Рисанкизумаб

Механизм действия. Рисанкизумаб – это гуманизированное моноклональное антитело иммуноглобулина G1 (IgG1), которое селективно и с высокой аффинностью связывается с субъединицей p19 цитокина интерлейкина-23 (ИЛ-23) человека и ингибирует его взаимодействие с рецептором ИЛ-23. ИЛ-23 – это естественный цитокин, участвующий в воспалительном и иммунном ответе. ИЛ-23 способствует образованию, поддержанию числа и активации Th17-лимфоцитов, которые вырабатывают ИЛ-17-A, ИЛ-17F и ИЛ-22, а также другие провоспалительные цитокины, и играет важную роль в патогенезе аутоиммунных заболеваний, в частности, псориаза. У пациентов с бляшечным псориазом уровень ИЛ-23 повышен в пораженной заболеванием коже. Предотвращая связывание ИЛ-23 с его рецептором, рисанкизумаб ингибирует сигнальный путь и высвобождение провоспалительных цитокинов.

Рисанкизумаб не связывается с человеческим ИЛ-12, который имеет общую с ИЛ-23 субъединицу p40.

Фармакодинамические эффекты. Согласно данным исследования, однократное введение рисанкизумаба пациентам с псориазом приводит к снижению в коже экспрессии генов, связанных с иммунной осью ИЛ-23/ИЛ-17. В псориатических поражениях также наблюдалось уменьшение толщины эпидермиса, воспалительной инфильтрации и экспрессии маркеров псориаза. В исследовании с участием пациентов с псориатическим артритом на фоне терапии рисанкизумабом в дозе 150 мг подкожно (на неделе 0, неделе 4 и затем каждые 12 недель) на 24 неделе наблюдалось статистически и клинически значимое снижение уровня биомаркеров, связанных с ИЛ-23 и ИЛ-17, включая сывороточные ИЛ-17A, ИЛ-17F и ИЛ-22, по сравнению с исходным уровнем. Клиническая эффективность и безопасность. Бляшечный псориаз. Эффективность и безопасность препарата изучалась у 2 109 пациентов со среднетяжелым и тяжелым бляшечным псориазом (статичная общая оценка врачом [sPGA] ≥ 3 и индекс тяжести и площади поражения [PASI] ≥ 12) в 4 многоцентровых рандомизированных двойных слепых исследованиях (ULTIMMA-1, ULTIMMA-2, IMMHANCE и IMMVENT). Пациенты, завершившие эти исследования, могли принять участие в открытом продленном исследовании LIMMITLESS. У 9,8 % пациентов отмечался сопутствующий псориатический артрит в анамнезе, 42,1 % до включения в исследование получали лечение другим биологическим препаратом. В исследованиях ULTIMMA-1 и ULTIMMA-2 по всем первичным и вторичным конечным точкам (sPGA 0/1, sPGA 0, PASI 75, PASI 90 и PASI 100) отмечалось статистически значимое преимущество препарата по сравнению с плацебо и устекинумабом на неделях 16 и 52. Улучшение на фоне лечения также наблюдалось со стороны псориаза волосистой части головы, ногтей, ладоней и стоп. Среди пациентов, достигших sPGA 0/1 на неделе 28 в исследовании IMMHANCE, 87,4 % поддерживали ответ к неделе 52 при непрерывной терапии по сравнению с 61,3 % пациентов, которые получили последнюю дозу препарата на неделе 16 (повторная рандомизация на неделе 28). Среди пациентов с потерей ответа (sPGA ≥ 3) после прекращения приема препарата, 83,7 % (128/153) восстановили ответ sPGA «чисто» или «почти чисто» после 16 недель повторной терапии. В исследовании IMMVENT по конечным точкам sPGA 0/1, PASI 75, PASI 90 и PASI 100 отмечалось статистически достоверное преимущество препарата по сравнению с адалимумабом на неделе 16. У пациентов с недостаточным ответом на адалимумаб на неделе 16 переход на лечение рисанкизумабом позволил достигнуть достоверно лучших результатов на неделе 44 по сравнению с продолжением терапии адалимумабом. В исследовании LIMMITLESS частота достижения ответа (PASI 90 и sPGA «чисто»/«почти чисто») сохранялась до недели 304. У пациентов, перешедших с терапии устекинумабом на лечение рисанкизумабом на неделе 52, частота достижения показателей PASI 90 и sPGA возросла в период с недели 52 по неделю 76 и сохранялась до недели 304. Значительно большее число пациентов достигли показателя 0 или 1 (отсутствие влияния на связанное со здоровьем качество жизни) Индекса оценки качества жизни при дерматологических заболеваниях (DLQI) на неделе 16, по сравнению с плацебо, адалимумабом или устекинумабом; улучшение сохранялось до недели 52 и, при непрерывной терапии, до недели 304. Псориатический артрит. Эффективность и безопасность препарата изучалась у 1 407 пациентов в двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов 18 лет и старше с активным псориатическим артритом (KEEPSAKE1 и KEEPSAKE2), с диагнозом псориатического артрита в течение не менее 6 месяцев на основании критериев CASPAR. Средняя продолжительность заболевания составляла 4,9 года, ≥ 5 болезненных и ≥ 5 припухших суставов, активный бляшечный псориаз или псориаз ногтей. У 55,9 % пациентов отмечалось ≥ 3 % площади поражения кожи бляшечным псориазом; у 63,4 % и 27,9 % наблюдался энтезит и дактилит соответственно; псориатический спондилит был зарегистрирован у 19,6 % пациентов в обоих исследованиях. В обоих исследованиях терапия привела к значительному улучшению показателей активности заболевания (ACR 20/50/70, минимальная активность заболевания) по сравнению с плацебо на неделе 24, с более высокими ответами уже на неделе 4 для ACR20. Терапия привела к статистически значимому улучшению показателей дактилита и энтезита; достигнутые улучшения сохранялись вплоть до недели 52. Наблюдались аналогичные ответы независимо от сопутствующей терапии БПВП, количества ранее применявшихся БПВП, возраста, пола, расы, индекса массы тела и предшествующей биологической терапии. Доля пациентов, достигших ответа по критериям PsARC, и улучшения показателя DAS28-CRP на неделе 24 были выше в группе рисанкизумаба по сравнению с плацебо; улучшения сохранялись до недели 52. По данным mNAPSI и PGA-F терапия привела к статистически значимому улучшению псориаза ногтей в исследовании KEEPSAKE1, сохранявшемуся вплоть до недели 52. В исследовании KEEPSAKE1 ингибирование прогрессирования структурных повреждений оценивалось рентгенологически по модифицированной общей шкале Шарпа (mTSS) на неделе 24: средний балл mTSS составил 0,23 в группе рисанкизумаба против 0,32 в группе плацебо (статистически недостоверно); доля пациентов без рентгенологического прогрессирования была выше в группе рисанкизумаба (92,4 %) по сравнению с плацебо (87,7 %) на неделе 24 (номинальное значение p = 0,016). Наблюдалось статистически значимое улучшение физической функции по оценке HAQ-DI, сводных оценок физического компонента SF-36 V2 и оценки утомляемости по шкале FACIT по сравнению с плацебо на неделе 24, сохранявшееся до недели 52. У пациентов с псориатическим спондилитом наблюдались улучшения по показателям BASDAI и ASDAS по сравнению с плацебо на неделе 24, сохранявшиеся до недели 52.

