Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 0,5 мг + 40 мг + 1 мг (взрослые женщины): лечение должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт в вопросах диагностики и лечения миомы матки и (или) эндометриоза. Одну таблетку необходимо принимать 1 раз в сутки примерно в одно и то же время независимо от приема пищи. При необходимости можно запить небольшим количеством жидкости. Способ применения: для приема внутрь.

Начало лечения. Перед началом приема необходимо исключить беременность. В начале лечения первую таблетку следует принять в течение 5 дней с момента начала менструального кровотечения. Если прием начат в другой день менструального цикла, то в начале лечения возможно появление нерегулярных и (или) обильных кровотечений. Препарат можно принимать непрерывно. При наступлении менопаузы следует рассмотреть вопрос о прекращении приема препарата, поскольку известно, что с наступлением менопаузы симптомы миомы матки и эндометриоза регрессируют.

Снижение минеральной плотности костной ткани (МПК) и остеопороз. После 1 года лечения рекомендуется выполнить двухэнергетическую рентгеноденситометрию (DXA-сканирование). У пациенток с факторами риска развития остеопороза или потери костной ткани перед началом лечения рекомендуется выполнить DXA-сканирование.

Контрацептивные свойства. Перед началом лечения необходимо прекратить прием любых гормональных контрацептивных препаратов, поскольку их одновременное применение противопоказано. Как минимум в течение одного месяца после начала приема следует применять негормональные методы контрацепции. После по меньшей мере одного месяца применения в рекомендованной дозе препарат подавляет овуляцию и обеспечивает надежный контрацептивный эффект. Женщин, способных к деторождению, следует предупредить о том, что овуляция возобновится вскоре после прекращения лечения; перед прекращением приема с пациенткой необходимо обсудить вопрос об использовании надлежащих методов контрацепции, а сразу после прекращения приема необходимо начать использовать альтернативные методы контрацепции.

Пропуск приема таблетки. При пропуске приема одной таблетки необходимо принять пропущенную таблетку как можно скорее и на следующий день продолжить прием таблеток в обычное время. Если пропущен прием двух или более таблеток подряд, контрацептивный эффект препарата может быть снижен, необходимо использовать негормональные методы контрацепции в течение последующих 7 дней лечения.

Пациентки пожилого возраста. По указанным показаниям препарат не применяется у пациенток пожилого возраста.

Пациентки с нарушением функции почек. Коррекция дозы у пациенток с нарушением функции почек легкой, средней или тяжелой степени не требуется.

Пациентки с нарушением функции печени. Коррекция дозы у пациенток с нарушением функции печени легкой или средней степени не требуется. Препарат противопоказан у женщин с нарушением функции печени тяжелой степени до нормализации показателей функции печени.

Дети. Препарат не применяется для лечения симптомов миомы матки у детей младше 18 лет. Безопасность и эффективность применения для лечения эндометриоза у детей младше 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

","

Психические нарушения

Раздражительность — Часто

Снижение либидо — Часто

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Очень часто

Головокружение — Часто

Нарушения со стороны сосудов

Приливы — Очень часто

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота — Часто

Расстройство пищеварения — Нечасто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Алопеция — Часто

Гипергидроз — Часто

Ночная потливость — Часто

Ангионевротический отек — Нечасто

Крапивница — Нечасто

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Артралгия — Часто

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Маточное кровотечение — Часто

Сухость в области влагалища и наружных половых органов — Часто

Кисты молочных желез — Нечасто

Экспульсия миоматозного узла матки — Нечасто

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно). Снижение либидо включает снижение либидо, отсутствие либидо и нарушение либидо. Маточное кровотечение включает меноррагии (обильные менструальные кровотечения) и метроррагии (межменструальные кровотечения), вагинальное кровотечение, маточное кровотечение, полименорею и нерегулярные менструальные кровотечения.

","

Гиперчувствительность к норэтистерону ацетату, релуголиксу, эстрадиолу;
Венозная тромбоэмболия в настоящее время или в анамнезе (например, тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии);
Артериальная тромбоэмболия в настоящее время или в анамнезе (например, инфаркт миокарда, нарушение мозгового кровообращения, ишемическая болезнь сердца);
Подтвержденные тромбофилические нарушения (например, дефицит протеина C, протеина S или антитромбина, или резистентность к активированному протеину С (АПС-резистентность), включая фактор V Лейдена);
Подтвержденный остеопороз;
Головные боли с очаговой неврологической симптоматикой или мигренозные головные боли с аурой;
Подтвержденные или предполагаемые злокачественные новообразования, чувствительные к стероидным половым гормонам (например, злокачественные новообразования половых органов или молочной железы);
Опухоли печени (доброкачественные или злокачественные) в настоящее время или в анамнезе;
Тяжелые заболевания печени в настоящее время или в анамнезе до нормализации показателей функции печени;
Подтвержденная или предполагаемая беременность, период грудного вскармливания;
Кровотечение из половых органов неясной этиологии;
Одновременное применение гормональных контрацептивов.

","specialInstructions","

Лекарственный препарат подлежит дополнительному мониторингу, что позволяет быстро выявить новую информацию по безопасности. Работников системы здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях.

Условия назначения. Препарат может быть назначен только после проведения тщательной диагностики. Перед началом или возобновлением приема необходимо собрать подробный медицинский анамнез (в том числе семейный анамнез), измерить артериальное давление, провести физикальное обследование, руководствуясь информацией о противопоказаниях и особых указаниях. Во время лечения необходимо проводить периодические медицинские обследования пациентки в соответствии со стандартами клинической практики. Прием любых гормональных контрацептивов должен быть прекращен перед началом приема препарата; как минимум в течение одного месяца после начала лечения следует применять негормональные методы контрацепции; перед началом или возобновлением приема необходимо исключить беременность.

Риск тромбоэмболических нарушений. Применение лекарственных препаратов, содержащих эстрогены и прогестагены, увеличивает риск артериальной или венозной тромбоэмболии (АТЭ или ВТЭ) по сравнению с отсутствием терапии. Риск развития АТЭ/ВТЭ при применении препарата не установлен. Содержание эстрогена и прогестагена в препарате ниже, чем в комбинированных гормональных контрацептивах, при этом в состав входит релуголикс — антагонист рецепторов ГнРГ, подавляющий продукцию эстрогенов и прогестерона яичниками; содержание эстрадиола на фоне применения находится в пределах диапазона, характерного для ранней фолликулярной фазы менструального цикла. При возникновении АТЭ/ВТЭ лечение должно быть немедленно прекращено. Препарат противопоказан женщинам с венозными или артериальными тромбоэмболическими нарушениями в настоящее время или в анамнезе.

