Балоксавир марбоксил

Балоксавир марбоксил представляет собой пролекарство, которое в процессе гидролиза преобразуется в активный метаболит балоксавир, обладающий действием в отношении вируса гриппа. Балоксавир воздействует на кэп-зависимую эндонуклеазу (CEN) - специфичный для вируса гриппа фермент в полимеразной кислой субъединице комплекса вирусной РНК-полимеразы. Тем самым балоксавир ингибирует транскрипцию генома вируса гриппа, приводя к подавлению вирусной репликации.

Вирусы с мутацией PA/I38T/M/F/N, отобранные в исследованиях in vitro или в клинических исследованиях, показали сниженную чувствительность к балоксавиру. Балоксавир обладает активностью в отношении штаммов, резистентных к ингибитору нейраминидазы, включая следующие мутации: H274Y для вируса подтипа A/H1N1; E119V и R292K для вируса подтипа A/H3N2; R152K и D198E для вируса типа В; H274Y для вируса подтипа A/H5N1 и R292K для вируса подтипа A/H7N9.

Взаимосвязь между противовирусной активностью в клеточной культуре и ингибированием репликации вируса гриппа у человека не установлена.

Механизм действия. Балоксавир марбоксил представляет собой пролекарство, которое в процессе гидролиза преобразуется в активный метаболит балоксавир, обладающий действием в отношении вируса гриппа. Балоксавир воздействует на кэп-зависимую эндонуклеазу (CEN) — специфичный для вируса гриппа фермент в полимеразной кислой субъединице комплекса вирусной РНК (рибонуклеиновая кислота)-полимеразы. Тем самым балоксавир ингибирует транскрипцию генома вируса гриппа, приводя к подавлению вирусной репликации [1,2].

