Ингибитор С1-эстеразы человека

Механизм действия. В физиологических условиях ингибитор С1-эстеразы блокирует классический путь активации системы комплемента путём инактивации ферментативной активности компонентов C1s и C1r. Активные ферменты образуют комплекс с ингибитором в стехиометрическом соотношении 1:1.

Ингибитор С1-эстеразы является гликопротеином плазмы с молекулярной массой 105 кДа и углеводной долей 40 %. Концентрация в плазме крови человека составляет около 240 мг/л. Кроме плазмы крови человека, ингибитор С1-эстеразы содержится также в плаценте, клетках печени, моноцитах и тромбоцитах. Ингибитор С1-эстеразы принадлежит к группе ингибиторов сериновых протеиназ (серпинов) плазмы человека, как и другие протеины - антитромбин III, альфа-2-антиплазмин, альфа-1-антитрипсин и другие. Кроме того, ингибитор С1-эстеразы представляет собой наиболее важный ингибитор контактной активации коагуляции, так как подавляет активность фактора XIIa и его фрагментов. Наряду с альфа-2-макроглобулином, он служит основным ингибитором калликреина плазмы. Терапевтический эффект препаратов ингибитора С1-эстеразы при наследственном ангионевротическом отёке объясняется восполнением дефицита активности ингибитора С1-эстеразы [1, 2]. Клиническая эффективность и безопасность (данные для формы подкожного введения, Хайгарда). Эффективность и безопасность применения препарата Хайгарда для рутинной профилактики приступов НАО были продемонстрированы в многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом перекрёстном исследовании (Исследование 3001) с участием 90 взрослых и подростков с НАО I или II типа. Медиана (диапазон) возраста участников составляла 40 (от 12 до 72) лет; 60 участников - женского пола, 30 - мужского. Пациенты самостоятельно подкожно вводили препарат Хайгарда в дозе 60 МЕ/кг или 40 МЕ/кг либо плацебо 2 раза в неделю в течение 16-недельных периодов терапии. Подкожное введение препарата Хайгарда в дозах 60 МЕ/кг или 40 МЕ/кг два раза в неделю приводило к значимому снижению нормализованного по времени числа приступов НАО по сравнению с плацебо: при дозе 60 МЕ/кг - 0,52 приступа в месяц против 4,03 приступа в месяц на плацебо (р < 0,001); при дозе 40 МЕ/кг - 1,19 приступа в месяц против 3,61 приступа в месяц на плацебо (р < 0,001). Медиана процентного снижения нормализованного по времени числа приступов НАО по сравнению с плацебо составляла 95 % при дозе 60 МЕ/кг и 89 % при дозе 40 МЕ/кг. Процент ответивших на терапию пациентов со снижением частоты приступов на ≥ 50 % составлял 83 % (95 % ДИ 73-90 %); 90 % пациентов, получавших дозу 60 МЕ/кг, и 76 % пациентов, получавших дозу 40 МЕ/кг, ответили на терапию. У 40 % и 38 % пациентов соответственно приступы отсутствовали полностью. Терапия препаратом Хайгарда также приводила к значимому снижению частоты применения препарата для купирования острых приступов: 0,3 применения в месяц при дозе 60 МЕ/кг и 1,1 применения в месяц при дозе 40 МЕ/кг против 3,9 и 5,6 применения в месяц на плацебо соответственно. Долгосрочная безопасность и эффективность применения препарата Хайгарда были подтверждены в открытом рандомизированном исследовании в параллельных группах (Исследование 3002) с участием 126 взрослых пациентов и детей с НАО I или II типа (медиана возраста 41,0 год, диапазон 8-72 года), получавших терапию в среднем 1,5 года. Среднее нормализованное по времени число приступов НАО составляло 0,45 приступа в месяц в обеих группах доз. Процент пациентов без приступов НАО составлял 34,9 % при дозе 40 МЕ/кг и 44,4 % при дозе 60 МЕ/кг (при максимальной продолжительности воздействия более 2,5 лет). Результаты анализа в подгруппе детей (11 пациентов в возрасте от 8 до < 17 лет) согласовывались с общими результатами исследований [1].

Всасывание. Лиофилизат для внутривенного введения (Беринерт): при внутривенном введении препарат немедленно поступает в плазму, плазменная концентрация прямо пропорциональна вводимой дозе. Максимальная активность ингибитора С1-эстеразы в плазме достигается в течение 0,8 часа после введения [2].

Лиофилизат для подкожного введения (Хайгарда): при подкожном введении два раза в неделю препарат медленно всасывается с медианой времени около 59 ч (95 % ДИ 23-134 ч) до достижения максимальной концентрации. Ожидаемая равновесная концентрация достигается после 3 недель применения. Средняя относительная биодоступность (F) препарата Хайгарда после подкожного введения составляет приблизительно 43 % (95 % ДИ 35,2-50,2 %) [1].