Факторы риска ВТЭ: ожирение (ИМТ более 30 кг/м², риск существенно возрастает при увеличении ИМТ); длительная иммобилизация, обширное хирургическое вмешательство или травма (рекомендуется прекратить прием препарата, в случае планового оперативного вмешательства — не менее чем за 4 недели, и возобновить его не ранее чем через 2 недели после полного восстановления подвижности); отягощенный семейный анамнез (случаи ВТЭ у родного брата, родной сестры или родителей, особенно в молодом возрасте, например до 50 лет; при подозрении на наследственную предрасположенность женщина должна быть направлена на консультацию к специалисту до принятия решения о назначении лекарственного препарата); другие заболевания (злокачественное новообразование, системная красная волчанка, гемолитико-уремический синдром, хроническое воспалительное заболевание кишечника, серповидноклеточная анемия); возраст (особенно после 35 лет). Необходимо учитывать повышенный риск тромбоэмболии во время беременности и особенно в течение первых 6 недель послеродового периода.

Возможные симптомы тромбоза глубоких вен: односторонний отек голени и/или стопы или отек ноги вдоль вены; боль или болезненность в ноге в положении стоя или при ходьбе; повышение температуры пораженной ноги; покраснение или изменение цвета кожи на ноге. Возможные симптомы тромбоэмболии легочной артерии: внезапное появление необъяснимой одышки или учащенного дыхания; внезапный кашель, который может быть связан с кровохарканьем; резкая боль в грудной клетке; тяжелое предобморочное состояние или головокружение; учащенное или неритмичное сердцебиение. Некоторые из этих симптомов (одышка, кашель) неспецифичны и могут быть неверно расценены как признаки более частых или менее тяжелых заболеваний. При появлении симптомов женщине необходимо немедленно обратиться за медицинской помощью и сообщить врачу о приеме препарата.

Факторы риска АТЭ: возраст (особенно после 35 лет); курение (женщинам необходимо рекомендовать воздержаться от курения); артериальная гипертензия; ожирение; отягощенный семейный анамнез АТЭ; мигрень (увеличение частоты или тяжести приступов мигрени на фоне применения является основанием для немедленной отмены препарата, поскольку эти симптомы могут быть предвестниками нарушения мозгового кровообращения); другие заболевания, сопровождающиеся нежелательными сосудистыми явлениями (сахарный диабет, гипергомоцистеинемия, клапанный порок сердца и фибрилляция предсердий, дислипопротеинемия и системная красная волчанка). Возможные симптомы нарушения мозгового кровообращения: внезапное онемение или слабость лица, руки или ноги, особенно на одной стороне тела; внезапное нарушение походки, головокружение, потеря равновесия или координации; внезапно возникшая спутанность сознания, нарушение речи или ее понимания; внезапное нарушение зрения в одном или в обоих глазах; внезапная, сильная или длительная головная боль без видимых причин; потеря сознания или обморок, которые могут сопровождаться судорогами (преходящий характер симптомов указывает на транзиторную ишемическую атаку). Возможные симптомы инфаркта миокарда: боль, чувство дискомфорта, сдавления или тяжести, ощущение стеснения или распирания в груди, руке или за грудиной; дискомфорт, распространяющийся на область спины, нижней челюсти, горла, руки, живота; ощущение переполненности живота, нарушения пищеварения или удушья; потливость, тошнота, рвота или головокружение; сильно выраженная слабость, тревожность или одышка; учащенное или неритмичное сердцебиение.

Риск снижения минеральной плотности костной ткани (МПК). После первоначального клинически незначимого снижения через 12–24 недели приема МПК стабилизируется и в дальнейшем остается стабильной (по результатам наблюдений за 2 года). Среднее снижение МПК в течение первого года приема составляет 0,69%. Тем не менее у 21% пациенток наблюдалось снижение МПК более чем на 3%. Поэтому через 52 недели лечения рекомендуется провести денситометрию (DXA-сканирование) и повторять ее по необходимости. В зависимости от степени изменения МПК может потребоваться пересмотр соотношения польза — риск. У пациенток с переломом вследствие незначительной травмы в анамнезе или другими факторами риска развития остеопороза или потери костной ткани, в том числе у пациенток, получающих медикаментозную терапию, которая может повлиять на МПК, перед началом лечения необходимо оценить пользу и риск, рекомендуется выполнить DXA-сканирование. Не следует начинать лечение, если риск, связанный с потерей МПК, превышает потенциальную пользу от лечения.

Опухоли или заболевания печени. Применение противопоказано у женщин с доброкачественными и злокачественными опухолями печени или заболеваниями печени до нормализации показателей ее функции. При развитии желтухи необходимо прекратить прием препарата. В ходе клинических исследований бессимптомное транзиторное повышение аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови по меньшей мере в 3 раза относительно верхней границы диапазона референтных значений наблюдалось у <1% участников. При резких отклонениях показателей печеночных проб может потребоваться отмена препарата до нормализации этих показателей.

Пациентки с нарушением функции почек. У пациенток с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени происходит увеличение уровня системного воздействия релуголикса, тем не менее коррекция дозы не требуется. Количество релуголикса, удаляемое из организма путем гемодиализа, неизвестно. Следует с осторожностью применять препарат у пациенток с нарушением функции почек средней или тяжелой степени.

Изменение характера менструальных кровотечений. Пациентки должны быть проинформированы о том, что в течение первых двух месяцев приема может наблюдаться уменьшение объема менструальной кровопотери или аменорея. В ходе осмотра на 24-й неделе у женщин, получавших препарат по поводу миомы матки, часто наблюдались аменорея (51,6%) или циклические кровотечения (15,4%), тогда как у остальных (31,9%) отмечались нерегулярные кровотечения; во время осмотров на 52-й и 104-й неделях аменорея наблюдалась у 70,6% и 58,3% женщин соответственно. У большинства пациенток с эндометриозом (65,2%) на 24-й неделе лечения наблюдалась аменорея; на 52-й и 104-й неделях их доля увеличилась до 76,6% и 82,3% соответственно. При стойких обильных кровотечениях пациенткам необходимо сообщить об этом лечащему врачу.

Контрацептивные свойства. Препарат обеспечивает надежный контрацептивный эффект при его использовании в течение не менее 1 месяца. Однако женщин, способных к деторождению, следует предупредить о том, что овуляция возобновится вскоре после прекращения лечения; сразу после прекращения лечения женщине необходимо начать использовать альтернативные методы контрацепции.

Затруднение распознавания беременности. У женщин, принимающих препарат, часто наблюдается аменорея, уменьшение объема, интенсивности или длительности менструальных кровотечений. Изменения характера менструального кровотечения могут затруднять своевременное распознавание беременности. При подозрении на наличие беременности следует выполнить тест на беременность и в случае положительного результата прекратить прием препарата.

