Ломустин (Lomustine)

В клетках расщепляется с образованием метилкарбониевых ионов, воздействующих на нуклеофильные центры ДНК, РНК, белков (посредством карбамоилирования ДНК-полимеразы и других ферментов репарации ДНК и повреждения ДНК-матрицы) и алкилирующих их молекул; блокирует трансляцию и транскрипцию в опухолевых клетках. Вызывает значительное количество хромосомных аберраций в клетках опухоли и костном мозге, коррекция которых не совпадает по времени у нормальных и опухолевых клеток (скорость уменьшения хромосомных аберраций в опухолевых клетках значительно ниже, чем в здоровых, а повреждение генетического аппарата более значительное; нарушения кинетики и пролиферации клеток в большей степени выражены в тканях опухоли). Замедляет прохождение клетками фазы S (в то время, когда происходит значительное угнетение синтеза ДНК) и фазы G2. Действие фазонеспецифично, но наиболее чувствительны к ломустину клетки в стационарной фазе роста (фактор, определяющий активность при солидных опухолях с низким пролиферативным пулом).

Благодаря высокой растворимости в жирах быстро и практически полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта после приема внутрь. Проникает через гематоэнцефалический барьер и в грудное молоко. Связь с белками плазмы 50 % (умеренная). Подвергается быстрой и полной биотрансформации в печени с образованием активных метаболитов - оксиметилдиазония и изоцианата. Оксиметилдиазоний ионизируется и превращается в ион метилдиазония, который трансформируется в более устойчивую таутомерную форму (диазометан), либо распадается на метилкарбониевый ион и азот. Период полувыведения биологический - 94 минуты, химический - 15 минут (метаболитов - 16-48 часов). TC_max 1-4 часа. Элиминация в виде метаболитов осуществляется почками (менее 5 %) и легкими (10 %); 50 % - в течение 25 часов, 75 % - в течение 4-х суток. Предполагается кишечно-печеночная рециркуляция.

Ломустин применяется в монотерапии и в комбинированной терапии следующих заболеваний:

- первичные и метастатические опухоли мозга после хирургического лечения и/или радиотерапии;

- лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина) в качестве терапии второй линии;

- рак желудка и кишечника, мелкоклеточный рак легкого, рак почки, множественная миелома, злокачественная меланома.

Гиперчувствительность, беременность, кормление грудью.

Угнетение функции костного мозга (в том числе на фоне сопутствующей лучевой или химиотерапии, интоксикации), острые инфекционные заболевания вирусной, грибковой или бактериальной природы (в том числе ветряная оспа, опоясывающий лишай), кахексия, почечная и/или печеночная недостаточность, дыхательная недостаточность.

Ввиду потенциальной угрозы для плода женщинам детородного возраста во время лечения ломустином рекомендовано использование контрацептивов. Контролируемые исследования у человека не проведены. Возможно развитие у плода побочных эффектов, наблюдаемых у взрослых. Ломустин эмбриотоксичен в экспериментах на кроликах и крысах при применении в дозах, эквивалентных рекомендуемым для человека. Следует избегать использования противоопухолевой, тем более комбинированной химиотерапии при беременности, особенно в I триместре. Необходимо соотносить риск и пользу и принимать во внимание мутагенный, канцерогенный и тератогенный потенциал этих средств. Ломустин экскретируется грудным молоком. Ввиду потенциального риска нежелательного воздействия на ребенка (побочные эффекты, канцерогенность, мутагенность) во время лечения ломустином кормление грудью необходимо прекратить.

Категория рекомендаций FDA - D.

Ломустин следует принимать внутрь вечером, перед сном или через 3 часа после приема пищи. Рекомендуемая доза ломустина у взрослых и детей составляет 130 мг/м² при однократном приеме внутрь каждые 6 недель.

У больных с пониженной функцией костного мозга дозу можно снизить до 100 мг/м² при сохранении шестинедельного интервала между приемами.

В случае комбинированной терапии препарат применяется в дозе 70-100 мг/м².

Повторные курсы не следует назначать при количестве тромбоцитов менее 100000/мкл и лейкоцитов менее 4000/мкл.

Суммарная доза за все курсы лечения не должна превышать 1000 мг/м².

Гематологические: анемия, иммуносупрессия, лейкопения (обычно бессимптомна) или инфекции, тромбоцитопения.

Со стороны ЖКТ: тошнота, рвота, стоматит, диарея, потеря аппетита.

