Диданозин (Didanosine)

Аналог нуклеозидов; нуклеозидный блокатор обратной транскриптазы ВИЧ-1

Диданозин в клетке метаболизируется в активную форму - дидезоксиаденозинтрифосфат (ддАТФ), структурно близкий к дезоксиаденозинтрифосфату - нуклеотиду, используемому обратной транскриптазой ВИЧ для синтеза вирусной ДНК de novo. Благодаря структурному сходству ддАТФ встраивается в синтезируемую цепь вирусной ДНК, нарушает ее дальнейшую элонгацию, что приводит к угнетению синтеза новых вирионов. Диданозин не действует на существующие вирионы.

В кислой среде желудка диданозин неустойчив, поэтому его препараты должны либо содержать буферные компоненты, увеличивающие значение pH желудочного сока, что позволяет предотвратить разрушение диданозина и повысить его абсорбцию, либо обладать кислотоустойчивой защитной оболочкой. Препарат принимают натощак, так как прием во время или через 5 мин после еды вызывает снижение C_max и AUС на 50%. Биодоступность вариабельна и зависит от возраста пациента, лекарственной формы препарата и длительности его применения. У взрослых она составляет 20-40%, у грудных детей (от 7 мес), подростков и юношей (до 19 лет) варьирует в диапазоне от 2 до 89%; биодоступность диданозина из жевательных таблеток на 20-25% выше, чем из др. лекарственных форм. В крови лишь 5% диданозина связано с белками. C_max достигается через 0,5-1,0 ч, колеблется от 0,6 до 2,9 мкг/мл (в среднем 1,6 мкг/мл) у взрослых и зависит от дозы у пациентов в возрасте от 8 мес до 18 лет - от 0,8 до 1,7 мкг/мл. Т_1/2 диданозина составляет 0,8-2,7 ч (в среднем 1,5 ч) у взрослых; 0,5-1,2 ч (в среднем 0,8 ч) - у детей и юношей (от 8 мес до 18 лет). Объем распределения колеблется в пределах 0,7-1,0 л/кг у взрослых и 18,4-60,7 л/м² (в среднем 35,6 л/м²) - у пациентов в возрасте от 8 мес до 18 лет. Соотношение концентраций СМЖ/плазма составляет 21%. При метаболизме кроме ддАТФ образуются выделяющиеся с мочой аллантоин, гипоксантин, ксантин, мочевая кислота. Экскреция диданозина и продуктов его метаболизма осуществляется за счет клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Препарат не кумулирует.

Лечение инфекции, вызванной ВИЧ-1, у взрослых и детей (в составе комбинированной антиретровирусной терапии, а также при неэффективности или непереносимости зидовудина).

Гиперчувствительность к диданозину и/или к любому вспомогательнрму веществу препарата, резистентность, период грудного вскармливания, детский возраст до 3 лет с массой тела до 25 кг (для капсул: рекомендуется прием в виде порошка для приготовления раствора для приема внутрь), гипертриглицеридемия, панкреатит, в т.ч. в анамнезе (возможно развитие острого панкреатита, иногда с летальным исходом), гепатомегалия со стеатозом, лактатный ацидоз, сердечная недостаточность, цирроз или выраженные нарушения функций печени, периферические отеки и/или застойные явления в малом круге кровообращения, токсикоз беременных, фенилкетонурия (жевательные и дисперсные таблетки содержат фенилаланин).

Панкреатит в анамнезе, нарушения функций печени и почек (клиренс креатинина менее 60 мл/мин:, возможны кумуляция и развитие токсических эффектов), периферическая полинейропатия, заболевания сетчатки.

При назначении диданозина беременным женщинам необходимо контролировать уровень молочной кислоты для своевременной диагностики лактоацидоза.

Доклинические исследования показали, что диданозин проникает в материнское молоко крыс. Проникновение диданозина в молоко женщин не исследовалось. Вместе с тем, существуют рекомендации для ВИЧ-инфицированных женщин избегать грудного вскармливания из-за риска инфицирования ребенка. Учитывая эти рекомендации, пациенткам, принимающим диданозин, грудное вскармливание должно быть запрещено.

Внутрь, натощак. Рекомендуемая суточная доза рассчитывается исходя из массы тела пациента.

Взрослым каждые 12 ч: при массе тела до 60 кг - 125 мг, выше 60 кг - 200 мг.

Детям дозу рассчитывает врач по площади поверхности тела: новорожденным и детям до 8 мес - 100 мг/м², старше 8 мес:,- 120 мг/м² каждые 12 ч.

При приеме диданозина в виде капсул однократная суточная доза составляет: для пациентов массой тела 20-25 кг - 200 мг, 25-60 кг - 250 мг, более 60 кг - 400 мг. При почечной недостаточности корректировка дозы диданозина зависит от уровня клиренса креатинина.

Со стороны нервной системы: Периферическая нейропатия, головная боль;

Со стороны ЖКТ: панкреатит, гепатотоксичность, тошнота, рвота,

Нарушения метаболизма: лактатный ацидоз, гиперурикемия,

Прочие: депигментация сетчатки, редко - миалгия, рабдомиолиз, алопеция.

Симптомы: панкретит, периферическая нейропатия, диарея, гиперурикемия, нарушения функции печени. Специфического антидота диданозина нет. Гемодиализ имеет некоторую эффективность, перитонеальный диализ не эффективен.

Противопоказано одновременное применение диданозина с аллопуринолом (из-за риска возникновения токсических реакций), рибавирином (последний увеличивает концентрацию в плазме крови активного метаболита диданозина ддАТФ, что приводит к развитию панкреатита, периферической нейропатии и лактатному ацидозу). Тенофовир увеличивает концентрацию диданозина в плазме крови.

Лекарственные средства, оказывающие потенциальное токсическое действие на поджелудочную железу (аспарагиназа, азатиоприн, вальпроевая кислота и ее производные, метилдопа, производные сульфонамидов, тиазидные диуретики и фуросемид, тетрациклины, эстрогены) увеличивают риск развития панкреатита. Снижение рН среды желудка, необходимое для предотвращения разрушения диданозина, может привести к уменьшению всасывания лекарственных веществ, которым для всасывания необходима кислая среда (дапсон, кетоконазол, итраконазол и др.). Магниевые и алюминиевые соли буферной системы препаратов диданозина образуют хелатные соединения с фторхинолонами, тетрациклинами, что резко снижает их всасывание.

Фторхинолоны, тетрациклины, дапсон, кетоконазол, итраконазол назначаются за 2 ч до или через 2 ч после диданозина.

В период лечения возможно развитие инфекций, вызываемых условно-патогенными микроорганизмами.

Перед началом активной антиретровирусной терапии проводится полное клинико-лабораторное обследование больного, в т.ч. определяется уровень вирусной нагрузки на плазму и число CD4-T-лимфоцитов. В процессе лечения показана регулярная (каждые 3-6 мес.) оценка уровня репликационного процесса, вирусной нагрузки на плазму и уровня CD4-клеток. При наличии клинических симптомов ВИЧ-инфекции необходимо приступить к терапии без учета числа CD4-клеток и уровня вирусной нагрузки на плазму.