Экспульсия миоматозного узла. Подслизистые миомы матки наблюдаются часто (у 15–20% женщин с миомами матки), и иногда они могут пролабировать через шейку матки или изгоняться, что может сопровождаться преходящим усилением маточного кровотечения. Женщины с диагностированными подслизистыми миомами матки или подозрением на них должны быть проинформированы о возможности пролапса или экспульсии миоматозного узла во время приема препарата, поэтому в случае, если после улучшения симптомов на фоне лечения вновь возникает тяжелое кровотечение, им следует обратиться к своему лечащему врачу.

Депрессия. Женщины с депрессией в анамнезе должны находиться под тщательным наблюдением и прекращать лечение при рецидиве серьезного депрессивного эпизода. Объем имеющихся данных о взаимосвязи между приемом препарата или других препаратов, содержащих эстрадиол и прогестины, и развитием депрессии или ухудшением течения уже имеющейся у женщины депрессии ограничен. При появлении перепадов настроения и симптомов депрессии, в том числе вскоре после начала лечения, женщине необходимо обратиться к своему лечащему врачу.

Артериальная гипертензия. Хотя у многих женщин, принимающих препарат, отмечается небольшое повышение артериального давления, случаи клинически значимого повышения артериального давления наблюдаются редко. Однако при развитии стойкой клинически значимой артериальной гипертензии на фоне применения препарата следует назначить женщине гипотензивную терапию и оценить целесообразность дальнейшего приема препарата. Если прием был временно прекращен, его можно возобновить при условии, что на фоне гипотензивной терапии достигнуты нормальные значения АД.

Заболевания желчного пузыря. Были получены сообщения о развитии или ухудшении течения таких состояний, как заболевание желчного пузыря, желчнокаменная болезнь и холецистит, при использовании эстрогенов или прогестагенов, в том числе данного препарата, однако связь этих заболеваний с приемом препарата не доказана.

Оценка рисков для окружающей среды. По результатам оценки рисков для окружающей среды установлено, что релуголикс может представлять опасность для водной среды. Весь оставшийся лекарственный препарат и отходы следует уничтожить в установленном порядке.

","interactions","

Рекомендации в отношении лекарственных взаимодействий основаны на исследованиях лекарственных взаимодействий отдельных компонентов, входящих в состав препарата.

Пероральные ингибиторы P-гликопротеина (P-gp)

Одновременное применение с пероральными ингибиторами P-gp не рекомендуется. Релуголикс является субстратом P-gp, и в исследовании лекарственного взаимодействия релуголикса с эритромицином, умеренным ингибитором P-gp и цитохрома P450 (CYP) 3A4, площадь под фармакокинетической кривой (AUC) и максимальная концентрация (Cmax) релуголикса возрастали в 4,1 и 3,8 раза соответственно. Одновременное применение ингибиторов P-gp может приводить к увеличению экспозиции релуголикса. К таким препаратам относятся некоторые противомикробные лекарственные препараты (например, эритромицин, кларитромицин, гентамицин, тетрациклин), противогрибковые лекарственные препараты (кетоконазол, итраконазол), антигипертензивные лекарственные препараты (например, карведилол, верапамил), антиаритмические лекарственные препараты (например, амиодарон, дронедарон, пропафенон, хинидин), антиангинальные лекарственные препараты (например, ранолазин), циклоспорин, ингибиторы протеаз вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или вируса гепатита C (HCV) (например, ритонавир, телапревир). Азитромицин в дозе 500 мг однократно увеличивал AUC и Cmax релуголикса в 1,5 и 1,6 раза (в 1,4 и 1,3 раза при приеме азитромицина через 6 часов после приема релуголикса). Если одновременного применения с пероральными ингибиторами P-gp 1 или 2 раза в сутки (например, азитромицин) избежать невозможно, следует разделить прием препарата и ингибитора P-gp: препарат необходимо принять в первую очередь, а ингибитор P-gp — не менее чем через 6 часов. Также необходимо осуществлять более тщательное наблюдение за пациентками в отношении развития нежелательных реакций.

Сильные индукторы CYP3A4 и/или P-gp

Одновременное применение с сильными индукторами CYP3A4 и/или P-gp не рекомендуется. В клиническом исследовании взаимодействия с рифампицином, представляющим собой сильный индуктор CYP3A4 и P-gp, показатели Cmax и AUC релуголикса снижались на 23% и 55% соответственно. Лекарственные препараты, вызывающие сильную индукцию CYP3A4 и/или P-gp, такие как противосудорожные препараты (например, карбамазепин, топирамат, фенитоин, фенобарбитал, примидон, окскарбазепин, фелбамат), противомикробные лекарственные препараты (например, рифампицин, рифабутин, гризеофульвин), зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), бозентан и ингибиторы протеаз ВИЧ или вируса гепатита C (например, ритонавир, боцепревир, телапревир), а также ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (например, эфавиренз), могут уменьшать плазменные концентрации релуголикса и приводить к снижению терапевтического эффекта.

Метаболизм эстрогенов и прогестагенов может увеличиваться при одновременном применении субстанций с установленной способностью индуцировать ферменты, метаболизирующие лекарственные средства, особенно ферменты системы цитохрома Р450, например, противосудорожных средств (фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин) или противомикробных средств (например, рифампицин, рифабутин, невирапин, эфавиренз). Ритонавир, телапревир и нелфинавир, хотя и известны как сильные ингибиторы, также являются индукторами и могут снижать экспозицию эстрогенов и прогестагенов. Растительные препараты, содержащие зверобой продырявленный, могут индуцировать метаболизм эстрогенов и прогестагенов. Усиление метаболизма эстрогенов в клинических условиях может привести к снижению эффективности в отношении предотвращения потери костной ткани. В связи с этим длительное одновременное применение индукторов печеночных ферментов не рекомендуется.

Ингибиторы CYP3A4

Одновременное применение релуголикса с сильными ингибиторами CYP3A4, не ингибирующими P-gp (вориконазол), не приводило к клинически значимому увеличению экспозиции релуголикса (вориконазол 200 мг 2 раза в сутки: увеличение AUC на 51%, Cmax на 21%). При одновременном применении флуконазола в дозе 200 мг 1 раз в сутки AUC и Cmax релуголикса увеличивались на 19% и 44% соответственно. Одновременное применение с аторвастатином, представляющим собой слабый ингибитор CYP3A4, не приводило к клинически значимому изменению экспозиции релуголикса (AUC и Cmax снижались на 5% и 22% соответственно). При одновременном применении релуголикса с ингибиторами изофермента CYP3A4, не обладающими ингибирующим действием на P-gp, коррекция дозы не рекомендуется. Лекарственные препараты, ингибирующие активность печеночных ферментов, метаболизирующих лекарственные средства, например, кетоконазол, могут повышать концентрацию циркулирующих эстрогена и норэтистерона.