Фармакодинамические эффекты. Активность in vitro. В анализе ингибирования ферментов 50 % ингибирующая концентрация (IC50) балоксавира составляла от 1,4 до 3,1 нмоль/л для вирусов гриппа A и от 4,5 до 8,9 нмоль/л для вирусов гриппа B. В анализе культуры клеток MDCK (культура клеток почки коккер-спаниэля) медианы значений 50 % эффективной концентрации (EC50) балоксавира составляли 0,73 нмоль/л (n=31; диапазон: 0,20–1,85 нмоль/л) для штаммов подтипа A/H1N1, 0,83 нмоль/л (n=33; диапазон: 0,35–2,63 нмоль/л) для штаммов подтипа A/H3N2 и 5,97 нмоль/л (n=30; диапазон: 2,67–14,23 нмоль/л) для штаммов типа B. В анализе снижения титра вируса в клетках MDCK значения 90 % эффективной концентрации (EC90) балоксавира составляли от 0,46 до 0,98 нмоль/л для вирусов подтипа A/H1N1 и A/H3N2, от 0,80 до 3,16 нмоль/л для вирусов подтипа A/H5N1 и A/H7N9 и от 2,21 до 6,48 нмоль/л для вирусов типа B [1]. Взаимосвязь между противовирусной активностью в клеточной культуре и ингибированием репликации вируса гриппа у человека не установлена [2]. Электрофизиология сердца. Препарат не вызывает увеличения интервала QTc [2]. Резистентность. Вирусы с мутацией PA/I38T/M/F/N/S или мутацией PA/T20K, отобранные в исследованиях in vitro или в клинических исследованиях, показали сниженную чувствительность к балоксавиру с изменением значений EC50 в диапазоне от 11 до 57 раз для вирусов гриппа типа A и от 2 до 8 раз для вирусов гриппа типа B [1]. Изоляты вируса гриппа A с развившимися в ходе терапии замещениями аминокислот PA-белка в положении 138T/F/M/N были сопряжены с более чем 10-кратным снижением чувствительности к балоксавиру; изоляты вируса гриппа B с замещениями в положении I38T — с более чем 5-кратным снижением чувствительности. Клиническое значение данной сниженной чувствительности неясно [2]. В ходе трех исследований фазы III лечения неосложненного гриппа не было выявлено резистентности исходных изолятов к балоксавиру. В двух исследованиях у взрослых и подростков мутации PA/I38T/M/N, возникшие в результате лечения, были обнаружены у 36/370 (9,7 %) и 15/290 (5,2 %) пациентов, получавших лечение балоксавиром марбоксилом, но не были обнаружены у пациентов, получавших плацебо. В исследовании фазы III (CP40563) у детей в возрасте от 1 до 12 лет мутации PA/I38T/M/S, возникшие в результате лечения, были обнаружены у 11/57 (19,3 %) пациентов, получавших балоксавира марбоксил. В исследовании фазы III (CP40559) у детей в возрасте до 1 года мутации PA/I38T и PA/T20K, возникшие в результате лечения, были обнаружены у 2/13 (15,4 %) пациентов. В исследовании фазы III по изучению постконтактной профилактики (1719T0834) мутации PA/I38T/M были обнаружены у 10 из 374 (2,7 %) пациентов, получавших балоксавира марбоксил. Замены PA/I38 не были обнаружены у пациентов, получавших плацебо, за исключением 2 пациентов, получавших балоксавира марбоксил в качестве резервного препарата [1]. Перекрестная резистентность. Балоксавир активен в исследованиях in vitro в отношении вирусов, которые считаются резистентными к ингибиторам нейраминидазы, включая штаммы со следующими мутациями: H274Y для вируса подтипа A/H1N1, E119V и R292K для вируса подтипа A/H3N2, R152K и D198E для вируса типа B, H274Y для вируса подтипа A/H5N1, R292K для вируса подтипа A/H7N9 [1,2]. Замещения аминокислот, которые могут обеспечивать перекрестную резистентность балоксавира и ингибиторов нейраминидазы (перамивира, осельтамивира, занамивира), не обнаруживались. Тем не менее вирус может нести аминокислотные замещения в PA-белке, связанные со сниженной чувствительностью к балоксавиру, а также замещения в нейраминидазе, связанные со сниженной чувствительностью к ингибиторам нейраминидазы, и, таким образом, проявлять сниженную чувствительность к обоим классам ингибиторов. Клиническое значение оценки фенотипической перекрестной резистентности не установлено [2]. Иммуногенность. Препарат не оказывал влияния на нормальный ответ со стороны гуморальных антител в ходе исследований после инфицирования пациентов естественным и экспериментальным путями. Исследования взаимодействия балоксавира марбоксила и вакцин против гриппа не проводились [1,2]. Клиническая эффективность и безопасность. Лечение неосложненного гриппа (взрослые и подростки). Исследование Capstone 1 (1601T0831) — рандомизированное двойное слепое многоцентровое исследование фазы III (Япония, США) для оценки эффективности и безопасности однократного приема балоксавира марбоксила внутрь в сравнении с плацебо или осельтамивиром у в остальном здоровых взрослых и подростков (от ≥12 до ≤64 лет) с неосложненным гриппом. Пациенты с массой тела от 40 до <80 кг получали 40 мг, с массой тела ≥80 кг — 80 мг; осельтамивир применяли по 75 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней (только в возрасте ≥20 лет). Препарат принимали в течение 48 часов после первого проявления симптомов. Включено 1436 пациентов (из них 118 в возрасте от ≥12 до ≤17 лет) во время сезона гриппа 2016–2017 гг. в северном полушарии; преобладал подтип A/H3 (84,8–88,1 %), затем тип B (8,3–9,0 %) и подтип A/H1N1pdm (0,5–3,0 %). Первичной конечной точкой было время до облегчения симптомов (кашля, боли в горле, головной боли, заложенности носа, лихорадки или озноба, боли в мышцах или суставах и утомляемости). Медиана времени до облегчения симптомов составила 53,7 ч (95 % ДИ 49,5; 58,5) для балоксавира марбоксила (N=455) против 80,2 ч (72,6; 87,1) для плацебо (N=230); разница −26,5 ч (95 % ДИ −35,8; −17,8), p<0,0001. Статистически значимой разницы с осельтамивиром не выявлено (53,5 ч в сравнении с 53,8 ч). Медиана времени до разрешения лихорадки составила 24,5 ч (95 % ДИ 22,6–26,6) в группе балоксавира марбоксила против 42,0 ч (37,4–44,6) в группе плацебо; различий с осельтамивиром по длительности лихорадки не отмечено [1]. Исследование Capstone 2 (1602T0832) — рандомизированное двойное слепое многоцентровое исследование фазы III у взрослых и подростков (≥12 лет) с неосложненным гриппом и как минимум одним фактором риска осложнений (всего 2184 пациента; 59 — в возрасте от ≥12 до ≤17 лет, 446 — от ≥65 до ≤74 лет, 142 — от ≥75 до ≤84 лет, 14 — ≥85 лет). Преобладали вирусы подтипа A/H3 (46,9–48,8 %) и типа B (38,3–43,5 %). Медиана времени до облегчения симптомов составила 73,2 ч (95 % ДИ 67,2; 85,1) для балоксавира марбоксила против 102,3 ч (92,7; 113,1) для плацебо (разница −29,1 ч; 95 % ДИ −42,8; −14,6; p<0,0001); по сравнению с осельтамивиром статистически значимой разницы нет (73,2 ч в сравнении с 81,0 ч). У пациентов, инфицированных вирусом A/H3, медиана времени до облегчения симптомов была короче в группе балоксавира марбоксила по сравнению с плацебо (75,4 ч против 100,4 ч), но не по сравнению с осельтамивиром (68,2 ч); у пациентов, инфицированных вирусом типа B, — короче по сравнению с плацебо (74,6 ч против 100,6 ч) и осельтамивиром (101,6 ч). Медиана времени до разрешения лихорадки — 30,8 ч (95 % ДИ 28,2–35,4) в группе балоксавира марбоксила против 50,7 ч (44,6–58,8) в группе плацебо; явных различий с осельтамивиром не зарегистрировано. Общая частота осложнений гриппа (смертельный исход, госпитализация, синусит, средний отит, бронхит и/или пневмония) составила 2,8 % (11/388) в группе балоксавира марбоксила против 10,4 % (40/386) в группе плацебо; снижение обусловлено преимущественно меньшей частотой бронхита (1,8 % против 6,0 %) и синусита (0,3 % против 2,1 %) [1]. Постконтактная профилактика гриппа. В рандомизированном двойном слепом многоцентровом исследовании фазы III (1719T0834; Япония; 749 пациентов, проживавших вместе с пациентами, инфицированными гриппом: 607 в возрасте 12 лет и старше и 142 — от 1 года до <12 лет) оценивали однократную дозу балоксавира марбоксила (таблетки или гранулы) в сравнении с плацебо. Преобладали подтипы A/H3 (48,6 %) и A/H1N1pdm (47,5 %) вируса гриппа у нулевых пациентов, затем тип B (0,7 %). Первичной конечной точкой была доля членов семьи, инфицированных вирусом гриппа с развитием лихорадки и как минимум одного респираторного симптома в период с 1-го по 10-й день. Доля пациентов с лабораторно подтвержденным гриппом снизилась с 13,6 % в группе плацебо до 1,9 % в группе балоксавира марбоксила (скорректированное отношение рисков 0,14; 95 % ДИ 0,06; 0,30; p<0,0001). У пациентов в возрасте ≥12 лет доля составила 1,3 % против 13,2 % (отношение рисков 0,10), у пациентов от 1 года до <12 лет — 4,2 % против 15,5 % (отношение рисков 0,27; p=0,0339) [1]. Дети. В исследовании Ministone-2 (CP40563) — рандомизированном двойном слепом многоцентровом исследовании с активным контролем — 173 пациента в возрасте от 1 года до <12 лет с гриппоподобными симптомами были рандомизированы (2:1) для приема однократной дозы балоксавира марбоксила (2 мг/кг при массе тела <20 кг или 40 мг при массе тела ≥20 кг; лекарственная форма — гранулы для приготовления суспензии) или осельтамивира в течение 5 дней. Время до облегчения симптомов было сопоставимо: медиана 138,1 ч (95 % ДИ 116,6; 163,2) для балоксавира марбоксила против 150,0 ч (115,0; 165,7) для осельтамивира. Медиана времени до разрешения лихорадки: 41,2 ч (24,5; 45,7) против 46,8 ч (30,0; 53,5). Общая частота осложнений гриппа составила 7,4 % (6/81) против 7 % (3/43); частота среднего отита — 3,7 % (3/81) против 4,7 % (2/43) [1].

