приема внутрь в терапевтических дозах не поддаются измерению, степень распределения линаклотида в тканях организма, вероятно, будет низкой.

Биотрансформация. Линаклотид метаболизируется в ЖКТ до своего основного активного метаболита за счет потери терминального тирозинового фрагмента. Как линаклотид, так и его метаболит, подвергаются протеолитическому расщеплению в просвете кишечника до пептидов более мелкого размера и природных аминокислот. Потенциальная ингибирующая активность линаклотида и его активного основного метаболита MM-419447 в отношении белков-транспортеров BCRP, MRP2, MRP3 и MRP4, OATP1B3, OATP2B1, PEPT1 и OCTN1 была исследована in vitro. Результаты этого исследования показали, что ни один из пептидов не является ингибитором данных белков-транспортеров. Влияние линаклотида и его метаболитов на ингибирование изоферментов цитохрома CYP2C9, 3A4, 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4 или индуцирование CYP1A2, 2B6 и 3A4/5 было исследовано in vitro. Результаты этих исследований показали, что линаклотид и его активный метаболит не являются ингибиторами или индукторами ферментов системы цитохрома Р450. Линаклотид не является субстратом или ингибитором эффлюксного переносчика Р-гликопротеина (P-gp).

Элиминация. Доля активного пептида в образцах кала участников, получавших линаклотид в дозе 290 мкг ежедневно в течение 7 дней натощак или после еды, составляла в среднем около 5 % (после приема натощак) и около 3 % (после приема пищи) и фактически соответствовала доле активного метаболита.

Влияние пищи. В перекрестном исследовании 18 здоровых добровольцев получали линаклотид в дозе 290 мкг в течение 7 дней натощак и после приема пищи. Ни линаклотид, ни его активный метаболит не были обнаружены в плазме крови. Прием линаклотида сразу после завтрака с высоким содержанием жиров приводил к уменьшению плотности стула и увеличению частоты опорожнения кишечника по сравнению с приемом линаклотида натощак. В клинических исследованиях линаклотид принимали натощак, не менее чем за 30 минут до завтрака.

Особые группы. Применение линаклотида у пациентов с почечной недостаточностью не изучалось. Не ожидается, что нарушение функции почек будет влиять на метаболизм или клиренс исходного препарата или его метаболита, поскольку линаклотид имеет низкую системную доступность после приема внутрь и метаболизируется в ЖКТ. Применение линаклотида у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалось; по тем же причинам влияние печеночной недостаточности на его метаболизм или клиренс не ожидается. Клинические исследования с целью определения влияния возраста на фармакокинетику линаклотида не проводились. Клинические исследования с целью определения влияния пола на фармакокинетику линаклотида не проводились; не ожидается, что пол пациента будет влиять на фармакокинетику линаклотида. Клинические исследования для определения влияния возраста на фармакокинетику линаклотида у детей не проводились, так как линаклотид почти не обнаруживается в плазме крови.

• Синдром раздраженного кишечника с запорами (СРК-З) у взрослых пациентов в возрасте от 18 лет (Капсулы)
• Хронический идиопатический запор (ХИЗ) у взрослых пациентов в возрасте от 18 лет (Капсулы)

• Гиперчувствительность к линаклотиду.
• Детский возраст младше 18 лет.
• Установленная или подозреваемая механическая кишечная непроходимость.

• Пациенты, имеющие риск нарушения водно-электролитного баланса (пациенты пожилого возраста, пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями, сахарным диабетом, артериальной гипертензией) — рекомендуется дополнительный контроль электролитов во время терапии.
• Пациенты пожилого возраста — в связи с более высоким риском развития диареи, выявленным в ходе клинических исследований; следует периодически оценивать соотношение польза/риск.
• Женщины в период грудного вскармливания.

Беременность. Линаклотид и его активный метаболит в незначительной степени всасываются в системный кровоток после приема препарата внутрь, и ожидается, что применение препарата у матери не приведет к воздействию препарата на плод. Имеющиеся данные по применению линаклотида у беременных женщин недостаточны для оценки связанного с препаратом риска возникновения серьезных пороков развития и выкидыша. Не рекомендуется применять препарат во время беременности. Препарат можно применять во время беременности, только если ожидаемая польза для матери превышает потенциальные риски для плода.

Лактация. Линаклотид и его активный метаболит не обнаруживались в грудном молоке у женщин в период грудного вскармливания. У взрослых концентрации линаклотида и его активного метаболита были ниже предела количественного определения в плазме крови после многократного введения линаклотида. После приема внутрь линаклотида в дозах 72 мкг, 145 мкг, 290 мкг один раз в сутки в течение 3 дней кормящими матерями в терапевтических целях концентрации линаклотида и его метаболита в образцах грудного молока, собранных в течение 24 часов, были ниже пределов количественного определения (< 0,25 нг/мл и < 1 нг/мл соответственно). Ожидается, что применение линаклотида матерью не приведет к воздействию линаклотида или его активного метаболита на организм ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Данные о влиянии линаклотида и его активного метаболита на выработку грудного молока отсутствуют. Следует учитывать пользу грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка, а также клиническую потребность матери в лечении линаклотидом и любое потенциальное неблагоприятное влияние линаклотида или основного заболевания матери на ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата женщинам в период лактации.