Субстраты CYP3A4

Релуголикс является слабым индуктором CYP3A4. После одновременного применения с релуголиксом в суточной дозе 40 мг значения AUC и Cmax мидазолама, чувствительного субстрата CYP3A4, снижались на 18% и 26% соответственно. На основании данных клинического исследования с мидазоламом клинически значимого влияния релуголикса на другие субстраты CYP3A4 не ожидается.

Розувастатин (субстрат BCRP и OATP1B1)

Релуголикс ингибирует белок резистентности рака молочной железы (BCRP) in vitro. После одновременного применения с релуголиксом в суточной дозе 40 мг значения AUC и Cmax розувастатина снижались на 13% и 23% соответственно. Эти эффекты расцениваются как клинически незначимые, коррекция дозы розувастатина не требуется. Клиническое влияние препарата на другие субстраты BCRP не изучалось, и его значимость для других субстратов BCRP неизвестна.

Дабигатрана этексилат (субстрат P-gp)

Применение релуголикса в дозе 40 мг может вызывать сатурацию P-gp в кишечнике, поскольку релуголикс обладает сверхлинейной дозозависимой фармакокинетикой в диапазоне доз 10–120 мг, что может увеличивать всасывание одновременно применяемых препаратов, представляющих собой чувствительные субстраты P-gp. При одновременном применении с релуголиксом клинически значимых изменений в фармакокинетике дабигатрана этексилата не наблюдалось. Клинически значимого влияния релуголикса на другие субстраты P-gp не ожидается.

Циклоспорин и ламотриджин

Лекарственные препараты, содержащие эстрогены и прогестагены, могут влиять на метаболизм некоторых других действующих веществ. Соответственно, при одновременном применении с препаратом их концентрации в плазме крови могут увеличиваться (например, циклоспорин) или уменьшаться (например, ламотриджин). Может потребоваться коррекция дозы этих лекарственных препаратов.

Гормональные контрацептивы

Одновременное применение гормональных контрацептивов противопоказано. Перед началом лечения необходимо прекратить прием любых гормональных контрацептивных препаратов.

","overdose","

Здоровые мужчины и женщины однократно принимали релуголикс в дозе до 360 мг (в 9 раз больше рекомендованной клинической дозы 40 мг), в целом препарат хорошо переносился. В ходе клинических исследований релуголикса в комбинации с эстрадиолом и норэтистерона ацетатом были зарегистрированы случаи приема препарата в дозах, двукратно превышающих терапевтические, без развития каких-либо нежелательных явлений. Случаев серьезных нарушений здоровья у детей младшего возраста, случайно проглотивших большие количества лекарственных препаратов, содержащих эстрогены, зарегистрировано не было.

Симптомы. Передозировка эстрадиолом и норэтистерона ацетатом может вызвать тошноту и рвоту, а у женщин может отмечаться кровотечение отмены.

Лечение. В случае передозировки рекомендуется поддерживающая терапия. Количество релуголикса, эстрадиола или норэтистерона, удаляемое из организма путем гемодиализа, неизвестно.

","actionMechanism","pharmacodynamic","

Механизм действия. Релуголикс является непептидным антагонистом рецепторов гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ), который связывается с рецепторами ГнРГ в передней доле гипофиза и ингибирует их активность. У человека ингибирование рецепторов ГнРГ приводит к дозозависимому уменьшению секреции лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) клетками передней доли гипофиза. В результате снижаются концентрации циркулирующих ЛГ и ФСГ. На фоне снижения концентрации ФСГ отсутствует рост и развитие фолликулов в яичниках, что подавляет продукцию эстрогенов. Отсутствие пика секреции ЛГ препятствует овуляции и последующему образованию желтого тела, соответственно, выработка прогестерона не происходит. Таким образом, препарат обеспечивает надежный контрацептивный эффект при условии применения в течение не менее 1 месяца.

