Вилантерол + Флутиказона фуроат

• 1.2.3 Бета-адреномиметики
• 4.6.1 Глюкокортикостероиды

Вилантерол и флутиказона фуроат относятся к двум классам лекарственных средств — селективный бета₂-адреномиметик длительного действия и синтетический глюкокортикостероид. Вилантерол. Вилантерола трифенатат относится к классу селективных бета₂-адреномиметиков длительного действия (ДДБА). Фармакологические эффекты агонистов бета₂-адренорецепторов, включая вилантерола трифенатат, по крайней мере, частично связаны со стимуляцией внутриклеточной аденилатциклазы — фермента, который катализирует превращение аденозинтрифосфата (АТФ) в циклический 3’,5’-аденозинмонофосфат (циклический АМФ). Повышение уровня циклического АМФ приводит к расслаблению гладкой мускулатуры бронхов и угнетению высвобождения из клеток (в первую очередь из тучных клеток) медиаторов реакций гиперчувствительности немедленного типа. Флутиказона фуроат. Флутиказона фуроат является синтетическим трехфтористым глюкокортикостероидом с выраженным противовоспалительным действием. Точный механизм действия, позволяющий купировать симптомы бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), неизвестен. Глюкокортикостероиды продемонстрировали широкий спектр действия на различные типы клеток (например, эозинофилы, макрофаги, лимфоциты) и медиаторы (например, цитокины и хемокины, участвующие в процессе воспаления). Между глюкокортикостероидами и ДДБА происходят молекулярные взаимодействия, в результате которых стероидные гормоны активируют ген бета₂-адренорецептора, повышая количество восприимчивых адренорецепторов. ДДБА связываются с глюкокортикостероидным рецептором, обеспечивая его стероидозависимую активацию и стимулируя транслокацию в ядро клетки. Эти синергические взаимодействия приводят к усилению противовоспалительной активности, что было продемонстрировано в экспериментах in vitro и in vivo с различными клетками воспаления, участвующими в патофизиологических процессах развития бронхиальной астмы и ХОБЛ. В мононуклеарных клетках периферической крови у пациентов с ХОБЛ наблюдалось более выраженное противовоспалительное действие в присутствии комбинации вилантерола с флутиказона фуроатом по сравнению с одним флутиказона фуроатом в концентрациях, достигаемых при применении в клинических дозах.

Всасывание. Абсолютная биодоступность вилантерола и флутиказона фуроата при ингаляционном введении комбинации составила в среднем 27,3 % и 15,2 % соответственно. Пероральная биодоступность вилантерола и флутиказона фуроата была низкой и в среднем составляла < 2 % и 1,26 % соответственно. Принимая во внимание низкую пероральную биодоступность, системное действие после ингаляционного приема в первую очередь обусловлено всасыванием части ингаляционной дозы, поступившей в легкие.

Распределение. После внутривенного введения вилантерол и флутиказона фуроат активно распределяются в организме, при этом средние объемы распределения в равновесном состоянии составляют 165 л и 661 л соответственно. Оба вещества обладают низкой способностью связываться с эритроцитами. В исследованиях in vitro связывание вилантерола и флутиказона фуроата с белками плазмы крови человека было высоким и достигало в среднем 93,9 % и > 99,6 % соответственно. Степень связывания с белками плазмы крови in vitro не уменьшалась у пациентов с нарушениями функции печени или почек. Оба вещества являются субстратами Р-гликопротеина (P-gp).

Биотрансформация. На основании данных экспериментов in vitro основные пути метаболизма вилантерола и флутиказона фуроата в организме человека в первую очередь опосредованы изоферментом CYP3A4. Вилантерол преимущественно метаболизируется путем О-деалкилирования с образованием ряда метаболитов, обладающих существенно более низкой бета₁- и бета₂-адреномиметической активностью. Флутиказона фуроат преимущественно метаболизируется путем гидролиза S-фторметилкарботиоатной группы с образованием метаболитов, имеющих значительно более низкую глюкокортикостероидную активность.

Элиминация. После перорального приема флутиказона фуроат метаболизировался главным образом с образованием метаболитов, которые преимущественно выводились через желудочно-кишечный тракт (с долей радиоактивного вещества < 1 %, выведенной почками). Период полувыведения из плазмы крови для флутиказона фуроата после ингаляционного приема составлял в среднем 24 часа. После перорального приема вилантерол метаболизировался с образованием метаболитов, которые экскретировались почками и через кишечник в соотношении приблизительно 70 % и 30 % дозы радиоактивного вещества соответственно. Период полувыведения из плазмы крови для вилантерола после ингаляционного приема комбинации составлял в среднем 2,5 часа.

