Ацетилсалициловая кислота (Acetylsalicylic Acid)

Ацетилсалициловая кислота оказывает противовоспалительное, анальгезирующее и жаропонижающее действие, а также угнетает агрегацию тромбоцитов. Механизм действия связан с необратимым ингибированием циклооксигеназы (ЦОГ-1 и ЦОГ-2) и, как следствие, нарушением синтеза простагландинов и тромбоксана из арахидоновой кислоты, являющейся их предшественником. Ацетилсалициловая кислота, блокируя синтез простагландинов (ПГA₂, ПГD₂, ПГF_2aльфа, ПГE₁, ПГE₂ и др.), уменьшает влияние на сосуды в очаге воспаления, что приводит к снижению гиперемии, проницаемости и экссудации капилляров за счет угнетения активности гиалуронидазы, ограничивает энергетическое обеспечение воспалительного процесса путем угнетения продукции аденозинтрифосфата. Снижение содержания простагландинов (преимущественно ПГЕ₁) в центре терморегуляции приводит к понижению температуры тела вследствие расширения сосудов кожи и увеличения потоотделения.

Обезболивающий эффект обусловлен периферическим противовоспалительным действием и способностью салицилатов снижать альгогенное действие брадикинина. Не исключено влияние ацетилсалициловой кислоты на центры болевой чувствительности ЦНС.

Ацетилсалициловая кислота за счет блокады ЦОГ одновременно угнетает синтез простациклина, снижающего агрегацию тромбоцитов, и тромбоксана, повышающего агрегацию. Однако, в эндотелиальных клетках сосудов синтез ЦОГ de novo развивается быстро, и уровень простациклина восстанавливается. В тромбоцитах, не имеющих ядра, синтез ЦОГ не восстанавливается. Таким образом, ацетилсалициловая кислота в большей степени угнетает синтез тромбоксана, чем его антипода простациклина.

Антиагрегантное действие сохраняется в течение 7 суток после однократного приема. В ходе ряда клинических исследований показано, что существенное ингибирование агрегации тромбоцитов достигается при дозах до 30 мг. Увеличивает фибринолитическую активность плазмы и снижает концентрацию витамин K-зависимых факторов свертывания (II, VII, IX, X). Возможно увеличение содержания мочевой кислоты в плазме крови.

Препарат с кишечнорастворимой оболочкой устойчив к кислой среде желудка, поэтому абсорбция происходит в верхнем отделе тонкого кишечника. Пища значительно препятствует всасыванию ацетилсалициловой кислоты.

При приеме препарата внутрь абсорбция составляет практически 100%. В стенке кишечника ацетилсалициловая кислота подвергается системной элиминации, а затем деацетилируется в печени. Далее под действием специальных эстераз резорбированная часть подвергается быстрому гидролизу.

Период полувыведения препарата составляет не более 15-20 минут. Связь с белками плазмы альбуминами высокая - 75-90%, в тканях происходит распределение в виде аниона салициловой кислоты. Максимальная концентрация препарата в плазме достигается через 2 часа.

Салицилаты обнаруживаются в спинномозговой, перитонеальной и синовиальной жидкостях, в небольших количествах - в мозговой ткани, в следовых количествах - в желчи, поте, кале.

Препарат проникает через плацентарный барьер, в небольшом количестве обнаруживается в грудном молоке.

Основной путь выведения препарата - активная секреция в канальцах почек: около 60% в неизмененном виде, остальное количество - в виде метаболитов.

Выведение салицилатов зависит от pH мочи ( в щелочной среде возрастает ионизирование салицилатов, уменьшается реабсорбция и увеличивается выведение).

В качестве симптоматического средства ацетилсалициловую кислоту применяют при болевом синдроме различного происхождения (головной боли, в том числе при алкогольной абстиненции, зубной боли, мигрени, невралгиях, болях в мышцах, позвоночнике, альгодисменорее, болях ревматического характера); при лихорадочных состояниях, обусловленных ОРЗ, ОРВИ.

Для кардиологических дозировок:

• первичная профилактика острого инфаркта миокарда при наличии факторов риска (в т.ч. сахарный диабет, гиперлипидемия, артериальная гипертония, ожирение, курение, пожилой возраст) и повторного инфаркта миокарда;
• нестабильная стенокардия (включая подозрение на развитие острого инфаркта миокарда) и стабильная стенокардия;
• профилактика инсульта (в т.ч. у пациентов с преходящим нарушением мозгового кровообращения);
• профилактика преходящего нарушения мозгового кровообращения;
• профилактика тромбоэмболии после операций и инвазивных вмешательств на сосудах (в т.ч. аортокоронарное шунтирование, эндартерэктомия сонных артерий, артериовенозное шунтирование, ангиопластика и стентирование коронарных артерий, ангиопластика сонных артерий);
• профилактика тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии и ее ветвей (в т.ч. при длительной иммобилизации в результате обширного хирургического вмешательства).