Со стороны дыхательной системы: инфильтраты и/или фиброз легких.

Со стороны нервной системы: нейротоксичность.

Со стороны мочевыделительной системы: нефротоксичность и острая почечная недостаточность.

Дерматологические: алопеция, пигментация кожи.

Гиперчувствительность: кожный зуд, высыпания.

Со стороны репродуктивной системы: супрессия гонад (азооспермия, аменорея), которая может быть необратимой. Частота и выраженность повышаются при комбинации с алкилирующими агентами. В экспериментах на крысах-самцах ломустин снижает фертильность в дозах, превышающих эквивалентные для человека.

Канцерогенность (мутагенность): исследования канцерогенности ломустина не проведены, но вторичные злокачественные опухоли - потенциальный отсроченный побочный эффект приема многих противоопухолевых препаратов. Неясно, связано ли это с их мутагенным или иммуносупрессивным действием. Также не определено влияние дозы и длительности лечения, но предполагают повышение риска при продолжительном применении. При длительном лечении производными нитрозомочевины описано развитие вторичных злокачественных опухолей (острой лейкемии) и дисплазий костного мозга. Ломустин канцерогенен при введении мышам и крысам в дозах, приблизительно соответствующих терапевтическим для человека, и, подобно другим алкилирующим агентам, возможно канцерогенен для человека.

Прочие: гепатотоксичность, транзиторное и преходящее повышение активности печеночных трансаминаз, увеличение концентрации билирубина в крови.

Усиление выраженности побочных эффектов. Специфический антидот неизвестен. Описаны случаи возникновения панцитопении и последующей полиорганной (печеночной и легочной) недостаточности (тахипноэ, гипоксемия, боли в животе) и центральной нейротоксичности (спутанность сознания и дезориентация) после приема ломустина в дозе 200 мг в течение 7 дней (вместо однократного приема). Несмотря на восстановление количества лейкоцитов (регресс других видов токсичности не отмечен), развились лихорадка и гипотензия, после чего на 59-е сутки после первого приема больной скончался. В другом случае у пациентки 30 лет после приема ломустина в дозе 28 мг/кг в течение 7 дней и более развилась тяжелая миелосупрессия, длившаяся 50 дней. Больная получала колониестимулирующие факторы, антибактериальные препараты, норэтистерон (для предотвращения менструации) и ацетилцистеин (для профилактики органной недостаточности). Отмечены некрозы ЖКТ и повышение активности печеночных ферментов даже после купирования передозировки, но пациентка выжила, а ее опухоль регрессировала без последующей химиотерапии.

Лечение симптоматическое (колониестимулирующие факторы, противомикробные препараты, гемотрансфузии и трансфузии тромбоцитарной массы).

Теофиллин - описано развитие лейкопении и тромбоцитопении у пациентки 45 лет после приема комбинации теофиллина и ломустина.

Описан случай существенного усиления лейкопении и нейтропении при совместном применении ломустина и циметидина.

Мониторинг гематокрита или содержания гемоглобина, количества лейкоцитов, тромбоцитов (до начала лечения, периодически во время него и спустя 6 недель после введения), активности печеночных трансаминаз, лактатдегидрогеназы, концентрации билирубина, мочевины, креатинина, функций легких (до начала лечения и периодически во время него в зависимости от состояния пациента, дозы ломустина и других средств комбинации).

Отличительные характеристики

Лечение ломустином целесообразно проводить при наличии объективного эффекта. Если после 1-2 циклов лечения ответ опухоли отсутствует, то эффективность последующего лечения маловероятна.

Описана перекрестная резистентность между ломустином и кармустином.

Последующий курс лечения ломустином необходимо проводить только после восстановления показателей крови до приемлемых (лейкоциты - более 4×109/л, тромбоциты - более 100×109/л).

При исходной миелосупрессии дозу ломустина снижают до 100 мг/м² каждые 6 недель. При последующих (после первого) циклах ее нужно корректировать исходя из количества лейкоцитов и тромбоцитов в период надира: более 3×109/л и 50×109/л - 100 % предыдущей дозы; 2,9-3×109/л и 25-74×109/л соответственно - 70 % предыдущей дозы; менее 2×109/л и 25×109/л соответственно - 50 % предыдущей дозы.

Ввиду возможности отсроченной и кумулятивной миелосупрессии очередной курс лечения ломустином необходимо проводить не чаще чем каждые 6 недель.

В упаковке могут быть капсулы нескольких видов с различной дозой, необходимые для набора нужной дозы.