Особые группы пациентов. У пациентов пожилого возраста, при нарушении функции почек, а также по признакам пола, массы тела и ИМТ значимого влияния на фармакокинетику не выявлено; коррекция дозы не требуется. У пациентов с нарушением функции печени (стадии А, В, С по Чайлд-Пью) наблюдалось увеличение системной экспозиции флутиказона фуроата (по AUC до трех раз) при отсутствии значимого увеличения экспозиции вилантерола; для пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени максимальная доза составляет 22 мкг + 92 мкг. У пациентов восточноазиатской, японской и юго-восточноазиатской рас наблюдались более высокие показатели системной экспозиции, не имевшие клинически значимого характера. Фармакокинетика у пациентов младше 12 лет не изучалась.

• Поддерживающая терапия бронхиальной астмы у взрослых и детей старше 12 лет (Порошок для ингаляций дозированный 22 мкг + 92 мкг/доза, 22 мкг + 184 мкг/доза)
• Поддерживающая терапия обструкции дыхательных путей у взрослых пациентов с ХОБЛ, включая хронический бронхит и/или эмфизему легких; сокращение числа обострений ХОБЛ у пациентов с повторными обострениями в анамнезе (Порошок для ингаляций дозированный 22 мкг + 92 мкг/доза)

• Гиперчувствительность к вилантеролу, флутиказона фуроату;
• наличие в анамнезе тяжелых аллергических реакций на молочный белок;
• детский возраст до 12 лет (для лечения бронхиальной астмы);
• дозировка 22 мкг + 184 мкг/доза не показана для лечения ХОБЛ.

• Тяжелые формы сердечно-сосудистых заболеваний, тяжелые нарушения сердечного ритма (включая наджелудочковую тахикардию и экстрасистолию);
• тиреотоксикоз;
• нескорректированная гипокалиемия и предрасположенность к развитию гипокалиемии;
• туберкулез легких, хронические или невылеченные инфекции (грибковые, вирусные, бактериальные);
• сахарный диабет;
• глаукома, катаракта;
• остеопороз;
• нарушение функции печени (риск системных нежелательных реакций глюкокортикостероидов).

Беременность. Данные о применении препарата во время беременности ограничены. Применение комбинации вилантерола и флутиказона фуроата у беременных женщин допустимо только в том случае, если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Лактация. Данных об экскреции вилантерола или флутиказона фуроата или их метаболитов в грудное молоко человека недостаточно. Однако другие глюкокортикостероиды и бета₂-агонисты определяются в грудном молоке. Риск проникновения препарата вместе с молоком в организм новорожденного или ребенка не может быть исключен. Принимая во внимание соотношение пользы терапии для матери и грудного вскармливания для ребенка, необходимо решить вопрос либо об отмене препарата, либо о прекращении грудного вскармливания.

Данные по влиянию на фертильность человека отсутствуют. В доклинических исследованиях воздействия вилантерола и флутиказона фуроата на фертильность не обнаружено.

Порошок для ингаляций дозированный (бронхиальная астма, взрослые и дети старше 12 лет): Одна ингаляция 22 мкг + 92 мкг один раз в сутки или одна ингаляция 22 мкг + 184 мкг один раз в сутки. Начальная доза 22 мкг + 92 мкг назначается пациентам, которым требуются низкие или средние дозы ингаляционных глюкокортикостероидов в комбинации с бета₂-агонистами длительного действия. Дозировка 22 мкг + 184 мкг назначается пациентам, которым требуется более высокая доза ингаляционных глюкокортикостероидов. Если дозировка 22 мкг + 92 мкг не обеспечивает адекватного контроля заболевания, рассматривается вопрос об увеличении дозы до 22 мкг + 184 мкг. Препарат следует применять регулярно даже при бессимптомном течении.

Порошок для ингаляций дозированный (ХОБЛ, взрослые): Одна ингаляция 22 мкг + 92 мкг один раз в сутки. Дозировка 22 мкг + 184 мкг не показана для лечения пациентов с ХОБЛ.

Особые группы пациентов: пациентам старше 65 лет, а также пациентам с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется. Для пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени максимальная доза составляет 22 мкг + 92 мкг. Безопасность и эффективность у детей младше 12 лет не установлена.

Способ применения: препарат предназначен только для ингаляционного применения, один раз в сутки в одно и то же время утром или вечером. После ингаляции следует прополоскать рот водой, не проглатывая. При хранении в холодильнике ингалятор следует выдержать при комнатной температуре не менее часа перед использованием.

Инфекции и инвазии

Пневмония, инфекции верхних дыхательных путей, бронхит, грипп, кандидоз полости рта и глотки — Часто

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности, в том числе анафилаксия, ангионевротический отек, сыпь, крапивница — Редко

Нарушения метаболизма и питания

Гипергликемия — Нечасто

Психические нарушения

Тревожность — Редко

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Очень часто

Тремор — Редко

Нарушения со стороны сердца

Экстрасистолия — Нечасто

Учащенное сердцебиение, тахикардия — Редко

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Назофарингит — Очень часто

Орофарингеальная боль, синусит, фарингит, ринит, кашель, дисфония — Часто

Парадоксальный бронхоспазм — Редко

Желудочно-кишечные нарушения

Боль в животе — Часто

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной тканей

Артралгия, боль в спине, переломы — Часто

Мышечные спазмы — Часто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Лихорадка — Часто

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, но < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000, но < 1/100), редко (≥ 1/10 000, но < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000).

