Ипраглифлозин

Механизм действия. Натрийзависимый переносчик глюкозы 2 типа (SGLT2) активно переносит глюкозу, используя градиент концентрации натрия в качестве движущей силы. SGLT2 играет важную роль в обратном захвате глюкозы в проксимальных почечных канальцах. Ипраглифлозин является ингибитором SGLT2. Ипраглифлозин обладает в 254 раза большей избирательной ингибирующей активностью в отношении SGLT2 в сравнении с SGLT1, при этом концентрация полумаксимального ингибирования (ИК₅₀) составляет 7,38 и 1880 нмоль/л соответственно.

Путем ингибирования SGLT2, экспрессируемого в проксимальных почечных канальцах, ипраглифлозин снижает концентрацию глюкозы в плазме крови, что приводит к снижению реабсорбции фильтрованной глюкозы и уменьшению почечного порога глюкозы (ППГ). Это, в свою очередь, приводит к повышению экскреции глюкозы с мочой (ЭГМ) и инсулиннезависимому снижению повышенной концентрации глюкозы в плазме крови. Количество выделяемой почками глюкозы зависит от концентрации глюкозы и скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Повышение ЭГМ при ингибировании SGLT2 также приводит к осмодиурезу и диуретическому эффекту, что способствует снижению систолического и диастолического артериального давления. В исследованиях у пациентов с сахарным диабетом 2 типа было показано, что повышение ЭГМ приводит к потере калорий и, как следствие, снижению массы тела. Фармакодинамические эффекты. Измерение ЭГМ выполнялось в рамках исследований I фазы у здоровых добровольцев и пациентов с сахарным диабетом 2 типа после приема однократных и многократных доз препарата. При приеме клинически значимых доз ипраглифлозина у здоровых добровольцев среднее значение ЭГМ в течение 24 ч составило приблизительно 39–49 г для дозы 50 мг и 35–56 г для дозы 100 мг при однократном и многократном приеме соответственно. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа влияние ипраглифлозина на суточную ЭГМ было более выраженным: через 14 дней приема отмечалось увеличение средней суточной ЭГМ относительно исходного уровня на 81 г для дозы 50 мг и на 90 г для дозы 100 мг в сравнении с группой плацебо (5 г). Повышение ЭГМ приводило к снижению концентрации глюкозы в плазме крови натощак (ГПН) и после приема пищи, а также концентрации инсулина в сыворотке крови натощак. Клиническая эффективность и безопасность. В клинических исследованиях показано статистически значимое снижение уровня гликированного гемоглобина (HbA1c), ГПН и массы тела при применении ипраглифлозина в монотерапии, а также в комбинации с метформином, пиоглитазоном, производными сульфонилмочевины (СМ), инсулином (± ингибитор ДПП-4), метформином с ситаглиптином, ингибитором α-глюкозидаз (α-ГИ), ингибитором ДПП-4, натеглинидом и аналогом глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1) (± СМ) по сравнению с плацебо. У пациентов, не достигших целей лечения при использовании ипраглифлозина в дозе 50 мг, при увеличении дозы до 100 мг отмечалось во всех исследованиях дальнейшее снижение среднего уровня HbA1c, ГПН и массы тела.

