Дротрекогин альфа (активированный) (Drotrecoginum alfa (activatum))

Антикоагулянт непрямого действия. Активированный протеин С оказывает антитромботическое действие путем ингибирования Va и VIIIa факторов свертывания крови, in vitro оказывает непрямое профибринолитическое действие благодаря своей способности подавлять ингибитор активатора плазминогена-1 и ограничивать выработку активированного тромбин-активируемого ингибитора фибринолиза. Кроме того, обладает противовоспалительным действием, обусловленным подавлением фактора некроза опухолей, синтезируемого моноцитами, блокированием адгезии лейкоцитов к селектинам, а также ограничением тромбин-индуцированной воспалительной реакции в эндотелии сосудов микроциркуляторного русла.

Равновесная концентрация достигается через 2 часа инфузии. Биотрансформация - инактивация эндогенными ингибиторами протеаз плазмы. Клиренс - 40 (27-50) л/ч.

Сепсис, сопровождающийся острой полиорганной недостаточностью, с высоким риском смерти.

Гиперчувствительность, внутреннее кровотечение, недавно перенесенный (в течение предшествующих 3-х месяцев) геморрагический инсульт, недавно перенесенная (в течение предшествующих 2-х месяцев) внутричерепная операция или операция на спинном мозге, тяжелая черепно-мозговая травма (в том числе недавно перенесенная); травма, сопровождающаяся высоким риском развития угрожающих жизни кровотечений; наличие эпидурального катетера, внутричерепные опухоли/образования или признаки мозговой грыжи, беременность, лактация, детский возраст (до 18 лет).

Лечение гепарином (в дозе более 15 ЕД/кг/ч); тромбоцитопения (число тромбоцитов - менее 30 тысяч на мкл, даже если число тромбоцитов увеличилось после трансфузии); протромбиновое время - более 3-х минут; недавно перенесенное (в течение предшествующих 6 недель) желудочно-кишечное кровотечение; тромболитическая терапия в анамнезе (в течение предшествующих 3-х суток), прием (в течение предшествующих 7 суток) пероральных антикоагулянтов или ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa, прием (в течение предшествующих 7 суток) ацетилсалициловой кислоты в дозе более 650 мг в сутки или других ингибиторов агрегации тромбоцитов; недавно перенесенный (в течение предшествующих 3-х месяцев) ишемический инсульт; внутричерепные сосудистые аномалии, аневризмы; геморрагический диатез; тяжелое хроническое заболевание печени; другие состояния, при которых существует высокий риск развития кровотечений или трудности их остановки, обусловленные локализацией.

Безопасность и эффективность дротрекогина альфа у новорожденных (гестационный возраст 38 недель) и у лиц до 18 лет не изучались. Данные об эффективности дротрекогина альфа у взрослых пациентов с высоким риском смерти, страдающих тяжелым сепсисом, не могут быть экстраполированы на детей с тяжелым сепсисом.

Рекомендации FDA категории С. Адекватных хорошо контролируемых исследований на человеке не проведено. Не проведены исследования на животных. Дротрекогин альфа следует использовать у беременных только при однозначной необходимости.

Нет сведений о проникновении в грудное молоко у человека или о способности абсорбироваться из ЖКТ. При назначении дротрекогина альфа не кормить грудью, принимать во внимание необходимость его использования.

Концентрация полученного раствора должна составить 2 мг/мл. Затем к содержимому флакона медленно добавляют стерильную воду для инъекций. Осторожно взбалтывают каждый флакон до полного растворения лиофилизата и дополнительно разводят стерильным 0,9 % раствором натрия хлорида. Затем медленно набирают соответствующее количество раствора препарата из флакона и добавляют его в контейнер капельницы, содержащий 0,9 % раствор натрия хлорида. Перед инъекцией осмотреть препарат на предмет помутнения и изменения цвета

При использовании насоса для внутривенного введения раствор препарата обычно разводится стерильным 0,9 % раствором натрия хлорида до концентрации 0,1-0,2 мг/мл.