Эстрадиол в составе препарата идентичен эндогенно продуцируемому гормону и является мощным агонистом подтипов ядерных рецепторов эстрогенов (РЭ). Экзогенное поступление эстрадиола в организм уменьшает выраженность клинических проявлений дефицита эстрогенов, в частности вазомоторных симптомов, и препятствует снижению минеральной плотности костной ткани. Норэтистерона ацетат является синтетическим прогестагеном. Поскольку эстрогены способствуют росту эндометрия, терапия эстрогенами в режиме монотерапии повышает риск гиперплазии и рака эндометрия. Добавление прогестагена снижает индуцированный эстрогенами риск гиперплазии эндометрия у женщин с сохраненной маткой. Фармакодинамические эффекты. Влияние на секрецию гормонов гипофизом и яичниками. После применения релуголикса происходит быстрое дозозависимое уменьшение концентраций циркулирующих ЛГ, ФСГ и эстрадиола. Близкое к максимальному снижение концентрации эстрадиола отмечается при приеме релуголикса в дозе 40 мг до уровня, характерного для состояния постменопаузы. По данным клинических исследований, средние концентрации эстрадиола при приеме комбинации стабильно поддерживались на уровне, который как минимум на 10 пг/мл превышал уровень такового на фоне монотерапии релуголиксом. В клинических исследованиях 3 фазы у пациенток с миомой матки медианные концентрации эстрадиола до приема препарата через 24 недели составили приблизительно 33 пг/мл, а у женщин с эндометриозом — приблизительно 38 пг/мл, что соответствовало уровню, характерному для ранней фолликулярной фазы менструального цикла. Концентрации прогестерона в обеих популяциях на фоне терапии поддерживались на уровне <3,0 нг/мл. Влияние на овуляцию. В одном когортном исследовании с участием здоровых женщин, не достигших менопаузы, применение препарата один раз в сутки в течение 84 дней вело к существенному подавлению роста фолликулов на протяжении всего периода лечения (средние размеры доминантного фолликула составляли около 6 мм), при этом подавление овуляции согласно оценке по шкале Хугланда — Скоуби наблюдалось у 100% женщин. После прекращения лечения у всех обследованных женщин (66 из 67) отмечалось восстановление овуляции в течение 43 дней (в среднем в течение 23,5 дней). Клиническая эффективность и безопасность. Миома матки. Эффективность и безопасность терапии у пациенток с миомой матки при применении один раз в сутки изучены в двух репликативных 24-недельных международных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях (L1 и L2) с участием женщин в возрасте 18–50 лет с обильными менструальными кровотечениями, связанными с миомой матки (критерии включения: наличие миомы матки, подтвержденное с помощью УЗИ, и объем менструальной кровопотери (МКП) ≥ 80 мл по методу определения щелочного гематина). В обоих исследованиях женщины были рандомизированы в группы лечения релуголиксом 40 мг в комбинации с эстрадиолом 1 мг и норэтистерона ацетатом 0,5 мг (E2/NETA) в течение 24 недель, плацебо в течение 24 недель или релуголиксом 40 мг в течение 12 недель с последующим переводом на комбинированную терапию релуголиксом 40 мг и E2/NETA в течение 12 недель. Медиана возраста составила 42 года, средний индекс массы тела — 31,7 кг/м². Приблизительно 49,4% женщин были чернокожими, 44,7% — представительницами европеоидной расы, 5,9% имели другую расовую принадлежность. Лечение обильных менструальных кровотечений. В обоих исследованиях статистически достоверно более высокий процент женщин, ответивших на лечение (объем МКП <80 мл и уменьшение объема МКП относительно исходного уровня минимум на 50%), был зарегистрирован в группе комбинации по сравнению с группой плацебо: в исследовании L1 — 73,4% против 18,9%, в исследовании L2 — 71,2% против 14,7% (p <0,0001). Уменьшение объема МКП наблюдалось уже при первом обследовании (неделя 4). Объем МКП <80 мл достигнут у 75,8% против 26,8% (L1) и 73,6% против 19,4% (L2); уменьшение объема МКП на ≥50% — у 78,9% против 22,1% (L1) и 76,8% против 21,7% (L2). Аменорея отмечена у 52,3% против 5,5% (L1) и 50,4% против 3,1% (L2) (p <0,0001). Повышение уровня гемоглобина более чем на 2 г/л (у женщин с исходным уровнем гемоглобина ≤10,5 г/л) наблюдалось у 50,0% против 21,7% (L1) и 61,3% против 5,4% (L2). Оценка по шкале NRS ≤1 (у женщин с умеренным или тяжелым болевым синдромом на исходном уровне) зарегистрирована у 43,1% против 10,1% (L1) и 47,1% против 17,1% (L2) (p <0,0001). Процентное изменение объема первичного миоматозного узла составило –12,4% и –17,4% в группе комбинации против –0,3% и –7,4% в группе плацебо; процентное изменение объема матки — –12,9% и –13,8% против 2,2% и –1,5% соответственно (исследования L1 и L2). Эндометриоз. Эффективность и безопасность терапии у пациенток с эндометриозом при применении один раз в сутки изучены в двух 24-недельных международных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях с повторяющимся дизайном (S1 и S2) с участием женщин в возрасте 18–50 лет с умеренным или выраженным болевым синдромом, связанным с эндометриозом (критерии включения: эндометриоз, подтвержденный непосредственной визуализацией во время хирургического вмешательства и (или) гистологическим исследованием, и умеренный или выраженный болевой синдром по 11-балльной цифровой рейтинговой шкале (NRS), сохранявшийся как минимум в течение двух циклов подряд). Было предусмотрено три группы лечения: релуголикс 40 мг в комбинации с E2/NETA в течение 24 недель, плацебо в течение 24 недель или релуголикс 40 мг в течение 12 недель с последующим переводом на комбинированную терапию в течение 12 недель. Большинство (83,2%) участниц ранее перенесли операцию или инвазивное вмешательство по поводу эндометриоза; только 8% не проходили консервативного или хирургического лечения. В начале исследований 92,6% пациенток принимали анальгетики для устранения тазовой боли, в том числе 29,1% в исследовании S1 и 48,4% в исследовании S2 принимали опиоидные анальгетики; другими наиболее часто применяемыми препаратами для лечения эндометриоза были диеногест (19,4%), комбинированные пероральные контрацептивы (15,2%) и агонисты ГнРГ (7,6%). Медиана возраста составила 34 года, средний индекс массы тела — 26 кг/м². Приблизительно 91% женщин были представительницами европеоидной расы, 6% — чернокожими, 3% имели другую расовую принадлежность. Уменьшение дисменореи и тазовой боли, не связанной с менструацией. В исследованиях S1 и S2 были предусмотрены две комбинированные первичные конечные точки. Ответом на лечение считалось снижение оценки дисменореи как минимум на 2,8 балла и снижение оценки тазовой боли, не связанной с менструацией (НМТБ), как минимум на 2,1 балла за последние 35 дней лечения без увеличения потребления анальгетиков (ибупрофена или опиоидов). Доля ответивших на лечение по оценке дисменореи составила 74,5% против 26,9% (S1) и 75,2% против 30,4% (S2); по оценке НМТБ — 58,5% против 39,6% (S1) и 66,0% против 42,6% (S2) в группе комбинации и плацебо соответственно (p <0,0001). Изменение оценки по шкале боли опросника EHP-30 (МНК-среднее) составило –33,8 и –32,2 против –18,7 и –19,9; изменение средней оценки дисменореи по шкале NRS — –5,1 и –5,1 против –1,8 и –2,0; изменение средней оценки НМТБ по шкале NRS — –2,9 и –2,7 против –2,0 и –2,0; изменение средней оценки диспареунии по шкале NRS — –2,4 и –2,4 против –1,7 и –1,9. Не применяли разрешенные протоколом опиоидные анальгетики для устранения боли, связанной с эндометриозом, 85,8% против 76,4% (S1) и 82,0% против 66,2% (S2) пациенток. Измерения минеральной плотности костной ткани (МПК) в течение 104 недель. Влияние на МПК оценивали с помощью DXA-сканирования на неделе 12, 24, 36, 52 и 104 в исследованиях L1, L2, S1, S2, а также в исследованиях продолжения терапии (L3 и S3) и в исследовании с рандомизированной отменой препарата. В исследование L3 были включены 477 женщин с миомой матки, завершивших исследования L1 и L2; 228 женщин, завершивших расширенное исследование, были включены в дополнительное 52-недельное исследование с рандомизированной отменой препарата и повторно рандомизированы в группу комбинации или плацебо. В исследование S3 были включены 802 женщины с эндометриозом, завершившие исследования S1 и S2. Изменение МНК-среднего МПК поясничного отдела позвоночника (L1–L4) в группе комбинации составило: –0,56% на 12-й неделе, –0,59% на 24-й неделе, –0,66% на 36-й неделе, –0,69% на 52-й неделе и –0,40% на 104-й неделе (в группе плацебо — 0,15%, 0,13%, –0,00%, –0,30% и –0,18% соответственно). В течение 12 месяцев после прекращения приема у всех женщин с эндометриозом, имевших критерии потери МПК, наблюдалось восстановление или тенденция к восстановлению МПК в поясничном отделе позвоночника. У женщин, получавших релуголикс в виде монотерапии в течение 12 недель в рамках исследований L1, L2, S1 и S2, показатели МПК в поясничном отделе позвоночника снизились относительно исходного уровня на –1,86%. Различия в процентном изменении МПК у женщин, получавших комбинацию и релуголикс в виде монотерапии, на 12-й неделе были статистически значимыми, что свидетельствует об эффективности применения релуголикса в комбинации с E2/NETA в целях минимизации потери костной ткани. В наблюдательном исследовании с участием подобранных по возрасту женщин с нелеченой миомой матки, не достигших менопаузы (исследование естественного развития заболевания), за 52 недели в когорте комбинации отмечались минимальные изменения МПК по сравнению с контрольной когортой женщин с миомой матки или эндометриозом. Влияние на эндометрий. В клинических исследованиях у женщин, принимавших препарат до 52 недель, не было выявлено ни одного случая гиперплазии эндометрия или рака эндометрия по результатам биопсии.

