Мапротилин (Maprotiline)

Тетрациклический антидепрессант, проявляющий свойства, присущие трициклическим антидепрессантам. Имеет широкий, хорошо сбалансированный спектр антидепрессивного, анксиолитического и седативного действия: улучшает настроение, устраняет тревожность, возбуждение, психомоторную заторможенность, ослабляет выраженность жалоб соматического характера при маскированной депрессии. Антидепрессивный эффект обусловлен селективным торможением обратного нейронального захвата норадреналина пресинаптическими окончаниями. При этом обратный захват серотонина практически не ингибируется. Обладает умеренно выраженным сродством к центральным a₁-адренорецепторам; оказывает существенное ингибирующее влияние на гистаминовые H1-рецепторы и умеренное м-холиноблокирующее действие. При длительном применении изменяет функциональное состояние нейроэндокринной и/или нейромедиаторной системы.

При приеме внутрь медленно, но полностью абсорбируется из ЖКТ. Средняя абсолютная биодоступность - 66-70%. Cmax в плазме достигается через 8 ч. Коэффициент распределения между цельной кровью и плазмой - 1,7, среднее значение кажущегося Vd - 23-27 л/кг. Связывание с белками плазмы - 88-89% (не зависит от возраста пациента и характера заболевания). Концентрация в СМЖ составляет 2-13% от концентрации в сыворотке крови.

Подвергается метаболизму в печени, только 2-4% от принятой дозы выводится в неизмененном виде с мочой. Основной метаболит - фармакологически активное десметиловое производное, другие метаболиты не имеют существенного значения и выводятся с мочой в виде конъюгатов.

Период полувыведения составляет 43-45 ч. Величина общего клиренса варьирует от 510 до 570 мл/мин. После приема однократной дозы ее выведение происходит медленно (в пределах 21 дня), 2/3 дозы выводится с мочой (преимущественно в виде метаболитов, 2-4% - в неизмененном виде), около 1/3 - с калом.

При назначении мапротилина в одной и той же дозе величина Css активного вещества в крови и кажущегося периода полувыведения у пациентов пожилого возраста (старше 60 лет) выше, чем у пациентов молодого возраста, поэтому пожилым пациентам суточная доза мапротилина должна быть уменьшена в 2 раза. При нарушении функции почек (значения клиренса креатинина 24-37 мл/мин) период полувыведения мапротилина изменяется незначительно (при условии, что функция печени нормальная). Выведение метаболитов почками уменьшается, но это компенсируется увеличением выведения с желчью.

Депрессии - эндогенные, в т.ч. инволюционные, психогенные, в т.ч. реактивные и невротические, депрессии истощения, соматогенные (органические и симптоматические), маскированные, климактерические; другие депрессивные нарушения настроения, характеризующиеся тревожностью, дисфорией или раздражительностью; состояние апатии (особенно в пожилом возрасте); психосоматические и соматические расстройства, вызванные депрессией или страхом.

Гиперчувствительность, перекрестная повышенная чувствительность к трициклическим антидепрессантам; эпилепсия (в т. ч. в анамнезе), заболевания, сопровождающиеся судорожным синдромом или сниженным порогом судорожной готовности (например, повреждения головного мозга любой этиологии, алкоголизм); острая стадия инфаркта миокарда, нарушения сердечной проводимости, выраженные нарушения функции печени или почек; закрытоугольная глаукома; задержка оттока мочи (например, вследствие заболеваний предстательной железы); одновременное лечение ингибиторами МАО, а также в течение 14 дней после их отмены; острое отравление алкоголем, снотворными или психотропными средствами.

Эффективность и безопасность применения мапротилина у детей и подростков (младше 18 лет) не установлена. Его применение у этой возрастной группы не рекомендуется.

Нарушения мочеиспускания, стойкий запор, повышенное внутриглазное давление, маниакально-депрессивный психоз, пожилой возраст, сердечно-сосудистые заболевания, (в т.ч. перенесенный инфаркт миокарда, аритмия и/или ИБС), гипертиреоз, прием препаратов гормонов щитовидной железы (возможно повышение частоты побочных эффектов со стороны сердца), беременность, кормление грудью.

При использовании мапротилина в терапевтических дозах у больных без указаний на судорожную активность в анамнезе в редких случаях наблюдалось развитие судорог. Больным эпилепсией при снижении порога судорожной готовности или наличии судорожных расстройств в анамнезе назначать с особой осторожностью Для снижения риска возникновения судорог лечение следует начинать с небольшой дозы; сохранять начальную дозу неизменной в течение 2 нед, проводить последующее повышение дозы медленно и постепенно, использовать минимальную эффективную дозу для длительного поддерживающего лечения; избегать одновременного применения ЛС, снижающих порог судорожной готовности (например, фенотиазинов) или, если такие средства все-таки применяются, с большой осторожностью изменять их дозы; избегать быстрой отмены одновременно применявшихся бензодиазепинов.