Гиперчувствительность к ацетилсалициловой кислоте и другим нестероидным противовоспалительным средствам, в т.ч. "аспириновая" триада, "аспириновая" астма, эрозивно-язвенные поражения желудочно-кишечного тракта (в фазе обострения), желудочно-кишечное кровотечение, геморрагический васкулит, бронхиальная астма, индуцированная приемом салицилатов и нестероидными противовоспалительными средствами, бронхиальная астма, рецидивирующий полипоз носа и околоносовых пазух в сочетании с непереносимостью ацетилсалициловой кислоты, одновременный прием метотрексата в дозе 15 мг в неделю и более, беременность (I и III триместр), кормление грудью, детский возраст (до 15 лет - при применении в качестве жаропонижающего средства).

Для кардиологических дозировок:

• повышенная чувствительность к АСК, вспомогательным веществам препарата и другим НПВП;
• бронхиальная астма, индуцированная приемом салицилатов и НПВП;
• сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости АСК;
• эрозивно-язвенные поражения ЖКТ (в стадии обострения);
• желудочно-кишечное кровотечение;
• геморрагический диатез;
• сочетанное применение с метотрексатом в дозе 15 мг/нед и более;
• тяжелое нарушение функции почек;
• тяжелое нарушение функции печени;
• хроническая сердечная недостаточность III-IV функционального класса по классификации NYHA;
• беременность (I и III триместр);
• период грудного вскармливания;
• детский и подростковый возраст до 18 лет (ввиду отсутствия данных по эффективности и безопасности).

Подагра, гиперурикемия, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки или желудочно-кишечные кровотечения (в том числе в анамнезе), повышенная кровоточивость или одновременное проведение противосвертывающей терапии, декомпенсированная хроническая сердечная недостаточность, почечная или печеночная недостаточность, бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь легких, сенная лихорадка, полипоз носа, лекарственная аллергия, одновременный прием метотрексата в дозе менее 15 мг в неделю, сопутствующее лечение антикоагулянтами, беременность (II триместр), неконтролируемая артериальная гипертензия.

Рекомендации Food and Drug Administration (Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарствами США) категории - D. Ацетилсалициловая кислота противопоказана к применению в I и III триместрах беременности. Во II триместре беременности возможен разовый прием по строгим показаниям.

Применение больших доз салицилатов в I триместре беременности ассоциируется с повышенной частотой дефектов развития плода (расщепление неба, пороки сердца). В III триместре - вызывает торможение родовой деятельности (ингибирование синтеза простагландинов), преждевременное закрытие артериального протока у плода, гиперплазию легочных сосудов и гипертензию в малом круге кровообращения.

Салицилаты и их метаболиты в небольших количествах проникают в грудное молоко. Случайный прием салицилатов в период лактации не сопровождается развитием побочных реакций у ребенка и не требует прекращения грудного вскармливания. Однако при длительном применении или назначении в высоких дозах кормление грудью следует прекратить, т.к. повышается риск возникновения кровотечений у ребенка вследствие нарушения функции тромбоцитов

В виде таблеток назначают внутрь после еды.

В качестве анальгезирующего и антипиретического средства при лихорадочных состояниях, головных болях, мигрени, невралгии взрослым по 0,25 - 0,5 - 1 г 3-4 раза в день, детям от 0,1 до 0,3 г на прием.

При ревматоидном полиартрите, ревматизме, инфекционно-аллергическом миокардите назначают длительно: взрослым по 2-3 г в сутки, детям по 0,2 г на год жизни в сутки.

Разовая доза для детей в возрасте 1 год составляет 0,05 г, 2 лет - 0,1 г, 3 лет - 0,15 г, 4 лет - 0,2 г.

При инфаркте миокарда, а также для профилактики тромбообразования у больных, перенесших инфаркт миокарда - 0,04 - 0,325 г 1 раз в сутки.

При церебральных тромбоэмболиях, других нарушениях кровообращения, для профилактики их рецидивов - 0,325 г в сутки с постепенным увеличением до 1 г в сутки.