Симптомы. При проведении клинических исследований не было получено данных о передозировке комбинацией вилантерола и флутиказона фуроата. Передозировка может вызывать развитие симптомов и признаков, обусловленных действием отдельных компонентов препарата и характерных для передозировки бета₂-агонистами и ингаляционными глюкокортикостероидами.

Лечение. Специфическое лечение передозировки комбинацией вилантерола и флутиказона фуроата отсутствует. В случае развития передозировки назначается симптоматическая терапия и, при необходимости, обеспечивается соответствующее наблюдение за больным. Применение кардиоселективных бета-адреноблокаторов следует рассматривать только в случаях сильно выраженных эффектов передозировки вилантеролом, которые клинически проявляются невосприимчивостью к поддерживающей терапии. Кардиоселективные бета-адреноблокаторы следует с осторожностью назначать пациентам, у которых наблюдались эпизоды бронхоспазма в анамнезе.

При назначении препарата в терапевтических дозах клинически значимые лекарственные взаимодействия вилантерола или флутиказона фуроата считаются маловероятными вследствие низких плазматических концентраций последних при ингаляционном введении.

Бета-адреноблокаторы

Бета-адреноблокаторы могут ослаблять или антагонизировать действие бета₂-адреномиметиков. Следует избегать одновременного приема неселективных и селективных бета-блокаторов, исключая случаи, когда их назначение строго необходимо.

Ингибиторы изофермента CYP3A4

Вилантерол и флутиказона фуроат подвергаются быстрому первичному метаболизму в печени посредством изофермента системы цитохрома CYP3A4. При одновременном назначении с сильными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазол, ритонавир) следует соблюдать осторожность, поскольку возможно повышение системного воздействия вилантерола и флутиказона фуроата, что может привести к повышению риска развития нежелательных реакций. Совместный прием с кетоконазолом приводил к увеличению AUC и Cmax флутиказона фуроата и вилантерола.

Ингибиторы Р-гликопротеина (P-gp)

Вилантерол и флутиказона фуроат являются субстратами P-gp. По результатам клинико-фармакологического исследования с участием здоровых добровольцев, которым одновременно назначались вилантерол и сильный ингибитор P-gp и умеренный ингибитор CYP3A4 верапамил, значимого влияния на фармакокинетику вилантерола не выявлено.

Препарат не предназначен для купирования острых симптомов бронхиальной астмы или обострения ХОБЛ — в таких случаях требуется назначение бронходилататоров короткого действия. Увеличение частоты приема бронходилататоров короткого действия свидетельствует об ухудшении контроля над заболеванием и необходимости консультации врача. Пациентам не следует прекращать лечение без наблюдения врача, так как отмена терапии может привести к возобновлению симптомов.

Парадоксальный бронхоспазм. После приема препарата может развиваться парадоксальный бронхоспазм, сопровождающийся быстрым нарастанием свистящих хрипов. В этом случае показаны неотложное назначение ингаляционного бронходилататора короткого действия и немедленная отмена препарата.

Системные эффекты глюкокортикостероидов. При применении ингаляционных глюкокортикостероидов (особенно при длительном приеме в высоких дозах) могут развиваться системные побочные реакции: подавление функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, снижение минеральной плотности костей, замедление скорости роста у детей и подростков, катаракта, глаукома, центральная серозная хориоретинопатия, синдром Иценко-Кушинга, кушингоидные черты, реже психомоторная гиперреактивность, расстройство сна, беспокойство, депрессия или агрессия (особенно у детей). При нарушениях зрения необходима консультация офтальмолога.

Гипергликемия. Сообщалось об увеличении концентрации глюкозы в крови; это следует учитывать у пациентов с сахарным диабетом или факторами риска его развития.

Пневмония. У пациентов с ХОБЛ наблюдалось повышение частоты развития пневмонии, в том числе тяжелых форм, требующих госпитализации. Более высокий риск имеют курящие пациенты, пациенты, ранее перенесшие пневмонию, пациенты с ИМТ < 25 кг/м² и ОФВ₁ < 50 % от должных величин.

Сердечно-сосудистые эффекты. Препарат следует назначать с осторожностью пациентам с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями или тяжелыми нарушениями сердечного ритма, тиреотоксикозом, нескорректированной гипокалиемией.

Исследования по изучению влияния препарата на способность к вождению автотранспорта и работе с механизмами не проводились. Исходя из данных фармакологии вилантерола и флутиказона фуроата, неблагоприятное влияние препарата на эти виды деятельности не предполагается.