Фармакокинетика рисанкизумаба схожа у пациентов с бляшечным псориазом и пациентов с псориатическим артритом.

Всасывание. После подкожного введения максимальная концентрация в плазме крови была достигнута через 3–14 дней, предполагаемая абсолютная биодоступность составила 89 %. Средняя максимальная концентрация в равновесном состоянии и остаточная концентрация в плазме крови составляют 12 и 2 мкг/мл соответственно при режиме введения пациентам с псориазом: 150 мг на неделе 0, неделе 4 и каждые 12 недель после этого. Продемонстрирована биоэквивалентность между однократным введением рисанкизумаба 150 мг/мл в предварительно заполненном шприце и двумя инъекциями рисанкизумаба 75 мг/0,83 мл в предварительно заполненных шприцах.

Распределение. У типичного пациента с псориазом и массой тела 90 кг объем распределения в равновесном состоянии (Vss) составляет 11,2 л, что указывает на то, что распределение рисанкизумаба в основном ограничивается сосудистым и интерстициальным пространством.

Биотрансформация. Терапевтические моноклональные антитела IgG обычно разлагаются на мелкие пептиды и аминокислоты в результате катаболизма подобно эндогенным IgG. Рисанкизумаб не метаболизируется ферментами цитохрома Р450.

Элиминация. Для типичного пациента с псориазом и массой тела 90 кг общий клиренс (CL) рисанкизумаба составляет 0,31 л/день, а терминальный период полувыведения – 28 дней. Поскольку рисанкизумаб является моноклональным антителом иммуноглобулина IgG1, не предполагается, что он подвергается клубочковой фильтрации в почках или выделяется с мочой в виде интактной молекулы.