Требуется осторожность при назначении тетрациклических антидепрессантов больным пожилого возраста и пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями (в т.ч. с инфарктом миокарда в анамнезе, аритмиями и/или ИБС) из-за риска развития аритмии, синусовой тахикардии и замедления внутрисердечной проводимости.. Этим пациентам, особенно при длительном лечении антидепрессантами, показан регулярный контроль функции сердца, включая ЭКГ. Пациентам с ортостатической гипотензией следует регулярно измерять АД.

В экспериментах на животных не оказывал тератогенного или мутагенного действия; не вызывал нарушений фертильности или повреждений плода. Безопасность применения у беременных женщин пока не установлена.

Назначение беременным возможно только в случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода..Для предупреждения развития у новорожденного таких симптомов, как одышка, летаргия, раздражительность, тахикардия, артериальная гипотензия, судороги, нервное возбуждение и гипотермия, мапротилин следует отменить по крайней мере за 7 нед до предполагаемого дня родов (при условии, что состояние пациентки это позволяет).

Проникает в грудное молоко, концентрация в материнском молоке может в 1,3-1,5 раза превышать таковую в крови. В период лактации рекомендуется прекратить либо прием мапротиилина, либо грудное вскармливание.

Категория действия на плод по FDA - B.

Во время лечения больной должен находиться под медицинским наблюдением. Цель лечения - достижение терапевтического эффекта при использовании наименьшей эффективной дозы мапротилина, что особенно важно у подростков и пациентов пожилого возраста.

Внутрь. Доза устанавливается индивидуально и зависит от степени депрессии и чувствительности к препарату. Обычно дневная доза составляет 25-75 мг в 1-3 приема. Пациентам пожилого возраста - 10 мг 3 раза/сут; при необходимости разовую дозу постепенно увеличивают до 25 мг. Максимальная суточная доза при амбулаторном лечении - 150 мг, при стационарном - 225 мг. Начальная доза составляет 25 мг, через 2 нед доза может быть увеличена. При уменьшении депрессивных симптомов разовая доза может быть постепенно снижена.

Безопасность и эффективность применения мапротилина у детей не установлена. Режим дозирования следует рассматривать как приблизительную рекомендацию - начальная доза 10 мг 3 р/сут или 25 мг 1 р/сут, максимальная суточная доза 75 мг однократно. Подросткам в случае необходимости можно назначить препарат в такой же дозе, как и взрослым.

Нежелательные явления обычно слабо выражены и транзиторны, не всегда коррелируют с дозой или концентрацией в плазме крови, исчезают после прекращения приема мапротилина.

Со стороны центральной и периферической нервной системы: психический статус - сонливость, чувство усталости, беспокойство, седативный эффект в дневное время, чувство тревоги, напряженности, маниакальное состояние, агрессивность, нарушения памяти, нарушения сна, усиление депрессии, нарушения концентрации внимания; редко - делирий, спутанность сознания, галлюцинации (преимущественно у пациентов пожилого возраста), в отдельных случаях - активация симптомов психоза, деперсонализация.

Неврологический статус - головокружение, головная боль, мелкоразмашистый тремор, миоклонус, дизартрия, парестезии (онемение, чувство покалывания), мышечная слабость, редко - судороги, атаксия, акатизия; в отдельных случаях - изменения на ЭЭГ, дискинезия, расстройства координации движений.

Эффекты, обусловленные антихолинергической активностью: сухость во рту; иногда запор, потливость, приливы, затуманивание зрения, нарушения аккомодации, нарушения мочеиспускания; в отдельных случаях - стоматит, кариес зубов.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда - синусовая тахикардия, сердцебиения, ортостатическая гипотензия, клинически незначимые изменения ЭКГ (например, изменения интервала ST или зубца T) у пациентов, не страдающих заболеваниями сердца; редко - аритмии, повышение АД; в отдельных случаях - нарушения внутрисердечной проводимости (например, расширение комплекса QRS, блокада ножек пучка Гиса, изменения интервала PQ), обморок.

Со стороны пищеварительной системы: иногда - тошнота, рвота, дискомфорт в животе; редко - диарея, повышение уровня печеночных ферментов (трансаминаз, ЩФ); в отдельных случаях - гепатит с желтухой или без нее.

