Линезолид (Linezolid)

Селективно подавляет синтез белка у бактерий, связываясь с бактериальными рибосомами и предотвращая образование функционального инициирующего комплекса 70S - важного компонента трансляции при синтезе белка.

Абсорбция высокая; степень всасывания при пероральном применении в виде суспензии и таблеток, покрытых оболочкой, одинакова; прием пищи не влияет на степень абсорбции, прием жирной пищи приводит к увеличению TCmax до 1,5-2,2 ч и уменьшению Cmax на 17 %. Абсорбция - 100 %. Быстро распределяется в тканях с хорошей перфузией; VD при достижении Css у здорового взрослого человека - 0,57-0,71 л/кг (Css препарата в крови достигается на 2-3-й день применения); у женщин более низкий объем распределения, чем у мужчин. Связь с белками плазмы 31 %; не зависит от концентрации. Период полувыведения линезолида у женщин и мужчин существенно не различается, нет необходимости в коррекции режима дозирования; прием таблеток по 400 мг, покрытых пленкой, однократно и 2 раза в сутки соответственно: период полувыведения - 5,2 и 4,69 ч; TCmax - 1,52 и 1,12 ч; Cmax 8,1 и 11 мкг/мл; AUC - 55,1 и 73,4 мкг×ч/мл; клиренс 146 и 110 мл/мин. Прием таблеток по 600 мг, покрытых пленкой, однократно и 2 раза в сутки соответственно: период полувыведения - 4,26 и 5,4 ч; TCmax - 1,28 и 1,03 ч; Cmax - 12,7 и 21,2 мкг/мл; AUC - 91,4 и 138 мкг×ч/мл; клиренс - 127 и 80 мл/мин. Суспензия для приема внутрь - однократный прием по 600 мг: период полувыведения - 4,6 ч; TCmax - 0,97 ч; Cmax - 11 мкг/мл; AUC - 80,8 мкг×ч/мл; клиренс - 141 мл/м. Раствор для инфузий, вводимый по 600 мг однократно и 2 раза в сутки соответственно: период полувыведения - 4,4 и 4,8 ч; TCmax - 0,5 и 0,51 ч; Cmax - 12,9 и 15,1 мкг/мл; AUC - 80,2 и 89,7 мкг×ч/мл; клиренс - 138 и 123 мл/мин. Клиренс - 0,57 мл/мин/кг; клиренс линезолида выше у детей и с возрастом снижается; у женщин клиренс линезолида меньше на 20 % и более высокая концентрация препарата в плазме, чем у мужчин. Элиминация: около 65 % - внепочечное выведение; 30 % выводится почками (30-35 % в виде неизмененного препарата, 40 % в виде метаболита А и 10 % в виде метаболита В); с фекалиями выделяется 6 % метаболита А и 3 % метаболита В. У пациентов с хронической почечной недостаточностью коррекция режима дозирования не требуется, так как нет зависимости между клиренсом креатинина и выведением препарата через почки; поскольку 30 % дозы препарата выводится в течение 3-х часов гемодиализа, у пациентов, получающих подобное лечение, линезолид назначают после диализа; фармакокинетика линезолида не меняется у пациентов с умеренной или средней выраженностью печеночной недостаточности, поэтому коррекции режима дозирования не требуется.

Лечение инфекций, вызванных чувствительными грамположительными микроорганизмами.

Инфекции, вызванные резистентными к ванкомицину штаммами Enterococcus faecium, в том числе сопровождающиеся бактериемией.

Госпитальная пневмония, вызванная Staphylococcus aureus (метициллиночувствительные и метициллинорезистентные штаммы) или Streptococcus pneumoniae (включая полирезистентные штаммы - MDRSP).

Внебольничная пневмония, вызванная Streptococcus pneumoniae (включая полирезистентные штаммы - MDRSP), в том числе случаи, сопровождающиеся бактериемией, или Staphylococcus aureus (только метициллиночувствительные штаммы).

Осложненные инфекции кожи и мягких тканей, включая инфекции при синдроме диабетической стопы, не сопровождающиеся остеомиелитом, вызванные Staphylococcus aureus (метициллиночувствительные и метициллинорезистентные штаммы), Streptococcus pyogenes или Streptococcus agalactiae.

Неосложненные инфекции кожи и мягких тканей, вызванные Staphylococcus aureus (только метициллиночувствительные штаммы) или Streptococcus pyogenes.

Повышенная чувствительность к линезолиду.

Нет данных.

Адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения линезолида при беременности не проводилось. Применение линезолида при беременности возможно только в случаях, если предполагаемая польза терапии для матери превосходит потенциальный риск для плода

Неизвестно, выделяется ли линезолид с грудным молоком, поэтому при необходимости применения препарата в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Категория FDA - С.

Режим дозирования и продолжительность лечения зависит от возбудителя, локализации и тяжести инфекции, а также от клинической эффективности.

Вводят внутривенно в виде инфузий в дозе 600 мг с интервалом 12 часов. Длительность лечения - 14-28 дней.

Пациентов, которым в начале терапии препарат назначали внутривенно, в дальнейшем можно перевести на любую лекарственную форму для приема внутрь. При этом подбор дозы не требуется, так как биодоступность при приеме внутрь составляет почти 100 %.

Аллергические реакции.

ЖКТ: генерализованная или локализованная боль в животе, метеоризм, диарея (11 %), запоры, тошнота (6 %), извращение вкуса, "металлический" привкус во рту (2 %), рвота (9 %), желудочно-кишечные кровотечения, обесцвечивание языка, кандидоз полости рта (1 %); гипербилирубинемия, повышение активности АЛТ, ACT, щелочной фосфатазы.