Всасывание. После приема внутрь ипраглифлозин быстро всасывается. Как у здоровых людей, так и у пациентов с сахарным диабетом 2 типа концентрация ипраглифлозина в плазме после однократного и многократного приема увеличивается дозозависимым образом. После приема ипраглифлозина натощак максимальная концентрация (Cmax) препарата в плазме крови достигается в течение 1,1–2,3 ч. Абсолютная биодоступность при однократном приеме дозы 100 мг составляет 90,2%. При приеме препарата в дозе 50 мг перед приемом богатой жирами пищи отмечалось увеличение Cmax в 1,23 раза и сокращение времени ее достижения (Tmax) на 0,6 ч; значение AUC не изменялось. При применении препарата после приема пищи с высоким содержанием жиров Cmax снижалась в 0,82 раза, а Tmax увеличивалось на 0,9 ч; значение AUC не изменялось. При многократном применении прием пищи не оказывал клинически значимого влияния на эффективность или безопасность препарата, поэтому ипраглифлозин можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение. В равновесном состоянии средний объем распределения после внутривенного введения в дозе 25 мг составляет 127 л, что свидетельствует об обширном распределении ипраглифлозина в тканях. Ипраглифлозин на 94,6–96,5% связывается с белками плазмы крови (преимущественно с альбуминами). Связывание сопоставимо у здоровых людей и лиц с сахарным диабетом 2 типа; нарушение функции почек и печени значимо не влияет на степень связывания с белками. Отношение концентрации препарата в крови/плазме, равное 0,625 (для AUCinf), указывало на низкий уровень распределения радиоактивности в эритроцитах.

Биотрансформация. Ипраглифлозин подвергается значительному метаболизму в организме человека, преимущественно в печени. В плазме крови, моче и фекалиях идентифицировано 7 метаболитов: 5 глюкуронидов, S-оксид и сульфат ипраглифлозина. Основной путь метаболизма — глюкуронирование при участии УДФ-глюкуронилтрансфераз (главным образом UGT2B7, в меньшей степени UGT2B4, UGT1A8 и UGT1A9) с образованием, главным образом, основного метаболита 2'-О-β-глюкуронида ипраглифлозина. В исследованиях in vitro значимого ингибирования ипраглифлозином изоферментов цитохрома (CYP) и UGT, а также существенной индукции CYP1A2 и CYP3A4 не наблюдалось. Ипраглифлозин является субстратом эффлюксного переносчика P-гликопротеина (P-gp), но не белка резистентности к раку молочной железы (BCRP) или белка множественной лекарственной резистентности 2 (MRP2); не является субстратом переносчиков OATP1B1, OATP1B3, OCT1 и OCT2.

Элиминация. Ипраглифлозин и его метаболиты выводятся почками и через кишечник. После однократного или многократного приема ипраглифлозина внутрь в дозах 50 и 100 мг средний терминальный период полувыведения (t1/2) варьирует от 11,7 до 19,9 ч. Общий клиренс составляет 10,9 л/ч, почечный клиренс — около 0,1 л/ч. После внутривенного введения только 1,32% введенной дозы выводится почками в неизмененном виде; доля выведения неизмененного ипраглифлозина почками во всех исследованиях составляла <2% от принятой дозы. При исследовании массового баланса после приема внутрь 100 мг ¹⁴С-ипраглифлозина большая часть радиоактивности (84,4%) выводилась почками и через кишечник спустя 48 ч; через 144 ч соотношение выведенной радиоактивности составляло 67,9% почками и 32,7% через кишечник. В диапазоне доз от 1 до 600 мг AUC увеличивается пропорционально дозе; признаков аутоиндукции или аутоингибирования при повторном применении не наблюдалось.

Особые группы. У пациентов с нарушением функции почек значение AUCinf постепенно увеличивалось по мере снижения функции почек: при легком нарушении (рСКФ 60–<90 мл/мин/1,73 м²) — не увеличивалось или увеличивалось незначительно (в 1,25 раза); при умеренном (рСКФ 30–<60 мл/мин/1,73 м²) — в 1,21–1,40 раза; при тяжелом (рСКФ 15–<30 мл/мин/1,73 м²) — в 1,46 раза. Значимого изменения Cmax не наблюдалось. Влияние диализа на фармакокинетику ипраглифлозина не исследовалось. При нарушении функции печени средней степени тяжести (класс B по Чайлд-Пью, 7–9 баллов) Cmax и AUCinf увеличились в 1,27 и 1,25 раза соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами; фармакокинетика при тяжелом нарушении функции печени не изучалась. Клинически значимого увеличения экспозиции у пожилых пациентов не отмечалось. Различие Cmax между мужчинами и женщинами незначительно и не имеет клинического значения. Клинически значимых различий системной экспозиции у представителей европеоидной расы и японцев не выявлено. Фармакокинетика у детей младше 18 лет не изучалась.