Распределение. Фармакокинетические свойства препарата Беринерт изучены у 40 пациентов (6 пациентов < 18 лет) с НАО. Медиана уровня восстановления in vivo (IVR) составила 86,7 % (диапазон 54,0-254,1 %); у детей IVR была незначительно выше (98,2 %), чем у взрослых (82,5 %). Медиана увеличения активности составила 2,3 %/Ед/кг массы тела (диапазон 1,4-6,9 %/Ед/кг массы тела) [2].

Для препарата Хайгарда при популяционном фармакокинетическом анализе средний кажущийся объём распределения составил примерно 4,33 л (95 % ДИ 3,51-5,15 л), средний клиренс - примерно 83 мл/ч (95 % ДИ 72,7-94,2 мл/ч). Клиренс ингибитора С1-эстеразы положительно коррелировал с общей массой тела. Равновесная фармакокинетика при подкожном введении не зависит от дозы в пределах 20-80 МЕ/кг у пациентов с НАО [1].

Биотрансформация. Данные о путях метаболизма ингибитора С1-эстеразы человека в источниках не представлены; как эндогенный белок плазмы, ингибитор С1-эстеразы подвергается физиологическому катаболизму, характерному для плазменных белков.

Элиминация. Средний период полувыведения препарата Беринерт составил 36,1 часа; у детей период полувыведения был незначительно короче, чем у взрослых (32,9 против 36,1 часа) [2].

Для препарата Хайгарда медиана кажущегося периода полувыведения из плазмы составила 69 ч (95 % ДИ 24-250 ч) [1].

Особые группы. Исследования по оценке фармакокинетических свойств ингибитора С1-эстеразы в зависимости от пола, расовой принадлежности и наличия нарушения функции почек или печени не проводились. Популяционный анализ показал, что возраст (от 8 до 72 лет) не оказывал влияния на фармакокинетические свойства ингибитора С1-эстеразы [1, 2].

• Наследственный ангионевротический отёк (НАО) I или II типа. Лечение и профилактика острых приступов НАО (D84.1) (Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения, 500 Ед [2])
• Профилактика рецидивов наследственного ангионевротического отёка (НАО) у взрослых и детей в возрасте от 12 до 18 лет с дефицитом ингибитора С1-эстеразы (D84.1) (Лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения, 2000 МЕ, 3000 МЕ [1])

• Гиперчувствительность к ингибитору С1-эстеразы человека [1, 2]
• Детский возраст до 2 лет (для лиофилизата для приготовления раствора для внутривенного введения) [2]
• Детский возраст до 12 лет (для лиофилизата для приготовления раствора для подкожного введения) [1]

• Пациенты с отягощённым аллергологическим анамнезом (риск развития аллергических или анафилактических реакций; рекомендуется профилактическое назначение антигистаминных препаратов и кортикостероидов) [2]

Беременность. Имеющееся небольшое количество данных не показало повышения риска для беременных женщин при применении ингибитора С1-эстеразы. Ингибитор С1-эстеразы является физиологическим компонентом плазмы крови человека, поэтому исследований токсичности препарата на репродуктивную функцию и развитие плода у животных не проводилось. Неблагоприятное воздействие на репродуктивную функцию, пре- и постнатальное развитие у человека не ожидается. Препарат Беринерт® можно применять беременным женщинам только при наличии явной необходимости [2]. В трёх исследованиях с участием 344 пациентов были собраны данные по 36 женщинам (50 беременностей); не было обнаружено нежелательных явлений, связанных с терапией ингибитором С1-эстеразы, до, во время или после беременности, и женщины родили здоровых детей [1].

Период грудного вскармливания. Неизвестно, проникает ли ингибитор С1-эстеразы в грудное молоко, но вследствие высокой молекулярной массы проникновение в грудное молоко считается маловероятным. Целесообразность грудного вскармливания сомнительна для женщин, страдающих наследственным ангионевротическим отёком. Решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении лечения должно приниматься при сравнении пользы грудного вскармливания для ребёнка и пользы терапии для женщины [2]. Для препарата Хайгарда информация о выделении с грудным молоком человека, влиянии на находящегося на грудном вскармливании ребёнка или влиянии на выработку грудного молока отсутствует; необходимо учитывать пользу грудного вскармливания для ребёнка и клиническую потребность матери в терапии [1].

Ингибитор С1-эстеразы представляет собой физиологический компонент плазмы крови человека, в связи с чем исследования по изучению репродуктивной и эмбриональной токсичности на животных не проводились. Развитие нежелательных реакций, влияющих на фертильность, пре- и постнатальное развитие у человека не ожидается [1, 2].

Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения, 500 Ед (Беринерт): лечение следует начинать под наблюдением врача, имеющего опыт лечения дефицита ингибитора С1-эстеразы. Взрослые: лечение острых приступов НАО - 20 МЕ на 1 килограмм массы тела (20 МЕ/кг); профилактика острых приступов НАО - 1000 МЕ менее чем за 6 часов перед медицинской, стоматологической или хирургической процедурой. Дети от 2 лет: лечение острых приступов НАО - 20 МЕ/кг массы тела; профилактика острых приступов НАО - 15-30 МЕ/кг массы тела менее чем за 6 часов перед процедурой, доза выбирается с учётом клинических обстоятельств (тип процедуры и тяжесть заболевания). Восстановленный раствор вводят путём медленной внутривенной инъекции или инфузии (4 мл/мин). Имеется ограниченное количество данных в отношении применения препарата в домашних условиях или самостоятельного применения; решение о возможности применения в домашних условиях принимается лечащим врачом при условии обучения пациента [2].

Лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения, 2000 МЕ и 3000 МЕ (Хайгарда): только для подкожного введения. Препарат предназначен для самостоятельного подкожного введения; пациент или лицо, осуществляющее уход, должны быть обучены введению препарата. Взрослые: рекомендованная доза составляет 60 МЕ/кг массы тела два раза в неделю (каждые 3-4 дня). Дети от 12 до 18 лет: режим дозирования не отличается от режима дозирования для взрослых. Рекомендуемым местом для подкожного введения является область живота; в клинических исследованиях препарат вводили только в один участок. Восстановленный раствор вводят подкожно со скоростью, переносимой для пациента [1].

Инфекции и инвазии

Ринофарингит - Очень часто

Нарушения со стороны иммунной системы

Гиперчувствительность (кожный зуд, кожная сыпь, крапивница) - Часто

Реакции аллергического или анафилактического типа (тахикардия, гипер- или гипотензия, приливы крови к лицу, крапивница, одышка, головная боль, головокружение, тошнота) - Редко

Шок - Очень редко

Нарушения со стороны нервной системы

Головокружение - Часто

Нарушения со стороны сосудов

Развитие тромбоза - Редко

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Реакции в месте введения (кровоподтёк, ощущение холода, отделяемое, эритема, гематома, кровотечение, уплотнение, отёк, боль, зуд, сыпь, рубец, припухлость, крапивница, ощущение тепла) - Очень часто

Повышение температуры, реакция в месте инъекции - Редко

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000).

О случаях передозировки препаратом Беринерт® сообщений не поступало [2]. О случаях передозировки препаратом Хайгарда не сообщалось; дозы до 117 МЕ/кг при подкожном введении применяли два раза в неделю в клиническом исследовании фиксированной дозы, пациенты переносили лечение хорошо [1].

Исследования взаимодействия ингибитора С1-эстеразы человека с другими лекарственными препаратами не проводились. Препарат Беринерт® не следует смешивать с другими лекарственными препаратами и растворителями в шприце или аппарате для инфузий [2]. В связи с отсутствием исследований совместимости препарат Хайгарда не следует смешивать с другими лекарственными препаратами и растворителями [1]. Специфические группы взаимодействующих лекарственных средств в источниках не идентифицированы.

Прослеживаемость. Для улучшения прослеживаемости биологических лекарственных препаратов рекомендуется регистрировать наименование и номер серии вводимого препарата [1, 2].

Реакции гиперчувствительности. В случае развития тяжёлых аллергических реакций введение препарата следует немедленно прекратить и назначить соответствующее лечение; при развитии острого приступа НАО следует начать индивидуально подобранное лечение [1]. Пациентам с отягощённым аллергологическим анамнезом следует с профилактической целью назначать антигистаминные препараты и кортикостероиды. При возникновении аллергической или анафилактической реакции введение препарата следует немедленно остановить и начать соответствующее лечение; терапевтические меры зависят от типа и тяжести нежелательных явлений, при развитии шока применяют стандартные методы лечения. При развитии отёка гортани может потребоваться неотложная терапия и наблюдение за пациентом [2].

Тромбоэмболические явления. Тромбоз отмечали при попытках применения высоких доз ингибиторов С1-эстеразы при внутривенном введении для профилактики или лечения синдрома повышенной проницаемости капилляров (Capillary Leak Syndrome) до, во время и после операций на сердце с использованием искусственного (экстракорпорального) кровообращения - применение по незарегистрированному показанию и режиму дозирования, в отдельных случаях с летальным исходом. При применении в рекомендованных дозах причинно-следственная связь между тромбоэмболическими явлениями и применением ингибиторов С1-эстеразы не установлена. Применение препарата Беринерт® не по показаниям или для лечения синдрома повышенной проницаемости капилляров не рекомендуется [1, 2].

Вирусная безопасность. Стандартные меры по предотвращению инфицирования при применении лекарственных препаратов, изготовленных из крови или плазмы человека, включают отбор доноров, проверку индивидуальных порций крови и пула плазмы на специфические маркёры инфекций и применение эффективных этапов производства, направленных на инактивацию и/или удаление вирусов. Несмотря на это, при применении препаратов, изготовленных из крови или плазмы человека, нельзя полностью исключить возможность передачи инфекционных агентов, включая неизвестные или недавно открытые вирусы и другие инфекционные агенты. Предпринимаемые меры считаются эффективными как для вирусов, имеющих оболочку (ВИЧ, вирусы гепатита B и C), так и для безоболочечных вирусов (вирус гепатита A, парвовирус B19). Пациенты, регулярно или повторно получающие препараты, произведённые из плазмы человека, должны быть вакцинированы против вирусов гепатита A и B [1, 2].

Препарат Хайгарда не оказывает или оказывает несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами [1]. Препарат Беринерт® не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем и механизмами [2].