Всасывание. После перорального применения балоксавир марбоксил экстенсивно превращается в свой активный метаболит балоксавир, преимущественно под действием арилацетамид-деацетилазы в просвете желудочно-кишечного тракта, эпителии кишечника и печени. Плазменная концентрация балоксавира марбоксила при этом очень низкая или ниже предела количественного определения (<0,100 нг/мл). Фармакокинетика балоксавира наиболее точно описывается популяционной моделью с двухкамерным распределением, процессами абсорбции и элиминации первого порядка; масса тела и раса существенно влияют на фармакокинетику. У взрослых после однократного приема в терапевтической дозе (40 мг при массе тела <80 кг и 80 мг при массе тела ≥80 кг) расчетные средние значения AUC0-inf балоксавира составили 9580 и 4750 нг×ч/мл, а Cmax — 95,2 и 62,4 нг/мл у представителей азиатской и неазиатской популяций соответственно [1]. У здоровых добровольцев европейского происхождения после однократного приема 80 мг натощак геометрические средние (КВ %): Cmax 145 (25,4) нг/мл, AUC0-посл 6305 (21,2) нг×ч/мл, AUC0-∞ 6551 (22,5) нг×ч/мл, кажущийся общий клиренс CL/F 10,3 (22,5) л/ч [2]. Максимальная плазменная концентрация (Tmax) балоксавира натощак достигается через ~4 часа. Абсолютная биодоступность не установлена [1,2].