","pharmacokinetic","

Общие параметры. После однократного приема внутрь натощак здоровыми женщинами в постменопаузе показатели составили: для релуголикса — AUC0–∞ 198,1 нг·ч/мл, Cmax 25,99 нг/мл, Tmax 2,00 ч (0,25–5,00), терминальный T½ 61,5 ч; для неконъюгированного эстрадиола — AUC0–∞ 818,7 пг·ч/мл, Cmax 188,4 пг/мл, Tmax 6,00 ч (2,00–12,00), терминальный T½ 16,6 ч; для неконъюгированного эстрона — AUC0–∞ 4126 пг·ч/мл, Cmax 27,95 пг/мл, Tmax 7,00 ч (0,25–24,00), T½ 15,9 ч; для норэтистерона — AUC0–∞ 17,5 нг·ч/мл, Cmax 3,57 нг/мл, Tmax 1,01 ч (0,50–4,00), T½ 10,9 ч. В равновесном состоянии после приема 1 раз в сутки в течение 6 недель здоровыми женщинами, не достигшими менопаузы: для релуголикса AUC0–24 157 нг·ч/мл, Cmax 26 нг/мл, Tmax 3 ч, эффективный T½ около 25 ч; для эстрадиола AUC0–24 784 пг·ч/мл, Cmax 46,8 пг/мл, Tmax 3 ч, эффективный T½ 17,1 ч; для неконъюгированного эстрона AUC0–24 4450 пг·ч/мл, Cmax 303 пг/мл, Tmax 4 ч, эффективный T½ 13,9 ч; для норэтистерона AUC0–24 25,5 нг·ч/мл, Cmax 5,21 нг/мл, Tmax 1 ч, эффективный T½ 8,28 ч.

Всасывание. Абсорбция релуголикса после перорального приема главным образом опосредуется эффлюксным транспортером P-gp, субстратом которого является релуголикс. После перорального применения релуголикс быстро абсорбируется, первый пик наблюдается через 0,25 часа после приема, затем на протяжении до 12 часов регистрируются еще один или несколько пиков абсорбции. Абсолютная биодоступность релуголикса составляет 11,6%. После однократного перорального приема натощак отмечалось медленное увеличение концентрации неконъюгированного эстрадиола, средние концентрации достигали пиковых значений через 8 часов после приема. После перорального приема норэтистерона ацетат подвергается быстрой биотрансформации в кишечнике и печени с образованием норэтистерона (NET); его концентрации достигали порога количественного определения через 0,5 часа после приема с быстрым последующим увеличением и достижением пиковых значений в течение 1 часа. Влияние приема пищи: при приеме с высококалорийной пищей с большим содержанием жиров AUC0–∞ и Cmax релуголикса уменьшались на 38% и 55% соответственно по сравнению с приемом натощак, однако это уменьшение системного воздействия считается клинически незначимым. Какого-либо клинически значимого влияния приема пищи на уровни системного воздействия эстрадиола, метаболитов эстрогенов или норэтистерона выявлено не было.

Распределение. Релуголикс на 68–71% связывается с белками плазмы крови, среднее соотношение его содержания в цельной крови и плазме крови составляет 0,78. Циркулирующие в крови эстрадиол и норэтистерон в аналогичной степени связываются с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ; 36–37%), и альбумином (61%), тогда как примерно 1–2% находится в свободной форме. Значение кажущегося объема распределения (Vz) релуголикса 19×10³ л, полученное в исследовании абсолютной биодоступности после внутривенного введения, указывает на широкое распределение по тканям. Экзогенный и эндогенный эстрадиол распределяются одинаковым образом; эстрогены широко распределяются в организме и в основном обнаруживаются в повышенных концентрациях в органах, являющихся мишенями для воздействия половых гормонов.

Биотрансформация. Исследования in vitro показали, что основными ферментами цитохромной системы, участвующими в общем окислительном метаболизме релуголикса в печени, были CYP3A4/5 (45%) > CYP2C8 (37%) > CYP2C19 (<1%) с образованием окислительных метаболитов, метаболита-A и метаболита-B, под влиянием CYP3A4/5 и CYP2C8 соответственно. Экзогенный и эндогенный эстрадиол метаболизируются одинаково. Метаболизм эстрадиола происходит главным образом в печени и кишечнике, но также и в органах-мишенях с образованием менее активных или неактивных метаболитов, включая эстрон, катехолэстрогены и различные сульфаты и глюкурониды эстрогенов. Эстрогены экскретируются с желчью, гидролизуются и реабсорбируются (энтерогепатическая циркуляция) и выводятся преимущественно с мочой в биологически неактивной форме. Окисление эстрона и эстрадиола происходит с участием ферментов системы цитохрома P450, главным образом CYP1A2, CYP1A2 (внепеченочный метаболизм), CYP3A4, CYP3A5, CYP1B1 и CYP2C9. Наиболее важными метаболитами норэтистерона являются изомеры 5-альфа-дигидронорэтистерона и тетрагидронорэтистерона, которые выделяются преимущественно с мочой в виде конъюгатов с сульфатами или глюкуронидами.

Элиминация. После абсорбции приблизительно 20% релуголикса элиминируется из организма в неизменном виде с мочой, 80% подвергается метаболизму различными второстепенными путями и (или) выводится с желчью в виде неизмененного действующего вещества. Приблизительно 38% принятой дозы выводится в виде метаболитов (помимо метаболита-C) с калом и мочой. Метаболит-C, который образуется под влиянием кишечной микрофлоры, является основным метаболитом, обнаруживаемым в кале (51%), и в дальнейшем является показателем неабсорбированного действующего вещества. Средняя длительность терминальных периодов полувыведения релуголикса, эстрадиола и норэтистерона после однократного приема составляет 61,5 часа, 16,6 часа и 10,9 часа соответственно. Равновесное состояние релуголикса достигается через 12–13 дней ежедневного однократного применения; при приеме один раз в сутки релуголикс характеризуется приблизительно 2-кратной степенью накопления, что соответствует примерно 25-часовому эффективному периоду полувыведения. Накопление эстрадиола и норэтистерона при приеме один раз в сутки варьируется от 33% до 47%, хотя при одновременном применении с релуголиксом, являющимся слабым индуктором кишечного (пресистемного) метаболизма, опосредованного CYP3A, можно ожидать, что накопление эстрадиола не изменится или немного уменьшится.