• Сахарный диабет 2 типа у взрослых пациентов для улучшения гликемического контроля (E11): в качестве монотерапии — в случае неэффективности диетотерапии и физической нагрузки; в качестве комбинированной терапии — в комбинации с другими гипогликемическими препаратами, включая метформин, пиоглитазон, производные сульфонилмочевины (ПСМ), инсулин (с ингибитором дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) или без него), метформин с ситаглиптином, ингибиторы α-глюкозидазы (α-ГИ), ингибиторы ДПП-4, натеглинид, аналоги глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) (с ПСМ или без него), при отсутствии адекватного гликемического контроля (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 50 мг)

• Гиперчувствительность к ипраглифлозину
• Тяжелый кетоацидоз, диабетическая кома или прекома
• Тяжелые инфекционные заболевания, периоперативный период, серьезные операции и травмы
• Тяжелое нарушение функции почек (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м²), терминальная стадия почечной недостаточности или пациенты, находящиеся на диализе
• Тяжелая печеночная недостаточность
• Беременность и период грудного вскармливания

• Пожилой возраст (повышенный риск дегидратации)
• Одновременный прием инсулина или препаратов, стимулирующих секрецию инсулина (риск гипогликемии)
• Одновременный прием диуретиков (риск дегидратации и артериальной гипотензии)
• Хроническая сердечная недостаточность (ограниченный опыт применения при ХСН I–II ФК по NYHA, опыт применения при ХСН III–IV ФК отсутствует)
• Пациенты с риском развития нежелательных реакций, связанных с уменьшением объема циркулирующей крови (ОЦК)
• Пациенты с рецидивирующими инфекциями половых органов или мочевыводящих путей в анамнезе

Беременность. Данные о применении ипраглифлозина у беременных женщин отсутствуют. Данные доклинических исследований у крыс свидетельствуют о проникновении препарата в организм плода. Применение ипраглифлозина во время беременности противопоказано. При обнаружении беременности лечение ипраглифлозином следует прекратить.

Лактация. Данные доклинических исследований у крыс показали, что ипраглифлозин проникает в грудное молоко и тормозит рост потомства. Нельзя исключать риск для новорожденных/младенцев. Применение ипраглифлозина в период грудного вскармливания противопоказано.

Влияние ипраглифлозина на фертильность у людей не изучалось. Эффектов ипраглифлозина в отношении фертильности у самцов и самок крыс не выявлено.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 50 мг (взрослые): начальная доза составляет 50 мг один раз в сутки. При необходимости возможно увеличение дозы до 100 мг (2 таблетки по 50 мг). Препарат следует принимать внутрь один раз в сутки, независимо от приема пищи. Таблетки следует проглатывать целиком, запивая достаточным количеством воды. В случае пропуска дозы препарат следует принять сразу же после того, как пациент вспомнил об этом, однако не следует принимать двойную дозу в один и тот же день.

При одновременном применении с препаратами инсулина или препаратами, усиливающими секрецию инсулина (такими как производные сульфонилмочевины), для снижения риска гипогликемии следует снизить дозу инсулина или препаратов, стимулирующих его секрецию.

Лица пожилого возраста: коррекция дозы не требуется.

Пациенты с почечной недостаточностью: при нарушении функции почек легкой или средней степени тяжести коррекция дозы не требуется. Препарат не следует применять у пациентов с тяжелым нарушением функции почек, терминальной стадией почечной недостаточности или у пациентов, находящихся на диализе.

Пациенты с печеночной недостаточностью: при нарушении функции печени легкой и средней степени тяжести коррекция дозы не требуется. Клинические данные применения у пациентов с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют.

Дети: безопасность и эффективность препарата у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены, данные отсутствуют.