Влияние приема пищи: у здоровых добровольцев после приема дозы 40 мг Cmax и AUC0-inf балоксавира при приеме пищи (примерно 400–500 ккал, включая 150 ккал в виде жира) снижались на 48 % (67,6 против 130 нг/мл) и 36 % (4540 против 7090 нг×ч/мл) соответственно по сравнению с приемом натощак; Tmax не изменялся. В клинических исследованиях при применении препарата натощак или после приема пищи клинически значимых различий эффективности не наблюдалось [1,2].

Распределение. Связывание балоксавира с белками плазмы человека in vitro, преимущественно с альбумином, составляет 92,9–93,9 %. Кажущийся объем распределения в терминальной фазе (Vz/F) после приема внутрь однократной дозы — примерно 1180 л у европейских пациентов и 647 л у пациентов японского происхождения. Расчетные параметры популяционной модели: 260 л для кажущегося объема периферической камеры, 489 л и 735 л для кажущегося объема центральной камеры в азиатской и неазиатской популяциях соответственно [1].

Биотрансформация. Превращение балоксавира марбоксила в балоксавир осуществляется преимущественно арилацетамид-деацетилазой. Балоксавир в первую очередь метаболизируется ферментом UGT1A3 (уридиндифосфат-глюкуронозилтрансфераза 1-3) с образованием глюкуронида; минимальный вклад в этот процесс вносит изофермент CYP3A4 с образованием сульфоксида [1,2]. В исследовании баланса массы после однократного приема [14C] балоксавира марбоксила в дозе 40 мг на долю балоксавира приходилось 82,2 % AUC общей радиоактивности в плазме; в плазме обнаруживались также балоксавира глюкуронид (16,4 %) и (12aR,5R,11S)-балоксавира сульфоксид (1,5 %) [2].

Исследования лекарственного взаимодействия: на основании исследований in vitro и in vivo не ожидается, что балоксавир марбоксил и балоксавир будут ингибировать изоферменты семейств CYP или UGT или вызывать значимую индукцию ферментов CYP. Не ожидается значимого фармакокинетического взаимодействия с субстратами переносчиков OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 или MATE2K [1].

