Ботулинический токсин типа A - гемагглютинин комплекс

Механизм действия. Ботулинический токсин типа А блокирует периферическое высвобождение ацетилхолина в пресинаптических холинергических нервных окончаниях путём расщепления SNAP-25 — белка, принимающего участие в процессе экзоцитоза ацетилхолина из везикул, расположенных в нервных окончаниях. В результате развивается обратимая химическая денервация и расслабление инъецированной мышцы (хемоденервация).

Фармакодинамические эффекты. Фармакологический эффект развивается в месте инъекции. После инъекции происходит первоначальное быстрое высокоаффинное связывание токсина со специфичными клеточными рецепторами, затем трансфер токсина через плазматическую мембрану посредством рецептор-опосредованного эндоцитоза и высвобождение токсина в цитозоль с постепенным ингибированием высвобождения ацетилхолина. Клинические признаки проявляются в течение 2–3 дней, максимальный эффект наблюдается в течение 5–6 недель после инъекции. Восстановление нервно-мышечной передачи происходит обычно в течение 12 недель после инъекции в результате регенерации нервных терминалей и восстановления связей с концевыми пластинами. Клинические данные свидетельствуют о том, что препарат уменьшает боль и нейрогенное воспаление и повышает температурный болевой порог кожи в модели капсаицин-индуцированной тригеминальной сенсибилизации, что лежит в основе эффективности при хронической мигрени. После интрадетрузорной инъекции препарат воздействует на эфферентные пути детрузорной активности посредством ингибирования высвобождения ацетилхолина; кроме того, может ингибировать афферентные нейротрансмиттеры и сенсорные пути, что обусловливает эффективность при гиперактивности мочевого пузыря. При повторном применении возможно формирование нейтрализующих антител к ботулиническому токсину типа А, снижающих эффективность лечения вследствие инактивации биологического действия токсина.

Общие характеристики действующего вещества. Классических исследований абсорбции, распределения, биотрансформации и выведения активной субстанции не проводили в связи с природой данного препарата. Исследования распределения на крысах показали медленную мышечную диффузию I-комплекса ботулинического токсина типа А в икроножную мышцу после инъекции, затем быстрый системный метаболизм и выделение с мочой.

Распределение и метаболизм. Количество меченного изотопом материала в мышце сокращалось за период полувыведения, равный около 10 часов. В точке инъекции радиоактивность была ограничена большими молекулами протеина, а в плазме крови — малыми молекулами, что свидетельствует о быстром системном метаболизме субстрата. Токсин, вероятно, метаболизируется протеазами и молекулярными компонентами, которые рециркулируют обычными путями метаболизма.

Выведение. В течение 24 часов после введения дозы около 60 % радиоактивности было выведено с мочой.

Особые группы пациентов. При применении в рекомендуемых дозах имеет место небольшое системное распределение терапевтических доз. В терапевтических дозах препарат не проникает через гематоэнцефалический барьер. Не ожидается присутствие препарата в крови в количествах, достаточных для измерения; коррекция дозы у пациентов с печёночной или почечной недостаточностью не требуется.

• Гиперчувствительность к ботулиническому токсину типа А.
• Воспалительный процесс в месте предполагаемой инъекции (инъекций).
• Острая фаза инфекционных заболеваний.
• Беременность и период грудного вскармливания.
• Миастения гравис или синдром Ламберта-Итона (при коррекции морщин верхней трети лица).
• Выраженный гравитационный птоз тканей лица; выраженные «грыжи» в области верхних и нижних век (при блефароспазме и коррекции морщин).
• Инфекция мочевыводящих путей на момент лечения (при дисфункции мочевого пузыря).
• Острая задержка мочи на момент лечения в отсутствие стандартной катетеризации (при дисфункции мочевого пузыря).
• Отказ/неспособность пациента пройти при необходимости катетеризацию мочевого пузыря после лечения (при дисфункции мочевого пузыря).

• У пожилых пациентов с отягощённым анамнезом и сопутствующей лекарственной терапией
• У больных, имеющих дисфагию и аспирацию в анамнезе
• У детей с тяжёлыми неврологическими нарушениями, дисфагией, заболеванием лёгких или недавно перенёсших аспирационную пневмонию
• При выраженной слабости или атрофии в мышце, в которую планируется вводить препарат
• У пациентов с периферической моторной нейропатией (например, при амиотрофическом боковом склерозе или моторной нейропатии)
• У пациентов с субклиническими или клиническими признаками нарушения нервно-мышечной передачи (миастения гравис, синдром Ламберта-Итона)
• При введении препарата в непосредственной близости от лёгких, особенно их верхушек
• У больных с высоким риском развития закрытоугольной глаукомы, включая анатомическое сужение угла передней камеры

Беременность. Контролируемые исследования ботулинического токсина типа А с участием беременных женщин не проводились. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность (снижение массы тела плода, позднее окостенение, у кроликов — преждевременное прекращение беременности). Потенциальный риск для человека неизвестен. Препарат противопоказан к применению во время беременности. Женщинам репродуктивного возраста, не использующим контрацептивные препараты, не рекомендуется применять препарат, если для этого нет явной необходимости.