Нарушения со стороны иммунной системы

Ангионевротический отек — Частота неизвестна

Анафилактическая реакция (включая анафилактический шок) — Частота неизвестна

Инфекции и инвазии

Инфекция половых органов (вульвовагинальный кандидоз, генитальный зуд и другие инфекции половых органов) — Часто

Нарушения метаболизма и питания

Гипогликемия (особенно при использовании в комбинации с инсулином) — Часто

Чувство голода — Нечасто

Жажда — Часто

Кетоацидоз (включая наличие кетоновых тел в моче) — Частота неизвестна

Нарушения со стороны нервной системы

Головокружение (включая постуральное головокружение) — Часто

Нарушения со стороны органа зрения

Диабетическая ретинопатия — Частота неизвестна

Желудочно-кишечные нарушения

Запор — Часто

Тошнота — Нечасто

Рвота — Нечасто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Экзема — Часто

Зуд — Часто

Сыпь — Часто

Крапивница — Нечасто

Нарушения со стороны мышечной, костной и соединительной ткани

Боль в спине — Часто

Миалгия — Нечасто

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Поллакиурия (или полиурия) — Часто

Инфекция мочевыводящих путей (включая пиелонефрит) — Часто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Астения — Часто

Лабораторные и инструментальные данные

Уменьшение массы тела — Часто

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1 000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1 000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. У здоровых добровольцев были продемонстрированы безопасность и хорошая переносимость пероральных однократных доз ипраглифлозина до 600 мг, а также многократных доз до 300 мг.

Лечение. В случае передозировки следует проводить симптоматическую терапию в соответствии с клиническим состоянием пациента. Целесообразны стандартные поддерживающие мероприятия, в том числе удаление невсосавшегося вещества из желудочно-кишечного тракта и осуществление клинического наблюдения. Выведение ипраглифлозина посредством диализа не изучалось.

Инсулин и лекарственные средства, стимулирующие секрецию инсулина (производные сульфонилмочевины, глиниды)

Применение инсулина и препаратов, стимулирующих секрецию инсулина, может быть причиной развития гипогликемии. Для снижения риска развития гипогликемии при одновременном применении ипраглифлозина с инсулином или препаратами, стимулирующими его секрецию, может потребоваться снижение дозы инсулина и препаратов, стимулирующих его секрецию.

Петлевые диуретики (фуросемид)

Влияние ипраглифлозина на изменения электролитного состава и объема мочи, вызванные применением петлевого диуретика фуросемида, было незначительным и непродолжительным. Ипраглифлозин может усиливать эффекты диуретиков, а также увеличивать риски, связанные с их применением, например риск дегидратации и артериальной гипотензии.

Другие гипогликемические лекарственные средства (метформин, ситаглиптин, пиоглитазон, глимепирид, миглитол, митиглинид)

Совместное применение с лекарственными средствами, снижающими уровень глюкозы, не влияло на эффект ипраглифлозина в отношении ЭГМ у здоровых людей. При одновременном применении ипраглифлозина с метформином, ситаглиптином, пиоглитазоном, глимепиридом, миглитолом или митиглинидом клинически значимые изменения фармакокинетики ипраглифлозина отсутствовали. Прием ипраглифлозина в дозе 300 мг один раз в сутки усиливал эффект метформина (AUC) в 1,18 раза, что клинически незначимо.

Ингибиторы ферментов UGT

Клинические исследования взаимодействия с ингибиторами UGT не проводились. Предполагается, что совместное применение ингибиторов UGT приведет к увеличению экспозиции ипраглифлозина, однако это не рассматривается как проблема безопасности, поскольку суточные дозы до 300 мг хорошо переносились пациентами.

Индукторы ферментов UGT

Индукторы UGT могут уменьшать эффекты ипраглифлозина. Если ипраглифлозин применяется совместно с индукторами UGT, необходимо контролировать клиническую эффективность и, при необходимости, рассмотреть вопрос о повышении дозы ипраглифлозина с 50 мг до 100 мг.

Ингибиторы P-гликопротеина (P-gp)

Клинические исследования межлекарственного взаимодействия с ингибиторами P-gp не проводились. Однако, учитывая высокую биодоступность ипраглифлозина (90,2%), маловероятно, что ингибирование P-gp будет клинически значимо влиять на абсорбцию препарата.