Линаклотид не оказывал влияния на фертильность или репродуктивную функцию у самцов и самок крыс при пероральном введении в дозах до 100000 мкг/кг/сутки.

Следует периодически оценивать необходимость продолжения терапии линаклотидом. Следует сообщить пациентам, что уменьшение симптомов со стороны кишечника возможно в течение первой недели лечения, но уменьшение симптомов абдоминальной боли может занять больше времени. Если пациенты не отмечают уменьшение симптомов через 4 недели лечения, следует провести повторное обследование и пересмотреть преимущества и риски продолжения терапии.

Синдром раздраженного кишечника с запорами (капсулы, взрослые): рекомендуемая доза составляет 290 мкг внутрь один раз в сутки.

Хронический идиопатический запор (капсулы, взрослые): рекомендуемая доза составляет 145 мкг внутрь один раз в сутки. Возможно применение в дозе 72 мкг один раз в сутки в зависимости от симптомов и индивидуальной переносимости пациентом.

Пропуск дозы. В случае пропуска дозы не следует принимать пропущенную дозу. Следующую дозу необходимо принять в обычное время. Не следует принимать двойную дозу препарата вместо пропущенной дозы.

Особые группы пациентов. Лица пожилого возраста: не требуется коррекции дозы для пациентов пожилого возраста. Лечение следует тщательно контролировать и периодически пересматривать. Пациенты с почечной недостаточностью: не требуется коррекции дозы. Пациенты с печеночной недостаточностью: не требуется коррекции дозы. Дети: безопасность и эффективность применения линаклотида у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены. Существует риск серьезного обезвоживания.

Способ применения. Внутрь, натощак не менее чем за 30 минут до еды, приблизительно в одно и то же время каждый день. Не следует измельчать и разжевывать капсулу или содержимое капсулы. Следует проглатывать капсулу целиком. Пациентам, которые не могут проглотить капсулу целиком, следует вскрывать капсулу и принимать содержимое вместе с яблочным пюре или водой, или вводить с водой через назогастральный зонд или гастростому. Прием линаклотида при добавлении к другим мягким продуктам или к другим жидкостям не изучался.

Прием внутрь с яблочным пюре: поместить одну чайную ложку яблочного пюре комнатной температуры в чистую емкость, открыть капсулу, высыпать все содержимое капсулы в яблочное пюре, принять приготовленную смесь немедленно; не хранить приготовленную смесь для последующего употребления.

Прием внутрь с водой: налить примерно 30 мл питьевой воды комнатной температуры в чистый стакан, открыть капсулу, высыпать все содержимое капсулы в воду, осторожно перемешать содержимое стакана в течение не менее 20 секунд, принять приготовленную смесь немедленно; затем добавить еще 30 мл воды к оставшемуся содержимому стакана, взболтать в течение 20 секунд и немедленно выпить; не хранить приготовленную смесь для последующего употребления.

Введение с водой через назогастральный зонд или гастростому: открыть капсулу и высыпать содержимое в чистую емкость с 30 мл питьевой воды комнатной температуры, осторожно перемешать полученную смесь в течение не менее 20 секунд, набрать полученную смесь в шприц катетерного типа подходящего размера и быстро и равномерно надавить (10 мл/10 секунд), чтобы выдавить содержимое шприца в трубку зонда, добавить еще 30 мл воды к оставшемуся содержимому емкости и повторить процедуру, после введения полученной смеси промыть назогастральный зонд/гастростому водой в объеме не менее 10 мл. Вымывать из зонда все гранулы или смесь порошка и гранул для введения полной дозы не нужно.

Инфекции и инвазии

Вирусный гастроэнтерит — часто

Инфекция верхних дыхательных путей — часто

Синусит — часто

Нарушения метаболизма и питания

Гипокалиемия — редко

Дегидратация — редко

Снижение аппетита — нечасто

Нарушения со стороны нервной системы

Головокружение — часто

Головная боль — часто

Нарушения со стороны сосудов

Ортостатическая гипотензия — нечасто

Желудочно-кишечные нарушения

Диарея — очень часто

Частый стул — очень часто

Боль в животе, боль в верхней части живота — часто

Метеоризм — часто

Вздутие живота — часто

Боли в проекции желудка и кишечника — часто

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь — часто

Тошнота — нечасто

Рвота — нечасто

Позывы к дефекации — нечасто

Недержание кала — нечасто

Кровотечение из нижних отделов ЖКТ, включая геморроидальное и ректальное кровотечение — нечасто