Лактация. Информация относительно экскреции препарата в грудное молоко отсутствует. Противопоказано применять препарат в период кормления грудью.

Нет адекватных данных относительно влияния ботулинического токсина типа А на фертильность у женщин репродуктивного возраста. Исследования на крысах (самцы и самки) выявили дозозависимое снижение репродуктивной функции. Репродуктивный уровень, не вызывающий видимых нежелательных явлений (УНВВНЯ), после внутримышечной инъекции составлял 4 ЕД/кг у крыс-самцов и 8 ЕД/кг у крыс-самок.

Единицы действия (ЕД) препарата являются специфическими и не могут взаимозаменяться единицами, установленными для других препаратов ботулинического токсина. Доза и точки для инъекций определяются индивидуально у каждого пациента в соответствии с выраженностью и локализацией мышечной гиперактивности; в ряде случаев для уточнения локализации используются ЭМГ, стимуляция нервных волокон или УЗИ. Лечение должно осуществляться только врачами соответствующей квалификации. При начале терапии используют минимальные рекомендуемые дозы.

Блефароспазм и гемифациальный спазм (взрослые) Начальная доза 1,25–2,5 ЕД в каждую точку введения; суммарная начальная доза не более 25 ЕД с каждой стороны. Суммарная доза за 12 недель не должна превышать 100 ЕД. Эффект развивается в течение первых трёх дней, достигает максимума через 1–2 недели, длится до 3 месяцев [1].

Цервикальная дистония (взрослые) Доза в каждую точку не более 50 ЕД; в грудинно-ключично-сосцевидную мышцу не более 100 ЕД. Суммарная доза первой процедуры не более 200 ЕД, при последующих курсах — не более 300 ЕД при разовом введении. Интервалы между сеансами менее 10 недель не рекомендуются [1].

Фокальная спастичность верхней конечности (взрослые) До 400 ЕД на курс, распределённых между вовлечёнными мышцами. Подбор дозы и числа точек — индивидуально [1,2].

Фокальная спастичность нижней конечности / голеностопа (взрослые) Рекомендованная доза 300–400 ЕД, распределённых на вовлечённые мышцы (до 6 мышц). Максимальная доза за сеанс — 400 ЕД. Повторная процедура — не ранее чем через 12 недель [1,2].

Фокальная спастичность нижних конечностей при ДЦП (дети от 2 лет) При гемиплегии начальная общая доза 4 ЕД/кг массы тела в поражённую конечность; при диплегии — 6 ЕД/кг на обе конечности; общая доза не более 200 ЕД. Повторное введение не ранее чем через 3 месяца [1].

Страбизм (косоглазие) Начальные дозы от 1,25 до 5 ЕД в зависимости от величины отклонения; максимальная доза для однократного введения в любую мышцу — 25 ЕД. Введение под ЭМГ-контролем [1].

Идиопатическая гиперактивность мочевого пузыря 100 ЕД в виде инъекций по 0,5 мл (5 ЕД) в 20 точек детрузора, избегая зоны мочепузырного треугольника. Повторные инъекции — не ранее чем через 3 месяца [1].

Недержание мочи при нейрогенной гиперактивности детрузора 200 ЕД, по 1 мл (около 6,7 ЕД) в 30 точек детрузора. Повторные инъекции — не ранее чем через 3 месяца [1].

Хроническая мигрень Рекомендованная доза 155–195 ЕД внутримышечно по 0,1 мл (5 ЕД) в 31–39 точек, распределённых между 7 мышечными областями головы/шеи. Повторные инъекции — каждые 12 недель [1].

Коррекция мимических морщин верхней трети лица (взрослые) Межбровные морщины — общая доза 20 ЕД (по 4 ЕД в 5 точек); периорбитальные («гусиные лапки») — 6–18 ЕД с каждой стороны; лобные морщины — 8–24 ЕД. Эффект сохраняется до 4 месяцев [1].

Особые группы пациентов.

• У пожилых пациентов рекомендуется использование наименьшей эффективной дозы при наибольшем клинически обоснованном интервале между инъекциями.
• У пациентов с печёночной или почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется.
• При лечении взрослых по нескольким показаниям максимальная кумулятивная доза не должна превышать 400 ЕД за период 12 недель.

Классификация частот: очень часто ≥1/10; часто ≥1/100 и <1/10; нечасто ≥1/1 000 и <1/100; редко ≥1/10 000 и <1/1 000; очень редко <1/10 000; частота неизвестна — не может быть установлена по имеющимся данным.