ЦНС: головная боль (7 %); головокружение (2 %); нарушения сна, судороги (3 %); невропатия (риск периферической невропатии выше при использовании препарата более 28 дней).

Гематологические: анемия (6 %), тромбоцитопения (5 %), эозинофилия (1 %), обратимая миелосупрессия - анемия, лейкопения, панцитопения (риск миелосупрессии выше при использовании препарата более 10-14 дней, у пациентов с эпизодами миелосупрессии в анамнезе и при серьезных заболеваниях почек).

Дерматологические: сыпь (7 %), изменения со стороны кожи (2 %).

Метаболические нарушения: гипокалиемия (3 %), генерализованные отеки (2 %), лактатацидоз.

Органы дыхания: инфекции верхних отделов респираторного тракта (4 %), фарингит (3 %), пневмония, одышка (3 %), кашель, апноэ (2 %).

Прочие: лихорадка (14 %), сепсис (8 %); травмы, реакции в месте инъекций (3 %); грибковые инфекции; локализованная боль (2 %); кандидоз влагалища; редко – рабдомиолиз, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, алопеция.

Не описана.

Лечение симптоматическое.

Фармацевтически несовместим с амфотерицином В, диазепамом, ко-тримоксазолом, пентамидина изетионатом, фенитоином, хлорпромазином, цефтриаксоном, эритромицином.

Фармацевтически совместим с 5 % раствором декстрозы, 0,9 % раствором натрия хлорида, раствором Рингера для инъекций с лактозой.

При одновременном назначении рекомендуется уменьшить начальные дозы адреномиметических средств (допамина или агонистов его рецепторов) и в дальнейшем титровать дозу.

Ингибиторы МАО, симпатомиметические средства прямого и непрямого действия (амфетамины, фенилэфрин, эфедрин), трициклические антидепрессанты, продукты, содержащие тирамин и сосудосуживающие амины (сыр, пиво, вина с пониженным содержанием спирта или безалкогольные ликеры, фасоль, копченые мясо, птица, рыба, колбасные изделия, подвергшиеся ферментации, перезревшие фрукты) - риск тяжелой гипертензии, одновременное применение противопоказано, необходимо соблюдать диету с исключением перечисленных продуктов в течение 2-х недель после окончания лечения.

Препарат может вызвать обратимое усиление прессорного действия псевдоэфедрина и фенилпропаноламина (обратимый неселективный ингибитор МАО).

Одновременный прием селективных ингибиторов обратного захвата серотонина повышает риск развития серотонинового синдрома; необходимо воздержаться от применения селективных ингибиторов обратного захвата серотонина в течение 14 дней до назначения линезолида.

При одновременном применении антибиотики широкого спектра действия могут снижать контрацептивный эффект эстрогенов (риск вероятно минимален). При заместительной гормонотерапии (низкими дозами) взаимодействие маловероятно.

Линезолид следует с осторожностью применять одновременно с бупренорфином (отдельно или в комбинации с налоксоном), так как повышается риск развития серотонинового синдрома, представляющего потенциальную угрозу для жизни.

Оксазолидиноны - антибактериальные средства с бактериостатическим действием, подавляют синтез белка в рибосомах.

Перекрестная устойчивость с другими классами антибактериальных препаратов маловероятна.

Отличительные характеристики

Линезолид - бактериостатическое средство группы оксазолидинонов, активен в отношении грамположительных аэробных бактерий, в том числе ванкомицинустойчивых энтерококков и метициллинустойчивых стафилококков. Менее активен в отношении грамотрицательных бактерий [in vitro активен против Haemophilus influenzae, Legionella spp., Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae и Pasteurella spp.]. Неактивен в отношении Acinetobacter spp., Enterobacteriaceae и Pseudomonas spp.

Имеются сообщения о появлении устойчивых к линезолиду штаммов энтерококков (E. faecium и E. faecalis) и метициллинрезистентных S. aureus и S. epidermidis, S. oralis.

В период лечения необходимо контролировать число тромбоцитов и гемоглобина в крови у пациентов с высоким риском кровотечения, анемией или тромбоцитопенией в анамнезе, а также у пациентов, одновременно получающих препараты, снижающие уровень гемоглобина или число тромбоцитов в крови либо принимающих линезолид более 2-х недель.

При развитии диареи у пациента ее причиной может быть псевдомембранозный колит.

У пациентов с выраженной почечной недостаточностью использовать очень осторожно. Несмотря на то, что коррекции режима дозирования не требуется, у таких пациентов пиковые плазменные концентрации двух главных метаболитов линезолида после нескольких дней лечения могут быть в 10 раз выше.

Эффективность и безопасность линезолида и ванкомицина при нейтропенической лихорадке у онкологических пациентов сопоставимы В18.

Нужно учитывать ограничения для применения линезолида, обусловленные способностью ингибировать МАО и бактериостатическим характером действия.

Сообщалось о случаях рабдомиолиза при применении линезолида. Если наблюдаются признаки или симптомы рабдомиолиза, прием линезолида следует прекратить и начать соответствующую терапию.

Одновременное применение линезолида и бупренорфина (отдельно или в комбинации с налоксоном) может привести к развитию серотонинового синдрома. Если такое совместное лечение является клинически обоснованным, следует обеспечить тщательный контроль за состоянием пациентов, особенно в начале лечения и при повышениях дозы.