Линейность (нелинейность). Релуголикс характеризуется сверхлинейным дозозависимым увеличением уровня системного воздействия в диапазоне доз 1–80 мг, что становится наиболее заметным при приеме в дозах, превышающих 20 мг; считается, что это связано с сатурацией кишечного P-gp и соответственным увеличением биодоступности при приеме внутрь. Фармакокинетические свойства релуголикса при приеме 1 раз в сутки в дозе 40 мг не зависят от времени.

Особые группы пациентов. Этнические группы: различий в фармакокинетических параметрах при однократном приеме между здоровыми добровольцами из Китая и стран Европы не выявлено, что указывает на отсутствие этнической чувствительности фармакокинетики релуголикса. Результаты популяционного ФК анализа указывают на отсутствие клинически значимых различий в уровне системного воздействия релуголикса в зависимости от возраста, расовой или этнической принадлежности, массы тела или ИМТ. Поскольку эстрадиол и норэтистерона ацетат являются хорошо изученными компонентами комбинированных гормональных препаратов, исследований в особых группах пациентов не проводилось.

Почечная недостаточность: после однократного приема релуголикса в дозе 40 мг пациентами с почечной недостаточностью тяжелой степени отмечалось увеличение AUC0–∞ и Cmax в 1,5 и 1,1 раза соответственно по сравнению со здоровыми участниками с нормальной функцией почек; при почечной недостаточности средней степени тяжести отмечалось увеличение обоих показателей в 1,5 раза. По данным популяционной фармакокинетической модели нарушение функции почек легкой степени не являлось значимой ковариатой ни для одного из ФК параметров релуголикса. Влияние терминальной почечной недостаточности (вне зависимости от проведения гемодиализа) на фармакокинетику эстрадиола, норэтистерона и релуголикса у женщин, не достигших менопаузы, не изучено. Количество релуголикса, эстрадиола или норэтистерона, удаляемое из организма путем гемодиализа, неизвестно.

Печеночная недостаточность: после однократного приема релуголикса в дозе 40 мг пациентами с печеночной недостаточностью легкой степени отмечалось уменьшение AUC0–∞ и Cmax на 31% и 24% соответственно по сравнению со здоровыми участниками с нормальной функцией печени. При печеночной недостаточности средней степени AUC0–∞ уменьшалась на 5%, а Cmax увеличивалась в 1,2 раза.

","pregnancy","

Женщины с детородным потенциалом. При приеме в рекомендованной дозе препарат ингибирует овуляцию у женщин и обеспечивает надежный контрацептивный эффект. Рекомендуется использовать негормональные методы контрацепции в течение 1 месяца после начала лечения и на протяжении 7 дней после двух или более пропущенных подряд таблеток. Одновременное применение гормональных контрацептивов противопоказано. Женщин с детородным потенциалом следует предупредить о том, что овуляция возобновится вскоре после прекращения приема препарата. Перед отменой препарата с пациенткой необходимо обсудить использование надлежащих методов контрацепции, а сразу после прекращения лечения женщине необходимо начать применение альтернативных средств контрацепции.

Беременность. Данные о применении релуголикса у беременных женщин ограничены. Исследования на животных показали, что релуголикс на ранних сроках беременности может увеличивать риск ранней потери беременности. Принимая во внимание фармакологические эффекты препарата, нельзя исключить его нежелательное влияние на течение беременности. Применение препарата во время беременности противопоказано. При наступлении беременности применение препарата должно быть прекращено. По всей вероятности, риск вредного воздействия на детей, рожденных женщинами, непреднамеренно принимавшими комбинированные пероральные контрацептивы (содержащие эстрогены и прогестагены) на ранних сроках беременности, незначителен или отсутствует. При возобновлении приема препарата необходимо учитывать высокий риск развития ВТЭ в послеродовом периоде.

В доклинических исследованиях у беременных самок кроликов, которым перорально вводили релуголикс в период органогенеза, при уровнях системного воздействия (AUC), сравнимых с уровнями, достигаемыми у людей при приеме рекомендуемой дозы 40 мг/сутки, наблюдались самопроизвольные аборты и полная гибель потомства. Никакого воздействия на эмбриофетальное развитие у крыс не наблюдалось; однако релуголикс не проявляет значимого взаимодействия с рецепторами ГнРГ у этого вида. У экспериментальных животных эстрадиол или эстрадиола валерат вызывали эмбриональную летальность при введении даже в относительно низких дозах; наблюдались пороки развития мочеполовой системы и феминизация мужских плодов. Норэтистерон, аналогично другим прогестагенам, вызывал вирилизацию плодов женского пола в исследованиях на крысах и обезьянах; при введении норэтистерона в высоких дозах отмечалась эмбриональная летальность.

Лактация. Результаты доклинических исследований показали, что релуголикс выделяется с грудным молоком лактирующих крыс: релуголикс и (или) его метаболиты определялись в грудном молоке в концентрациях, до 10 раз превышающих концентрации в плазме крови, через 2 часа после приема, с постепенным снижением в течение последующих 48 часов; основная часть в грудном молоке находилась в неизмененном виде. Данные о присутствии релуголикса или его метаболитов в грудном молоке женщин и влиянии препарата на здоровье детей, находящихся на грудном вскармливании, отсутствуют. Известно, что у женщин, получающих терапию эстроген-прогестагенными препаратами, последние обнаруживаются в грудном молоке. Влияние препарата на новорожденных/младенцев не может быть исключено. На время применения препарата и в течение 2 недель после его отмены грудное вскармливание противопоказано.

","fertility","

Препарат ингибирует овуляцию и часто вызывает аменорею. Овуляция и менструальное кровотечение возобновятся вскоре после прекращения лечения. После прекращения лечения у всех обследованных женщин (66 из 67) отмечалось восстановление овуляции в течение 43 дней (в среднем в течение 23,5 дней).

","precautions","

Нарушение функции почек средней или тяжелой степени (увеличение системного воздействия релуголикса; коррекция дозы не требуется);
Депрессия в анамнезе (необходимо тщательное наблюдение; при рецидиве серьезного депрессивного эпизода лечение прекращают);
Факторы риска остеопороза или потери костной ткани, в том числе перелом вследствие незначительной травмы в анамнезе и прием лекарственных препаратов, которые могут повлиять на минеральную плотность костной ткани (перед началом лечения необходимо оценить пользу и риск);
Факторы риска венозной и артериальной тромбоэмболии (ожирение с индексом массы тела более 30 кг/м², возраст старше 35 лет, курение, артериальная гипертензия, мигрень, отягощенный семейный анамнез, длительная иммобилизация, обширное хирургическое вмешательство или травма, злокачественное новообразование, системная красная волчанка, гемолитико-уремический синдром, хроническое воспалительное заболевание кишечника, серповидноклеточная анемия, сахарный диабет, гипергомоцистеинемия, клапанный порок сердца и фибрилляция предсердий, дислипопротеинемия).