Элиминация. После однократного приема [14C] балоксавира марбоксила в дозе 40 мг через кишечник экскретируется 80,1 % введенной дозы, с мочой — 14,7 % (3,3 % — в виде балоксавира почками и 48,7 % — в виде балоксавира через кишечник) [1,2]. Кажущийся клиренс (CL/F) балоксавира по популяционному анализу — 5,47 л/ч для азиатской и 11,02 л/ч для неазиатской популяции. Кажущийся терминальный период полувыведения (t1/2,z) составил 79,1 ч у европейских и 93,9 ч у японских пациентов. Период полувыведения короче у пациентов с меньшей массой тела: у детей <12 лет — 29,4 (9,9) ч в неазиатской и 35,6 (8,17) ч в азиатской популяции, у пациентов ≥12 лет — 50,3 (12,6) ч и 59,6 (13,5) ч соответственно [1]. При однократном приеме в дозах от 6 до 80 мг натощак фармакокинетика балоксавира линейная [1,2].

Особые группы. Печеночная недостаточность: клинически значимых различий фармакокинетики балоксавира у пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести (класс A и B по шкале Чайлд-Пью) и у здоровых добровольцев не выявлено (соотношения геометрических средних Cmax и AUC для класса B: 0,80 и 1,12); у пациентов с тяжелым нарушением (класс C) фармакокинетика не оценивалась [1,2]. Почечная недостаточность: клинически значимого влияния функции почек при клиренсе креатинина >50 мл/мин не выявлено; влияние тяжелого нарушения функции почек не оценивалось, влияние нарушения функции почек на выведение не ожидается [1,2]. Пожилой возраст: по данным у 181 пациента ≥65 лет экспозиция сопоставима с таковой у пациентов от 12 до 64 лет [1]. Масса тела и раса: важные независимые от возраста ковариаты клиренса и объема распределения, коррекции дозы в зависимости от расы не требуется [1,2]. Пол: клинически значимого влияния не выявлено [1,2]. Возраст: в популяционном анализе (1–85 лет) не определен как значимая ковариата [1]. Дети: по данным у пациентов от 3 недель до <12 лет режим дозирования с учетом массы тела (2 мг/кг при массе тела до 20 кг и 40 мг при массе тела ≥20 кг) обеспечивает экспозиции, сходные с таковыми у взрослых; расчетная AUC∞ у неазиатских пациентов составила 5140–5280 нг×ч/мл, у азиатских — 10100–10700 нг×ч/мл, Cmax — 96,0–125 и 158–192 нг/мл соответственно. Фармакокинетика у детей младше 3 недель не установлена [1]; в более ранней редакции указано, что фармакокинетика у пациентов <12 лет не установлена [2].

• Препарат Ксофлюза показан к применению у взрослых и детей с массой тела ≥20 кг для лечения неосложненного гриппа (Таблетки 40 мг, 80 мг [1])
• Препарат Ксофлюза показан к применению у взрослых и детей с массой тела ≥20 кг для постконтактной профилактики гриппа: после контакта с заболевшим гриппом человеком (Таблетки 40 мг, 80 мг [1])
• Лечение гриппа у пациентов в возрасте 12 лет и старше, у которых симптомы гриппа отмечаются на протяжении не более 48 часов и у которых нет дополнительных заболеваний (Таблетки 20 мг, 40 мг [2])
• Лечение гриппа у пациентов в возрасте 12 лет и старше, у которых симптомы гриппа отмечаются на протяжении не более 48 часов, и которые подвержены высокому риску развития осложнений гриппа (Таблетки 20 мг, 40 мг [2])
• Постконтактная профилактика гриппа: после контакта с заболевшим гриппом человеком у пациентов в возрасте 12 лет и старше (Таблетки 20 мг, 40 мг [2])

• Гиперчувствительность к балоксавиру марбоксилу.
• Одновременное применение со слабительными средствами или антацидными средствами, содержащими поливалентные катионы, а также с пищевыми добавками, содержащими железо, цинк, селен, кальций, магний (снижение концентрации балоксавира в плазме крови) [2].
• Детский возраст до 12 лет [2].