Симптомы. Симптомы передозировки могут включать птоз, диплопию, дисфагию, расстройство речи, общую слабость или дыхательную недостаточность. В случае поражения мышц глотки и пищевода может произойти аспирация с последующим развитием аспирационной пневмонии. Чрезмерные дозы могут вызывать локальный, удалённый или генерализованный нервно-мышечный паралич. Симптомы передозировки, как правило, не проявляются сразу после инъекции.

Лечение. При случайном введении избыточной дозы или проглатывании препарата пациент должен находиться под медицинским наблюдением в течение нескольких недель для выявления признаков мышечной слабости. Пациентам с параличом дыхательной мускулатуры может потребоваться интубация и искусственная вентиляция лёгких до улучшения состояния. В случае передозировки возможно применение противоботулинической сыворотки, однако её введение не способно купировать уже развившиеся к моменту введения клинические эффекты ботулинического токсина.

Антибиотики группы аминогликозидов. Теоретически эффект ботулинического токсина может усиливаться при одновременном применении с антибиотиками группы аминогликозидов вследствие потенцирования нарушения нервно-мышечной передачи. Рекомендация: применять с осторожностью у пациентов, проходящих терапию ботулиническим токсином [1,2,4].

Спектиномицин. Возможно усиление эффекта ботулинического токсина за счёт влияния на нервно-мышечную передачу. Рекомендация: применять с осторожностью [4].

Миорелаксанты периферического действия (курареподобные недеполяризующие блокаторы). Эффект ботулинического токсина может усиливать действие препаратов, влияющих прямо или опосредованно на нервно-мышечную функцию (миорелаксанты, курареподобные недеполяризующие блокаторы). Рекомендация: такие препараты должны применяться с осторожностью у пациентов, проходящих терапию ботулиническим токсином [1,2].

Другие препараты ботулинического токсина. Возможно усугубление нейромышечной слабости при введении другого ботулинического токсина до исчезновения эффектов ранее введённого токсина. Рекомендация: избегать совместного или последовательного (с коротким интервалом) применения препаратов ботулинического токсина различных серотипов [1].

Производные 4-аминохинолина. Эффект препарата может быть снижен действием производных 4-аминохинолина (хлорохин, гидроксихлорохин). Рекомендация: учитывать возможное снижение эффективности лечения [4].

Антиагреганты и антикоагулянты. При интрадетрузорном введении повышают риск кровотечения, связанного с процедурой. Рекомендация: прекратить приём антиагрегантных препаратов не менее чем за 3 дня до инъекции; у пациентов, получающих антикоагулянты, провести мероприятия по снижению риска кровотечения [1].

Пациентов и лиц, осуществляющих уход за ними, необходимо предупредить о том, что в случае возникновения нарушения глотания, речи или дыхания необходимо немедленно обратиться за медицинской помощью.

Отмечались нежелательные реакции, связанные с распространением токсина далеко от точки инъекции (дисфагия, пневмония и/или выраженная слабость), в отдельных случаях с летальным исходом. Симптомы появлялись в период от нескольких часов до нескольких недель после инъекции. Риск наиболее высок у пациентов с предрасполагающими факторами, включая детей и взрослых со спастичностью, получающих препарат в высоких дозах.

Не следует превышать рекомендованные дозы и частоту введения вследствие потенциальной возможности передозировки, чрезмерной мышечной слабости, дистантного распространения токсина и формирования нейтрализующих антител. Риск формирования антител может быть минимизирован введением минимальной эффективной дозы при максимально больших клинически допустимых интервалах между курсами.

Сообщалось о редких случаях тяжёлых и/или острых реакций гиперчувствительности, включая анафилаксию, сывороточную болезнь, крапивницу, отёк мягких тканей и диспноэ. При возникновении такой реакции дальнейшие инъекции следует отменить и немедленно провести соответствующую терапию (например, эпинефрином).

Препарат следует применять с исключительной осторожностью у пациентов с субклиническими и клиническими признаками нарушенной нервно-мышечной проводимости (миастения гравис, синдром Ламберта-Итона), поражением периферических двигательных нейронов: у таких пациентов может отмечаться повышенная чувствительность даже в терапевтических дозах с риском тяжёлой дисфагии и дыхательной недостаточности.

При блефароспазме снижение частоты миганий может приводить к повреждению роговицы (стойкому эпителиальному дефекту, язве роговицы), особенно у пациентов с нарушениями VII пары черепно-мозговых нервов. При цервикальной дистонии пациенты должны быть проинформированы о возможности развития дисфагии. После введения в область грудного отдела описан пневмоторакс, связанный с процедурой инъекции.

Исследования по изучению влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводились. Препарат может вызывать астению, мышечную слабость, головокружение и расстройства зрения. В случае развития таких симптомов может создаваться опасность при управлении автомобилем или работе с движущимися механизмами.