В качестве ингибитора агрегации тромбоцитов длительно назначают в дозе 0,3 - 0,325 г в сутки; для профилактики тромбоза или окклюзии аортального шунта - по 0,325 г каждые 7 часов.

Для кардиологических дозировок:

Первичная профилактика острого инфаркта миокарда при наличии факторов риска. 100 мг/день или 300 мг через день.

Профилактика повторного инфаркта, стабильная и нестабильная стенокардия. 100-300 мг/день.

Нестабильная стенокардия (при подозрении на развитие острого инфаркта миокарда). Начальная доза 100-300 мг (таблетку необходимо разломать. В последующие 30 дней после развития инфаркта миокарда должна поддерживаться доза 200-300 мг/день. Через 30 дней следует назначить соответствующую терапию для профилактики повторного инфаркта миокарда.

Профилактика инсульта и преходящего нарушения мозгового кровообращения. 100-300 мг/день.

Профилактика тромбоэмболии после операций и инвазивных вмешательств на сосудах. 100-300 мг/день.

Профилактика ТГВ и ТЭЛА и ее ветвей. 100-200 мг/день или 300 мг через день.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: желудочно-кишечные язвы (в том числе с кровотечением), раздражение желудочно-кишечного тракта, раздражение прямой кишки (при приеме в суппозиториях), снижение аппетита.

Со стороны дыхательной системы: гипервентиляция, бронхоспазм, индуцированный ацетилсалициловой кислотой.

Со стороны системы крови: анемия (в том числе гемолитическая), уменьшение ПВ.

Со стороны нервной системы и органов чувств: глухота, стимуляция центральной нервной системы, сонливость.

Аллергические реакции: реакции гиперчувствительности (бронхоспазм, отек гортани и крапивница), формирование на основе гаптенового механизма "аспириновой" бронхиальной астмы и "аспириновой" триады (эозинофильный ринит, рецидивирующий полипоз носа, гиперпластический синусит).

Прочие: нарушение функции печени и/или почек, синдром Рейе у детей (энцефалопатия и острая жировая дистрофия печени с быстрым развитием печеночной недостаточности).

При длительном применении - головокружение, головная боль, шум в ушах, снижение остроты слуха, нарушение зрения, интерстициальный нефрит, преренальная азотемия с повышением уровня креатинина крови и гиперкальциемией, папиллярный некроз, острая почечная недостаточность, нефротический синдром, заболевания крови, асептический менингит, усиление симптомов застойной сердечной недостаточности, отеки, повышение уровня аминотрансфераз в крови.

Симптомы: развитие синдрома салицилизма - головокружение, головная боль, шум в ушах, лихорадка, тошнота, рвота, боли в животе, диарея. В тяжелых случая возможны спутанность сознания, сонливость, одышка, коллапс, нарушения зрения, судороги, галлюцинации, анурия, кровотечения.

При тяжелом отравлении возникает гипервентиляции легких центрального генеза, что приводит к респираторному алкалозу, метаболическому ацидозу.

Лечение: вызывание рвоты, промывание желудка, прием активированного угля и слабительных. Необходим постоянный контроль кислотно-щелочного равновесия. Для защелачивания мочи показано введение растворов натрия гидрокарбоната, натрия цитрата или натрия лактата.

У пожилых людей при интенсивной инфузии возможно развитие тяжелого осложнения - отека легких.

Гемодиализ показан при высокой концентрации салицилатов - 100 -130 мг%.

Вероятность развития гастропатии, вызванной приемом нестероидных противовоспалительных средств, снижается при назначении после еды, использовании таблеток с буферными добавками или покрытых специальной кишечно-растворимой оболочкой. Риск геморрагических осложнений считается наименьшим при применении в дозах < 100 мг в сутки.

Антикоагулянты, производные кумарина и индандиона, гепарин, тромболитические препараты (альтеплаза, анистреплаза, стрептокиназа, проурокиназа), ингибиторы агрегации тромбоцитов - увеличивают риск развития кровотечений.

Ванкомицин - увеличивается риск развития ототоксичности.

Метотрексат - повышается риск развития побочных эффектов последнего.

Нестероидные противовоспалительные средства - увеличивается риск развития тяжелых кровотечений (в том числе желудочно-кишечных) и других побочных эффектов. Ацетилсалициловая кислота может уменьшать концентрации в плазме крови индометацина, пироксикама.

Пробенецид, сульфинпиразон - повышают токсичность ацетилсалициловой кислоты.