При использовании шприцевого насоса раствор препарата обычно разводится стерильным 0,9 % раствором натрия хлорида до концентрации 0,1-1 мг/мл. При введении препарата в низких концентрациях (менее 0,2 мг/мл) с низкой скоростью (менее 5 мл/ч) инфузия должна осуществляться приблизительно 15 минут со скоростью около 5 мл/ч.

Вводят внутривенно со скоростью 24 мкг/кг/ч, при этом продолжительность инфузии должна составлять 96 ч. После прерывания инфузии введение следует возобновлять со скоростью 24 мкг/кг/ч. Увеличение дозы или болюсное введение не рекомендуется.

Кровотечения. В клинических исследованиях у 25 % пациентов встречалось хотя бы однократное кровотечение преимущественно в виде экхимозов или кровотечения из ЖКТ. Серьезные кровотечения (к которым относят внутричерепные кровотечения, жизнеугрожающие кровотечения, кровотечения, потребовавшие введение более чем трех единиц эритроцитарной массы в день в течение двух последовательных дней, или любое кровотечение, оцененное как серьезное побочное действие) встречались у 3,5 % пациентов. При развитии кровотечения - немедленно отменить дротрекогин альфа, после остановки кровотечения возможно возобновление терапии, после тщательного обсуждения.

Угрожающие жизни кровотечения. Лечение: антидот неизвестен, отменить дротрекогин альфа.

Следует соблюдать осторожность при использовании комбинаций с другими лекарственными средствами, оказывающими влияние на гемостаз.

Ацетилсалициловая кислота или другие ингибиторы агрегации тромбоцитов - риск кровотечений может перевесить пользу при использовании дротрекогина альфа в сроки до 7 дней после отмены ацетилсалициловой кислоты в дозе более 650 мг в сутки или других антиагрегантов.

Гепарин натрия - совместное использование 15 ЕД/кг в час и более не исследовано и может увеличить риск кровотечений.

Пероральные антикоагулянты или ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa - риск кровотечений может перевесить пользу при использовании дротрекогина альфа в сроки до 7 дней после отмены антикоагулянтов или ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa.

Тромболитические средства - риск кровотечений может перевесить пользу при использовании дротрекогина альфа в сроки до трех дней после введения тромболитика.

Каждый пациент перед началом терапии должен быть тщательно обследован, а ожидаемый эффект от лечения должен быть сопоставлен с возможным риском применения препарата.

При возникновении клинически значимых кровотечений следует немедленно прекратить инфузию препарата и продолжать использование других лекарственных средств, влияющих на систему свертывания крови, соблюдая особую осторожность. При достижении адекватных показателей гемостаза может быть рассмотрен вопрос о продолжении лечения дротрекогином альфа.

Лечение дротрекогином альфа должно быть прекращено за 2 часа до хирургических вмешательств или других процедур, связанных с повышенным риском развития кровотечений. При достижении адекватных показателей гемостаза лечение препаратом может быть начато спустя 12 часов после обширных инвазивных процедур и хирургических операций или после неосложненных, менее инвазивных вмешательств возобновлено немедленно.

У большинства пациентов, страдающих тяжелым сепсисом, присутствует коагулопатия, которая обычно связана с увеличением активированного частичного тромбопластинового времени и протромбинового времени. Дротрекогин альфа может увеличивать активированное частичное тромбопластиновое время в различной степени. В связи с этим значение активированного частичного тромбопластинового времени не может использоваться для оценки выраженности коагулопатии в ходе инфузии дротрекогина альфа. На значение протромбинового времени дротрекогин альфа оказывает минимальное влияние, поэтому эта величина может использоваться для оценки выраженности коагулопатии у данной категории больных.

Как и при применении других белковых лекарственных средств, при применении дротрекогина альфа существует вероятность потенциальной иммуногенности (статистически не подтверждена).

Поскольку в состав препарата не входят антибактериальные консерванты, его желательно использовать сразу после приготовления раствора (можно хранить при комнатной температуре 15-30 °C не более 3-х часов). Внутривенное введение должно быть завершено в течение 12 часов с момента приготовления внутривенного раствора.