• Нарушение функции почек [2].
• Тяжелое нарушение функции печени (класс C по шкале Чайлд-Пью) [1,2].

Беременность. Данные о применении балоксавира марбоксила у беременных женщин отсутствуют или ограничены. Исследования репродуктивной токсичности на животных не свидетельствуют о наличии прямых или непрямых неблагоприятных эффектов. В качестве предупредительной меры предпочтительно избегать применения препарата во время беременности [1]. Отдельных контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось, потенциальный риск неизвестен; препарат не следует назначать во время беременности, за исключением случаев, когда потенциальная польза превышает возможный риск в отношении плода [2].

Балоксавир марбоксил не вызывал пороков развития у крыс или кроликов. У крыс при ежедневном пероральном введении с 6-го по 17-й дни гестации в дозах, обеспечивающих экспозицию, эквивалентную 5-кратной экспозиции у человека на основании AUC0-24 ч, признаков токсичности в отношении организма матери или плода не выявлено. У кроликов доза, обеспечивающая экспозицию, эквивалентную 14-кратной экспозиции у человека, вызывала токсичность для материнского организма, приводящую к невынашиванию и значимому увеличению частоты малых нарушений со стороны скелета у плода (шейные ребра), которые резорбировались в процессе роста соседних шейных позвонков; доза, обеспечивающая 6-кратную экспозицию, нежелательных эффектов не вызывала. Исследование пре- и постнатального развития у крыс не показало связанных с препаратом нежелательных явлений у самок и детенышей при экспозиции до 5-кратной [1,2].

Роды. Безопасность применения во время родов не установлена [2].

Лактация. Неизвестно, способны ли балоксавир марбоксил или балоксавир проникать в грудное молоко человека. При применении у кормящих крыс балоксавир марбоксил и его метаболиты секретировались в молоко. Не исключен риск для новорожденных/младенцев. Необходимо принять решение либо о прекращении грудного вскармливания, либо о воздержании от терапии, принимая во внимание пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу терапии для женщины [1,2].

Согласно результатам исследований у животных балоксавир марбоксил не оказывает влияния на фертильность. Балоксавир марбоксил не влиял на фертильность после перорального введения самцам и самкам крыс в дозах, обеспечивающих экспозицию, эквивалентную 5-кратной экспозиции у человека на основании AUC0-24 ч [1,2].

Общие рекомендации: внутрь, запивая водой. Препарат применяется однократно, как с пищей, так и натощак. Препарат не следует принимать со слабительными или антацидными средствами, содержащими поливалентные катионы, а также с пищевыми добавками, содержащими железо, цинк, селен, кальций, магний [1,2]. Пациентам, которые не могут проглотить таблетку целиком, препарат в лекарственной форме «таблетки, покрытые пленочной оболочкой» принимать не следует; до начала лечения необходимо оценить способность пациента проглотить таблетку [1].

Лечение гриппа: однократную дозу следует принять как можно скорее — в течение 48 часов после начала развития симптомов гриппа [1,2].

Постконтактная профилактика гриппа: однократную дозу следует принять как можно скорее — в течение 48 часов после близкого контакта с заболевшим гриппом человеком [1,2].

Таблетки 40 мг, 80 мг (взрослые и дети с массой тела ≥20 кг): рекомендованная однократная доза — 40 мг при массе тела от ≥20 кг до <80 кг и 80 мг при массе тела ≥80 кг [1].

Таблетки 20 мг, 40 мг (взрослые и подростки ≥12 лет): рекомендованная однократная доза — 40 мг при массе тела от 40 кг до <80 кг и 80 мг при массе тела ≥80 кг [2].

Пациенты пожилого возраста: коррекции дозы у пациентов ≥65 лет не требуется [1,2].