Со стороны кожных покровов: аллергические кожные реакции (сыпь, крапивница), иногда сопровождающиеся лихорадкой; фотосенсибилизация; в отдельных случаях - зуд, пурпура, отеки (местные или общие), кожный васкулит, выпадение волос, алопеция, мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны эндокринной системы и обмена веществ: повышение аппетита, увеличение массы тела, нарушения либидо и потенции; в отдельных случаях - гинекомастия, галакторея, синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона.

Со стороны дыхательной системы: аллергический альвеолит с эозинофилией или без нее, интерстициальные заболевания легких, бронхоспазм.

Со стороны системы кроветворения: очень редко - лейкопения, агранулоцитоз, эозинофилия, тромбоцитопения.

Со стороны органов чувств: часто - "затуманивание" зрения, нарушение аккомодации, в отдельных случаях - шум в ушах, нарушения вкусовых ощущений, заложенность носа.

Со стороны выделительной и репродуктивной систем: часто - нарушения мочеиспускания, эректильная дисфункция, редко - задержка мочи.

Прочие: очень редко - падения, кариес зубов.

После внезапной отмены или быстрого снижения дозы нечасто возникают тошнота, рвота, боли в животе, диарея, бессонница, головная боль, раздражительность, чувство тревоги, усиление депрессии или депрессивных нарушений настроения, по поводу которых проводилось лечение.

Главные осложнения при передозировке - нарушения деятельности сердца и неврологические расстройства. У детей случайный прием препарата внутрь должен расцениваться как весьма серьезное и грозящее летальным исходом происшествие, независимо от величины принятой дозы.

Симптомы передозировки развиваются приблизительно через 4 ч, достигают максимума через 24 ч, риск для жизни пациента сохраняется в течение 4-6 дней.

Могут наблюдаться следующие симптомы: со стороны ЦНС - сонливость, ступор, кома, атаксия, беспокойство, возбуждение, усиление рефлексов, ригидность мышц, хореоатетоидные движения, судороги; со стороны сердечно-сосудистой системы - артериальная гипотензия, тахикардия, аритмии, нарушения внутрисердечной проводимости, шок, сердечная недостаточность; в очень редких случаях - остановка сердца. Также возможны: угнетение дыхания, цианоз, рвота, лихорадка, мидриаз, потливость, олигурия или анурия.

Лечение: симптоматическое (специфического антидота нет). Пациенты с признаками передозировки, особенно дети, должны быть госпитализированы и находиться под медицинским наблюдением не менее 72 ч. Следует как можно быстрее провести промывание желудка или, если пациент в сознании, вызвать рвоту. Указанные мероприятия рекомендуется проводить, если от начала передозировки прошло до 12 ч и даже более, т.к. антихолинергическое действие препарата может замедлять его всасывание. Для замедления всасывания мапротилина полезно использование активированного угля. Лечение основывается на применении современных методов интенсивной терапии с постоянным мониторингом функций сердца, газового состава и электролитов крови. При необходимости применяют противосудорожную терапию, ИВЛ и другие методы реанимации. Введение физостигмина не рекомендуется из-за повышения риска брадикардии, асистолии, возникновения судорог. Гемодиализ и перитонеальный диализ не эффективны.

Одновременное применение с ингибиторами МАО противопоказано. Мапротилин не следует назначать в течение по крайней мере 14 дней после отмены ингибиторов МАО из-за возможного риска развития гиперпирексии, тремора, генерализованных клонических судорог, делирия с летальным исходом. Такому же правилу необходимо следовать при назначении ингибиторов МАО после предшествующей терапии мапротилином.

Антиаритмические средства (например, хинидин и пропафенон) не следует принимать в комбинации с мапротилином. Антихолинергическое действие этих ЛС может быть синергично.

Совместное применение с производными сульфонилмочевины для приема внутрь или с инсулином может потенцировать их гипогликемическое действие (необходим регулярный контроль концентрации глюкозы в крови у больных сахарным диабетом как в начале терапии мапротилином, так и по ее окончании).

Одновременное применение с антипсихотическими средствами (например, фенотиазинами, рисперидоном) может привести к повышению концентрации мапротилина в плазме, снижению порога судорожной готовности и развитию судорог (может потребоваться коррекция доз ЛС). Совместное применение с ингибитором CYP2D6 тиоридазином может приводить к развитию тяжелых аритмий.

Доказательств способности мапротилина ингибировать метаболизм антикоагулянтов (например, варфарина, активный S-энантиомер которого метаболизируется CYP2C9), нет, однако рекомендуется тщательно контролировать уровень протромбина в плазме при указанной комбинации.

Мапротилин может потенцировать действие ЛС с антихолинергическим действием (например, фенотиазинов, антипаркинсонических препаратов, атропина, биперидена, антигистаминных препаратов) на зрачок глаза, ЦНС, кишечник и мочевой пузырь.