Перфорация стенок ЖКТ — редко

Дискомфорт в области живота — очень редко

Гематохезия (по данным пострегистрационного наблюдения) — частота неизвестна

Нарушения со стороны иммунной системы

Анафилаксия (по данным пострегистрационного наблюдения) — частота неизвестна

Ангионевротический отек (по данным пострегистрационного наблюдения) — частота неизвестна

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Крапивница — нечасто

Сыпь — частота неизвестна

Лабораторные и инструментальные данные

Снижение уровня бикарбонатов в крови — редко

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100); редко (≥ 1/10000, но < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Случаи передозировки линаклотида (в капсулах) ограничены. В клинических исследованиях линаклотид применяли однократно в дозе 2897 мкг 22 здоровым добровольцам. Профиль безопасности линаклотида у этих участников соответствовал профилю безопасности в общей популяции, получавшей линаклотид, при этом диарея была наиболее частой нежелательной реакцией.

Лечение. В случае передозировки линаклотидом проводится симптоматическое и поддерживающее лечение.

Исследования лекарственных взаимодействий линаклотида не проводились. Концентрации линаклотида и его активного метаболита не поддаются измерению в плазме крови человека после приема препарата в рекомендуемых клинических дозах, поэтому взаимодействия лекарственных препаратов на системном уровне или опосредованные связыванием линаклотида или его метаболита с белками плазмы крови не ожидаются. Линаклотид не вступает во взаимодействие с системой фермента цитохрома Р450 по данным исследований in vitro. Кроме того, линаклотид не является субстратом или ингибитором эффлюксного переносчика Р-гликопротеина (P-gp).

Ингибиторы протонной помпы, слабительные средства, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)

Одновременное применение линаклотида с ингибиторами протонной помпы, слабительными или НПВП может увеличить риск развития диареи. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении линаклотида с данными лекарственными препаратами.

Пероральные контрацептивы

Развитие тяжелой или длительной диареи может повлиять на абсорбцию других пероральных лекарственных средств. Так, может снижаться эффективность оральных контрацептивов, поэтому рекомендуется использовать дополнительный метод контрацепции для предотвращения возможной неэффективности оральных контрацептивов.

Лекарственные средства с узким терапевтическим индексом, всасывающиеся в ЖКТ (например, левотироксин)

Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении с линаклотидом лекарственных препаратов с узким терапевтическим индексом, которые всасываются в ЖКТ, таких как левотироксин, поскольку их эффективность может быть снижена вследствие тяжелой или длительной диареи.

Препарат следует применять после исключения органических заболеваний и установления диагноза СРК-З, ХИЗ.

Пациентов следует предупредить о возможном возникновении диареи и кровотечения из нижних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) во время лечения. Они должны быть проинструктированы о необходимости сообщать врачу о случаях тяжелой или продолжительной диареи или кровотечения из нижних отделов ЖКТ. При возникновении продолжительной (более 1 недели) или тяжелой диареи пациентам следует обратиться к врачу и рассмотреть возможность временного прекращения приема линаклотида.

У пациентов, имеющих риск нарушения водно-электролитного баланса (например, пациентов пожилого возраста, пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, сахарным диабетом, артериальной гипертензией), рекомендуется применение линаклотида с осторожностью, требуется дополнительный контроль электролитов во время терапии.

Сообщалось о случаях перфорации стенки кишечника после применения линаклотида у пациентов с локализованным или диффузным истончением кишечной стенки. Пациентам необходимо немедленно обратиться за медицинской помощью в случае возникновения сильных, постоянных или усиливающихся болей в животе. При появлении данных симптомов прием линаклотида следует прекратить.

Применение линаклотида у пациентов с хроническими воспалительными заболеваниями ЖКТ, такими как болезнь Крона и язвенный колит, не изучалось, поэтому данным пациентам не рекомендуется прием препарата.

Диарея. В двойных слепых, плацебо-контролируемых исследованиях у взрослых пациентов с СРК-З и ХИЗ диарея была наиболее частой нежелательной реакцией при применении линаклотида. Частота встречаемости диареи была сходной в популяциях пациентов с СРК-З и ХИЗ. Тяжелая диарея возникла у 2 % пациентов, получавших линаклотид в дозах 145 мкг и 290 мкг, и у < 1 % пациентов с ХИЗ, получавших линаклотид в дозе 72 мкг. По данным пострегистрационного наблюдения во время лечения линаклотидом у пациентов наблюдались случаи тяжелой диареи, сопровождавшейся головокружением, обмороком, артериальной гипотензией и нарушением баланса электролитов (гипокалиемия и гипонатриемия), которые требовали госпитализации или внутривенной инфузионной терапии. В случае возникновения у пациента тяжелой диареи следует временно прекратить прием препарата и провести регидратацию.

Пациенты пожилого возраста. Имеются ограниченные данные по применению линаклотида пациентами пожилого возраста. В связи с более высоким риском развития диареи, выявленным в ходе клинических исследований, данным пациентам следует применять препарат с осторожностью и периодически оценивать соотношение польза/риск от лечения.

Линаклотид не оказывает влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.