Пациенты с нарушением функции печени: коррекции дозы при нарушении функции печени легкой (класс A по шкале Чайлд-Пью) или средней (класс B) степени тяжести не требуется. Безопасность и эффективность у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс C) не установлены [1,2].

Пациенты с нарушением функции почек: коррекции дозы не требуется [1]. Клинически значимого влияния функции почек на фармакокинетику при клиренсе креатинина >50 мл/мин не выявлено; влияние тяжелого нарушения функции почек не изучалось [2].

Дети: препарат не следует назначать детям с массой тела <20 кг в связи с невозможностью обеспечить режим дозирования для данной лекарственной формы. Безопасность и эффективность у детей в возрасте <1 года не установлены [1]. Безопасность и эффективность у детей <12 лет не установлены [2].

Инфекции и инвазии

Бронхит — Часто (Таблетки [1,2])

Синусит — Часто (Таблетки [1,2])

Нарушения со стороны иммунной системы

Анафилаксия — Частота неизвестна (Таблетки [1,2])

Анафилактические реакции — Частота неизвестна (Таблетки [1,2])

Анафилактический шок — Частота неизвестна (Таблетки [2])

Анафилактоидные реакции — Частота неизвестна (Таблетки [2])

Гиперчувствительность — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Психические нарушения

Делирий — Частота неизвестна (Таблетки [2])

Аномальное поведение — Частота неизвестна (Таблетки [2])

Галлюцинации — Частота неизвестна (Таблетки [2])

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Часто (Таблетки [1,2])

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Дисфония — Частота неизвестна (Таблетки [2])

Желудочно-кишечные нарушения

Диарея — Часто (Таблетки [1,2])

Тошнота — Часто (Таблетки [1,2])

Рвота — Частота неизвестна (Таблетки [2])

Кровавая диарея — Частота неизвестна (Таблетки [2])

Мелена — Частота неизвестна (Таблетки [2])

Колит — Частота неизвестна (Таблетки [2])

Ишемический колит — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Сыпь — Частота неизвестна (Таблетки [2])

Крапивница — Нечасто (Таблетки [1,2])

Ангионевротический отёк — Частота неизвестна (Таблетки [1,2])

Многоформная эритема — Частота неизвестна (Таблетки [2])

Общие нарушения и реакции в месте введения

Отёк лица, век или языка — Частота неизвестна (Таблетки [2])

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1 000, но <1/100), редко (≥1/10 000, но <1/1 000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Сообщения о передозировке были получены в клинических исследованиях и в период пострегистрационного применения. В большинстве случаев нежелательных реакций не наблюдалось; в ограниченном количестве случаев отмечались нежелательные явления [2]. Данных для определения того, какие симптомы можно ожидать в результате передозировки, недостаточно [1,2].

Лечение. Специфического антидота не существует. В случае передозировки следует оказать стандартную поддерживающую медицинскую помощь на основании имеющихся у пациента признаков и симптомов. Маловероятно, что балоксавир может быть в существенном количестве удален при помощи диализа по причине высокого связывания с белками сыворотки [1,2].

Поливалентные катион-содержащие препараты (слабительные и антацидные средства, пищевые добавки, содержащие железо, цинк, селен, кальций, магний)

Поливалентные катион-содержащие препараты могут снижать плазменную концентрацию балоксавира. Препарат не следует одновременно принимать со слабительными средствами или антацидными средствами, содержащими поливалентные катионы, а также с биологически активными добавками к пище, содержащими железо, цинк, селен, кальций, магний [1,2]. В инструкции [2] такое сочетание указано в числе противопоказаний.

Вакцины против гриппа

Исследования взаимодействия балоксавира марбоксила и вакцин против гриппа не проводились. В исследованиях гриппа, полученного естественным путем, лечение не оказывало влияния на гуморальный антительный ответ на инфекцию гриппа [1]. Взаимодействие с интраназальной живой аттенуированной вакциной против гриппа (LAIV) не изучалось; одновременное применение противовирусных препаратов может ингибировать вирусную репликацию LAIV и, таким образом, снижать эффективность вакцинации LAIV. Взаимодействие с инактивированной вакциной против гриппа не изучалось [2].