Средства, подщелачивающие мочу (ингибиторы карбоангидразы, цитраты, натрия бикарбонат, антациды, особенно кальций- и/или магнийсодержащие), при длительном использовании - ускоряют выведение и снижают эффективность ацетилсалициловой кислоты.

Цефамандол, цефоперазон, цефотетан, пликамицин, вальпроевая кислота - увеличивается риск развития кровотечений, токсичности вальпроевой кислоты.

Ципрофлоксацин, ломефлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, эноксацин, итраконазол, кетоконазол, тетрациклин - ацетилсалициловая кислота снижает их всасывание и эффективность. Следует разобщить прием во времени.

При одновременном применении антациды, содержащие магния и/или алюминия гидроксид, замедляют и уменьшают всасывание ацетилсалициловой кислоты.

При одновременном применении блокаторов кальциевых каналов, средств, ограничивающих поступление кальция или увеличивающих выведение кальция из организма, повышается риск развития кровотечений.

При одновременном применении с глюкокортикостероидами повышается риск ульцерогенного действия и возникновения желудочно-кишечных кровотечений.

При одновременном применении снижается эффективность диуретиков (спиронолактона, фуросемида).

При одновременном применении с препаратами золота ацетилсалициловая кислота может индуцировать повреждение печени.

При одновременном применении ацетилсалициловой кислоты и алендроната натрия возможно развитие тяжелого эзофагита.

При одновременном применении гризеофульвина возможно нарушение абсорбции ацетилсалициловой кислоты.

Описан случай спонтанного кровоизлияния в радужную оболочку при приеме экстракта гинкго билоба на фоне длительного применения ацетилсалициловой кислоты в дозе 325 мг в сутки. Полагают, что это может быть обусловлено аддитивным ингибирующим действием на агрегацию тромбоцитов.

При одновременном применении дипиридамола возможно увеличение C_max салицилата в плазме крови и площади под кинетической кривой (area under curve) "концентрация - время".

При одновременном применении с ацетилсалициловой кислотой повышаются концентрации дигоксина, барбитуратов и солей лития в плазме крови.

При одновременном применении салицилатов в высоких дозах с ингибиторами карбоангидразы возможна интоксикация салицилатами.

Ацетилсалициловая кислота в дозах менее 300 мг в сутки оказывает незначительное влияние на эффективность каптоприла и эналаприла. При применении ацетилсалициловой кислоты в высоких дозах возможно уменьшение эффективности каптоприла и эналаприла.

При одновременном применении кофеин повышает скорость всасывания, концентрацию в плазме крови и биодоступность ацетилсалициловой кислоты.

При применении пентазоцина на фоне длительного приема ацетилсалициловой кислоты в высоких дозах имеется риск развития тяжелых побочных реакций со стороны почек.

При одновременном применении фенилбутазон уменьшает урикозурию, вызванную ацетилсалициловой кислотой.

При одновременном применении этанол может усиливать действие ацетилсалициловой кислоты на желудочно-кишечный тракт.

Ацетилсалициловая кислота, применяемая в течение 1-3 лет, значительно уменьшает развитие повторных спорадических аденоматозных полипов. В краткосрочных исследованиях показано, что ацетилсалициловая кислота поддерживает регресс, но не устраняет и не предотвращает развитие спорадических колоректальных аденом при семейном аденоматозном полипозе.

Ацетилсалициловая кислота даже в небольших дозах уменьшает выведение мочевой кислоты из организма, что может стать причиной острого приступа подагры у предрасположенных пациентов. При проведении длительной терапии и/или применении ацетилсалициловой кислоты в высоких дозах требуется наблюдение врача и регулярный контроль уровня гемоглобина.

Применение ацетилсалициловой кислоты в качестве противовоспалительного средства в суточной дозе 5-8 г ограничено в связи с высокой вероятностью развития побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта.

Перед хирургическим вмешательством, для уменьшения кровоточивости в ходе операции и в послеоперационном периоде следует отменить прием салицилатов за 5-7 дней.

Во время продолжительной терапии необходимо проводить общий анализ крови и исследование кала на скрытую кровь.

Применение ацетилсалициловой кислоты в педиатрии противопоказано, поскольку в случае вирусной инфекции у детей под влиянием ацетилсалициловой кислоты повышается риск развития синдрома Рейе. Симптомами синдрома Рейе являются длительная рвота, острая энцефалопатия, увеличение печени.

Длительность лечения (без консультации с врачом) не должна превышать 7 дней при назначении в качестве анальгезирующего средства и более 3 дней в качестве жаропонижающего.

В период лечения пациент должен воздерживаться от употребления алкоголя.