","indications","

Лечение среднетяжелых и тяжелых симптомов миомы матки у взрослых женщин (старше 18 лет) репродуктивного возраста (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 0,5 мг + 40 мг + 1 мг)
Симптоматическое лечение эндометриоза у взрослых женщин (старше 18 лет) репродуктивного возраста, которые ранее получали лекарственное лечение или перенесли хирургическую операцию по поводу эндометриоза (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 0,5 мг + 40 мг + 1 мг)

","drivingInstructions","

Препарат не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами.

","icd10",[199,211,217,223,229,235,241,247,253,259,265,271,277],{"_200":201,"_164":202,"_162":203,"_204":201,"_159":205,"_5":206,"_207":208,"_209":210},"drugGeotarID","D25.0","Submucous leiomyoma of uterus","Подслизистая лейомиома матки","drugICD10CodeShort","RDI1LjA","DrugICD10","code","II(C00-D48).D10-D36.D25.0","level","4",{"_200":212,"_164":213,"_162":214,"_204":212,"_159":215,"_5":206,"_207":216,"_209":210},"D25.1","Intramural leiomyoma of uterus","Интрамуральная лейомиома матки","RDI1LjE","II(C00-D48).D10-D36.D25.1",{"_200":218,"_164":219,"_162":220,"_204":218,"_159":221,"_5":206,"_207":222,"_209":210},"D25.2","Subserosal leiomyoma of uterus","Субсерозная лейомиома матки","RDI1LjI","II(C00-D48).D10-D36.D25.2",{"_200":224,"_164":225,"_162":226,"_204":224,"_159":227,"_5":206,"_207":228,"_209":210},"D25.9","Leiomyoma of uterus, unspecified","Лейомиома матки неуточненная","RDI1Ljk","II(C00-D48).D10-D36.D25.9",{"_200":230,"_164":231,"_162":232,"_204":230,"_159":233,"_5":206,"_207":234,"_209":210},"N80.0","Endometriosis of uterus","Эндометриоз матки","TjgwLjA","XIV(N00-N99).N80-N98.N80.0",{"_200":236,"_164":237,"_162":238,"_204":236,"_159":239,"_5":206,"_207":240,"_209":210},"N80.1","Endometriosis of ovary","Эндометриоз яичников","TjgwLjE","XIV(N00-N99).N80-N98.N80.1",{"_200":242,"_164":243,"_162":244,"_204":242,"_159":245,"_5":206,"_207":246,"_209":210},"N80.2","Endometriosis of fallopian tube","Эндометриоз маточной трубы","TjgwLjI","XIV(N00-N99).N80-N98.N80.2",{"_200":248,"_164":249,"_162":250,"_204":248,"_159":251,"_5":206,"_207":252,"_209":210},"N80.3","Endometriosis of pelvic peritoneum","Эндометриоз тазовой брюшины","TjgwLjM","XIV(N00-N99).N80-N98.N80.3",{"_200":254,"_164":255,"_162":256,"_204":254,"_159":257,"_5":206,"_207":258,"_209":210},"N80.4","Endometriosis of rectovaginal septum and vagina","Эндометриоз ректовагинальной перегородки и влагалища","TjgwLjQ","XIV(N00-N99).N80-N98.N80.4",{"_200":260,"_164":261,"_162":262,"_204":260,"_159":263,"_5":206,"_207":264,"_209":210},"N80.5","Endometriosis of intestine","Эндометриоз кишечника","TjgwLjU","XIV(N00-N99).N80-N98.N80.5",{"_200":266,"_164":267,"_162":268,"_204":266,"_159":269,"_5":206,"_207":270,"_209":210},"N80.6","Endometriosis in cutaneous scar","Эндометриоз кожного рубца","TjgwLjY","XIV(N00-N99).N80-N98.N80.6",{"_200":272,"_164":273,"_162":274,"_204":272,"_159":275,"_5":206,"_207":276,"_209":210},"N80.8","Other endometriosis","Другой эндометриоз","TjgwLjg","XIV(N00-N99).N80-N98.N80.8",{"_200":278,"_164":279,"_162":280,"_204":278,"_159":281,"_5":206,"_207":282,"_209":210},"N80.9","Endometriosis, unspecified","Эндометриоз неуточненный","TjgwLjk","XIV(N00-N99).N80-N98.N80.9","atc",[285],{"_200":286,"_164":287,"_162":288,"_159":289,"_5":290,"_207":289,"_209":291},"H.01.C.C.54","Relugolix, Estradiol And Norethisterone","Релуголикс, эстрадиол и норэтистерон","H01CC54","DrugATC","5","contraindicationsList","precautionsList","adverseEffectList",[],"pharmGroupList","","substanceType","Непатентованное международное наименование","structure","[?] ","image",{"_40":304,"_305":10},"/images/substance-placeholder.jpg","isPlaceholder","esklp",{"_308":309,"_310":-5},"esklpList",[],"isInnVital","aggregatedEsklpGroups",[],"entityId","https://www.lsgeotar.ru/substances/BAD6/drugs","substanceDrugs",[317,334],{"_42":318,"_331":126,"_332":333},{"_319":297,"_320":321,"_322":126,"_323":324},"query","pageSize",25,"page","filters",[325],{"_5":326,"_162":-5,"_327":328,"_329":330},"drugINNAtomic","values",[160],"operator","IN","total","items",[],{"_335":336,"_378":379},"facets",[337,342,346,350,354,358,362,366,370,374],{"_162":338,"_339":340,"_332":341},"Лекарственная форма","propertyId","drugDosageForm",[],{"_162":343,"_339":344,"_332":345},"Вид ТН","drugTNType",[],{"_162":347,"_339":348,"_332":349},"Нормативный список ТН","drugTNList",[],{"_162":351,"_339":352,"_332":353},"Способ применения","drugDosageType",[],{"_162":355,"_339":356,"_332":357},"Список наркотических средств и психотропных веществ","drugNarcoticList",[],{"_162":359,"_339":360,"_332":361},"Условия отпуска из аптек","drugDispensingCondition",[],{"_162":363,"_339":364,"_332":365},"Противопоказания","drugContraindicationStd",[],{"_162":367,"_339":368,"_332":369},"Применение с осторожностью","drugUseCautionStd",[],{"_162":371,"_339":372,"_332":373},"Статус регистрационного удостоверения в РФ","drugRegistrationStatus",[],{"_162":375,"_339":376,"_332":377},"Дата регистрации ТН","drugTNRegistrationDate",[],"searchParameters",{"_319":297,"_320":321,"_322":126,"_323":380},[381],{"_5":326,"_162":-5,"_327":382,"_329":330},[160],"pages/PagesLayout","actionData","errors"]

Норэтистерон + Релуголикс + Эстрадиол