Ингибиторы P-гликопротеина (итраконазол)

Итраконазол, ингибитор P-гликопротеина (P-гп), увеличивал показатели Cmax и AUC0-∞ балоксавира в 1,33 и 1,23 раза соответственно. Увеличение не расценивалось как клинически значимое [2].

Ингибиторы УГТ (пробенецид)

Ингибитор фермента УГТ пробенецид снижал показатели Cmax и AUC0-∞ балоксавира на 21 % и 25 % соответственно. Снижение не расценивалось как клинически значимое [2].

Субстраты BCRP (розувастатин)

В условиях in vitro балоксавир ингибировал BCRP (белок устойчивости к раку молочной железы), у балоксавира марбоксила этот эффект не наблюдался. Однократный прием 80 мг балоксавира марбоксила приводил к снижению Cmax и AUC0-∞ розувастатина (субстрата BCRP) на 18 % и 17 % соответственно; снижение не является клинически значимым, влияния на фармакокинетику одновременно применяемых субстратов BCRP не ожидается [2].

Субстраты изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина, другие изоферменты и переносчики

Однократный прием 40 мг балоксавира марбоксила не влиял на фармакокинетику мидазолама (субстрата CYP3A4), однократный прием 80 мг не влиял на фармакокинетику дигоксина (субстрата P-гп). Клинически значимых взаимодействий с субстратами, ингибиторами или индукторами изоферментов CYP, ингибиторами УГТ, а также с переносчиками в кишечнике, почках или печени не ожидается. В условиях in vitro балоксавир марбоксил и балоксавир не ингибировали изоферменты CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, УГТ1A1, УГТ1A3, УГТ1A4, УГТ1A6, УГТ1A9, УГТ2B7 и УГТ2B15 и не вызывали значимой индукции CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4; значимого взаимодействия с субстратами переносчиков OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 и MATE2K не ожидается. Исследования взаимодействия проведены только у взрослых [1,2].

Дополнительный мониторинг. Препарат подлежит дополнительному мониторингу для быстрого выявления новой информации по безопасности; работников системы здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях [1].

Ограничение применения. Вирусы гриппа изменяются со временем, и такие факторы, как тип или подтип вируса, появление резистентности или изменение вирусной вирулентности, могут снижать клиническую пользу противовирусных препаратов. При принятии решения о применении необходимо изучить доступную информацию о восприимчивости циркулирующих штаммов вируса гриппа к препарату [1,2].

Реакции гиперчувствительности. При пострегистрационном применении отмечались случаи анафилаксии, анафилактических реакций, крапивницы, ангионевротического отека и многоформной эритемы. В случае возникновения реакции, подобной аллергической, или подозрении на нее следует начать соответствующее лечение. Применение противопоказано у пациентов с повышенной чувствительностью к препарату в анамнезе [1,2].

Риск развития бактериальных инфекций. Доказательства эффективности препарата при любых заболеваниях, вызванных возбудителями, кроме вирусов гриппа, отсутствуют. Серьезные бактериальные инфекции могут начинаться с гриппоподобных симптомов, могут сопутствовать гриппу или возникать как осложнение гриппа. Препарат не предотвращает такие осложнения; следует принять во внимание возможность вторичных бактериальных инфекций и назначить соответствующее лечение [2].

Способность проглотить таблетку. Дети. Необходимо до начала лечения оценить способность пациента проглотить таблетку целиком. Препарат в форме таблеток не следует назначать детям с массой тела <20 кг [1].

Тяжелое нарушение функции печени. Безопасность и эффективность у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс C по шкале Чайлд-Пью) не установлены [1,2].

Вакцинация. Одновременное применение противовирусных препаратов может ингибировать репликацию интраназальной живой аттенуированной вакцины против гриппа (LAIV) и снижать эффективность вакцинации [2].

Препарат не оказывает или оказывает несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами [1]. Специальных исследований влияния на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось [2].