Одновременное применение с бета-адреноблокаторами, являющимися ингибиторами CYP2D6 (такими как пропранолол), может привести к увеличению концентрации мапротилина в плазме (следует контролировать его уровень в плазме и при необходимости корректировать дозу). Мапротилин может снижать (или даже полностью блокировать) антигипертензивное действие ЛС с адреноблокирующими свойствами (таких как хинидин, бетанидин, резерпин, клонидин и альфа-метилдопа). Пациентам, принимающим мапротилин, следует применять антигипертензивные средства других классов (например, диуретики, вазодилататоры или бета-адреноблокаторы, не подвергающиеся выраженной биотрансформации). Внезапная отмена мапротилина может привести к выраженному снижению АД.

Мапротилин может потенцировать сердечно-сосудистые эффекты симпатомиметических средств (таких как адреналин, норадреналин, изопреналин, эфедрин и фенилэфрин), входящих в состав назальных капель или местных анестетиков (например, использующихся в стоматологии). Требуется наблюдение за больным (контроль АД, сердечного ритма) и тщательный подбор дозы препаратов.

Пациентов, принимающих мапротилин, следует предупреждать о том, что их реакция на алкоголь, барбитураты и другие средства, оказывающие угнетающее влияние на ЦНС, может оказаться более выраженной.

Одновременное применение с бензодиазепинами может приводить к усилению седативного действия.

Одновременное применение с СИОЗС, которые являются ингибиторами CYP2D6, такими как флуоксетин, флувоксамин (ингибирует также CYP3A4, CYP2C19, CYP2C9 и CYP1A2), пароксетин, сертралин или циталопрам, может привести к значительному повышению концентрации мапротилина в крови и к развитию нежелательных явлений. Может потребоваться коррекция дозы препаратов.

Прием в комбинации с индукторами ферментов цитохрома Р 450 (рифампицином, карбамазепином, фенобарбиталом и фенитоином) может потребовать коррекции дозы мапротилина.

При назначении больным с шизофренией следует учитывать риск обострения психотической симптоматики. При тяжелых депрессиях всегда повышен риск суицидальных действий, который может сохраняться вплоть до наступления ремиссии, поэтому на всех стадиях лечения необходимо тщательное наблюдение за пациентами. Всех пациентов, принимающих мапротилин по любому из показаний, следует обследовать на предмет ухудшения клинической картины, суицидального поведения и других психопатологических симптомов, особенно в начальной фазе терапии или при изменении дозы мапротилина. У таких пациентов следует рассматривать возможность изменения режима терапии, вплоть до отмены мапротилина, особенно если такие изменения ярко выражены, появились внезапно или не наблюдались у пациента до его назначения.

С целью снижения риска передозировки в рецепте следует указывать минимальное количество мапротилина, необходимое для соблюдения адекватного режима терапии. Мапротилин может провоцировать развитие лекарственных (делириозных) психозов у предрасположенных пациентов и у больных пожилого возраста, особенно в ночное время. Психозы обычно купируются самостоятельно через несколько дней после отмены мапротилина.

Следует избегать внезапного прекращения приема мапротилина или резкого снижения его дозы, т.к. это может привести к развитию синдрома "отмены".

Необходимы периодический контроль числа лейкоцитов в периферической крови и настороженность в отношении таких симптомов, как лихорадка и боли в горле. Выполнение этих рекомендаций особенно актуально в первые месяцы лечения и при длительной терапии мапротилином. Во время длительной терапии рекомендуется регулярно контролировать показатели функции печени и почек.

Поскольку мапротилин проявляет некоторые свойства, присущие трициклическим антидепрессантам, следует учитывать, что последние могут способствовать развитию паралитической кишечной непроходимости, преимущественно у пациентов пожилого возраста или у пациентов, находящихся в стационаре. Поэтому в случае возникновения запора у пациента необходимо принять соответствующие меры.

Вследствие антихолинергического действия мапротилина возможно снижение слезоотделения и относительное увеличение количества слизи в составе слезной жидкости, что может привести к повреждению эпителия роговицы у пациентов, пользующихся контактными линзами.

Перед проведением общей или местной анестезии следует предупреждать анестезиолога о том, что пациент принимает мапротилин. Продолжение лечения им представляется более безопасным по сравнению с теми нарушениями, которые могут возникнуть вследствие внезапной его отмены перед операцией.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Пациентов, принимающих мапротилин, следует предупреждать о том, что у них могут развиться "затуманивание" зрения, сонливость и другие нарушения со стороны ЦНС и что в таких случаях им следует отказаться от управления автомашиной, другими механизмами, а также от занятий иными потенциально опасными видами деятельности.