Лекарственные средства, повышающие pH желудочного содержимого

Препараты, повышающие pH желудка, не влияют на биодоступность ипраглифлозина, поскольку его растворимость не зависит от pH.

Почечная недостаточность. Ипраглифлозин не следует применять у пациентов с тяжелым нарушением функции почек, терминальной стадией почечной недостаточности или у пациентов, находящихся на диализе, так как ожидается, что препарат не будет эффективен в этих популяциях. Во время лечения возможно ухудшение функции почек: может наблюдаться повышение концентрации креатинина и мочевины в крови, а также снижение рСКФ. Перед началом лечения необходимо оценить функцию почек, а также периодически контролировать ее в процессе лечения.

Риск уменьшения объема циркулирующей крови (ОЦК). Механизм действия ипраглифлозина приводит к тому, что экскреция глюкозы с мочой может индуцировать осмотический диурез, что может привести к уменьшению ОЦК и снижению артериального давления. Рекомендована адекватная гидратация и мониторинг ОЦК (физикальное обследование, измерение артериального давления, лабораторные анализы, включающие показатели функции почек, электролитный состав).

Кетоацидоз. При появлении симптомов кетоацидоза (тошнота и рвота, потеря аппетита, боль в животе, чрезмерная жажда, повышенная утомляемость, нарушение дыхания, нарушение сознания и другие) необходимо рассмотреть вопрос о проведении лабораторных анализов, включая определение кетоновых тел в крови и моче. При диагностировании диабетического кетоацидоза лечение ипраглифлозином следует прекратить и начать адекватную поддерживающую терапию.

Лица пожилого возраста. У пожилых пациентов чаще наблюдается снижение физиологических функций и выше риск дегидратации, поэтому лечение ипраглифлозином у данной категории пациентов следует проводить под тщательным наблюдением.

Инфекции половых органов. Во время лечения могут развиваться инфекции половых органов (вульвовагинальный кандидоз, генитальный зуд и другие сопутствующие генитальные инфекции). Следует проводить тщательное обследование пациентов на предмет признаков и симптомов таких инфекций и, при их выявлении, своевременно назначать соответствующую терапию.

Ампутация нижней конечности. В долгосрочных клинических исследованиях другого ингибитора SGLT2 отмечалось увеличение случаев ампутации нижних конечностей (прежде всего пальцев стопы). Неизвестно, является ли этот эффект специфическим для всего фармакологического класса. Важно консультировать всех пациентов с сахарным диабетом по стандартному профилактическому уходу за ступнями.

Гипогликемия. Применение гипогликемических препаратов, в том числе ипраглифлозина, может вызвать гипогликемию. Для снижения риска возникновения гипогликемии при одновременном применении с инсулином или препаратами, стимулирующими секрецию инсулина, необходимо рассмотреть возможность снижения их дозы.

Инфекция мочевыводящих путей. Во время лечения могут развиваться инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит. Следует проводить тщательное обследование пациентов для выявления возможных признаков и симптомов и, при необходимости, своевременно назначать соответствующее лечение.

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН). Опыт применения ипраглифлозина при ХСН I–II функционального класса по NYHA ограничен; опыт применения при ХСН III–IV функционального класса по NYHA отсутствует.

Лабораторное исследование мочи. В связи с механизмом действия у пациентов, принимающих ипраглифлозин, будут положительными результаты анализа на наличие глюкозы в моче.

Дети. Безопасность и эффективность препарата у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены, данные отсутствуют.

Ипраглифлозин не оказывает или оказывает несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациенты должны быть предупреждены о риске развития гипогликемии, особенно при применении ипраглифлозина в комбинации с инсулином или препаратами, стимулирующими секрецию инсулина, а также о повышенном риске развития нежелательных реакций, связанных со снижением ОЦК (например, головокружения и артериальной гипотензии).