Линейность. Рисанкизумаб характеризуется линейной фармакокинетикой с дозозависимым повышением экспозиции в диапазоне доз от 18 до 300 мг и от 0,25 до 1 мг/кг при подкожном введении, а также от 200 до 1200 мг и от 0,01 до 5 мг/кг при внутривенном введении.

Особые группы. Специальные исследования для определения влияния почечной или печеночной недостаточности на фармакокинетику рисанкизумаба не проводились. Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, уровни креатинина в сыворотке крови, клиренс креатинина или маркеры функции печени (АЛТ, АСТ, билирубин) не оказывали значимого влияния на клиренс рисанкизумаба. Из 2 234 пациентов с бляшечным псориазом, получавших терапию, 243 пациента были старше 65 лет, а 24 пациента – старше 75 лет; различий в экспозиции, безопасности и эффективности терапии между пациентами более старшего и более молодого возраста не выявлено. Клиренс рисанкизумаба и объем его распределения увеличиваются в зависимости от массы тела, однако клинически значимые изменения параметров эффективности и безопасности при увеличении массы тела не наблюдались, коррекция дозы на основании массы тела не требуется. Пол и раса не оказывали клинически значимого влияния на клиренс рисанкизумаба; у пациентов из Китая и Японии не наблюдались клинически значимые различия концентраций в плазме крови по сравнению с пациентами европеоидной расы. Фармакокинетика рисанкизумаба у детей не изучалась.

• Лечение бляшечного псориаза среднетяжелой и тяжелой степени у взрослых пациентов (Раствор для подкожного введения)
• Лечение активного псориатического артрита у взрослых пациентов в качестве монотерапии или в комбинации с базисными противовоспалительными препаратами (БПВП) (Раствор для подкожного введения)

• Гиперчувствительность к рисанкизумабу.
• Активная форма туберкулеза.

• Хронические инфекции или рецидивирующая инфекция в анамнезе.
• Латентный туберкулез (до проведения соответствующей противотуберкулезной терапии).

Беременность. Полученных данных недостаточно для информирования о рисках, связанных с применением рисанкизумаба у беременных женщин. В исследованиях на животных подкожное введение рисанкизумаба не вызывало прямых или косвенных неблагоприятных эффектов в отношении пре- и постнатального развития потомства при системной экспозиции, значительно превышающей клиническую.

Женщины с детородным потенциалом должны использовать эффективный метод контрацепции во время терапии и в течение как минимум 20 недель после ее окончания.

Лактация. Нет данных о проникновении рисанкизумаба в грудное молоко, о воздействии препарата на ребенка в период грудного вскармливания или на выработку молока. Несмотря на то, что человеческий IgG выделяется в грудное молоко, опубликованные данные свидетельствуют о том, что антитела в грудном молоке не попадают в кровоток новорожденного/ребенка в значимых количествах.

Данные о влиянии рисанкизумаба на фертильность у человека отсутствуют. В исследованиях на животных (яванские макаки) при введении рисанкизумаба в дозах до 50 мг/кг/неделя (системная экспозиция примерно в 70 раз выше, чем в максимальной рекомендуемой дозе для человека) показано отсутствие влияния рисанкизумаба на фертильность у самок и самцов. В 26-недельном исследовании токсичности при многократном введении гистопатологическое исследование репродуктивных органов самцов и самок яванского макака не выявило неблагоприятных эффектов; у половозрелых самцов не обнаружено влияния на показатели фертильности.

Раствор для подкожного введения 150 мг/мл (взрослые):

Бляшечный псориаз. Рекомендуемая доза – 150 мг на неделе 0, неделе 4 и далее каждые 12 недель. Следует рассмотреть возможность прекращения терапии у пациентов, не достигающих ответа на терапию в период свыше 16 недель. У некоторых пациентов с первоначальным частичным ответом впоследствии могут улучшиться результаты при продолжении терапии более 16 недель.

Псориатический артрит. Рекомендуемая доза – 150 мг на неделе 0, неделе 4 и далее каждые 12 недель; препарат может применяться в качестве монотерапии или в комбинации с БПВП.

Пропуск дозы. В случае пропуска дозы необходимо ввести дозу как можно скорее, затем возобновить введение доз согласно установленному графику.

Особые группы пациентов. Пациенты пожилого возраста: коррекция дозы не требуется. Пациенты с нарушением функции почек или печени: специальные исследования не проводились; данные состояния, как правило, не должны оказывать существенного влияния на фармакокинетику моноклональных антител, коррекция дозы не требуется. Дети: безопасность и эффективность применения у детей в возрасте до 18 лет не установлены, данные отсутствуют.

Способ применения. Для подкожного введения. Пациенты могут самостоятельно вводить препарат после соответствующего обучения технике подкожных инъекций. Каждый предварительно заполненный шприц предназначен только для однократного использования. Следует избегать введения препарата в чувствительных, поврежденных, эритематозных и уплотненных участках кожи, а также участках, пораженных псориазом. Введение препарата в верхнюю часть наружной поверхности плеча должно выполняться только лицом, осуществляющим уход за пациентом, или медицинским работником. Перед проведением инъекции необходимо достать упаковку препарата из холодильника и довести ее до комнатной температуры в течение 15–30 минут, избегая прямых солнечных лучей, не вынимая шприц из коробки.

Инфекции и инвазии

Инфекции верхних дыхательных путей — Очень часто

Дерматомикоз — Часто

Фолликулит — Нечасто

Нарушения со стороны иммунной системы

Анафилактические реакции — Редко

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Часто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Зуд, сыпь, экзема — Часто

Крапивница — Нечасто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Утомляемость — Часто

Реакция в месте введения — Часто

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, но < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000, но < 1/100), редко (≥ 1/10 000, но < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Специфические симптомы передозировки рисанкизумаба в источнике не описаны.

Лечение. В случае передозировки рекомендуется наблюдение за пациентами на предмет выявления признаков и симптомов нежелательных реакций. При необходимости следует незамедлительно провести симптоматическую терапию.

Субстраты, ингибиторы и индукторы изоферментов цитохрома P450

Рисанкизумаб не подвергается почечной элиминации или метаболизму печеночными ферментами. Взаимодействия между рисанкизумабом и лекарственными препаратами, являющимися ингибиторами, индукторами и/или субстратами изоферментов, не ожидается. Согласно результатам исследования лекарственных взаимодействий у пациентов с бляшечным псориазом, экспозиция маркерных субстратов, чувствительных к цитохрому Р450 (кофеин – субстрат CYP1A2, варфарин – субстрат CYP2C9, омепразол – субстрат CYP2C19, метопролол – субстрат CYP2D6 и мидазолам – субстрат CYP3A), при введении рисанкизумаба была сопоставима с их экспозицией до его введения, что указывает на отсутствие клинически значимых лекарственных взаимодействий при участии данных изоферментов. Результаты популяционного фармакокинетического анализа показали, что на экспозицию рисанкизумаба не влияли сопутствующие препараты, которые использовали пациенты во время клинических исследований (при бляшечном псориазе и псориатическом артрите). При одновременном введении рисанкизумаба и субстратов цитохрома P450 коррекция дозы не требуется.

Реакции гиперчувствительности. При применении рисанкизумаба сообщалось о возникновении серьезных реакций гиперчувствительности, включая анафилаксию. В случае развития реакций гиперчувствительности необходимо прекратить введение препарата и незамедлительно начать соответствующую терапию.

Инфекции. Применение рисанкизумаба может повышать риск развития инфекций. Следует соблюдать осторожность при применении у пациентов с хроническими инфекциями или с наличием в анамнезе рецидивирующей инфекции. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости обращения к врачу в случае появления признаков и симптомов, предполагающих развитие инфекции. Необходимо тщательно контролировать состояние пациента, у которого развивается инфекция или который не отвечает на стандартную терапию. Терапию не следует проводить до тех пор, пока не исчезнут клинические симптомы инфекционного заболевания.

Туберкулез. На протяжении клинических исследований III фазы 72 пациентам с псориазом и латентной формой туберкулеза одновременно проводилась терапия рисанкизумабом и была назначена соответствующая профилактическая терапия туберкулеза; в течение среднего периода наблюдения (61 неделя) ни у одного пациента не развился активный туберкулез. Пациентам с латентным туберкулезом следует провести противотуберкулезную терапию до начала терапии рисанкизумабом. Не следует назначать терапию пациентам с активной формой туберкулеза.

Вакцинация. Перед началом терапии необходимо провести соответствующую возрасту вакцинацию согласно действующим рекомендациям по иммунопрофилактике. Не следует проводить иммунизацию живыми вакцинами в ходе лечения. Отсутствуют данные об иммунном ответе на живые или инактивированные вакцины.

Рисанкизумаб не оказывает или оказывает несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.