Руксолитиниб

Механизм действия. Руксолитиниб является селективным ингибитором JAK-киназ (Janus Associated Kinases — JAKs) JAK1 и JAK2. Данные киназы способствуют передаче сигналов от многочисленных цитокинов и факторов роста, играющих важную роль в гемопоэзе и функции иммунной системы. Активированные JAK-киназы, воздействуя на цитокиновые рецепторы, активируют STAT-белки (STATs) (переносчики сигнала и активаторы транскрипции), которые в результате активации транспортируются внутрь ядра и модулируют экспрессию генов. Дисрегуляция пути JAK-STAT ассоциирована с некоторыми видами злокачественных новообразований и увеличением пролиферации и выживаемости злокачественных клеток.

Миелофиброз и истинная полицитемия — миелопролиферативные заболевания, связанные с дисрегуляцией сигнального пути JAK1 и JAK2. Как полагают, основой дисрегуляции является высокий уровень циркулирующих цитокинов, которые активируют путь JAK-STAT, приводя к патологическим функциональным мутациям, таким как JAK2V617F, и к подавлению отрицательных регуляторных механизмов. У пациентов с миелофиброзом обнаруживается дисрегуляция JAK сигнального пути, независимо от наличия мутации JAK2V617F. Активирующие мутации сигнального пути JAK2 (V617F или экзона 12) обнаруживаются у > 95 % пациентов с истинной полицитемией. Руксолитиниб подавляет проведение сигнала JAK-STAT и клеточную пролиферацию в цитокин-зависимых онкогематологических моделях, а также в Ba/F3 цитокин-независимых клетках (за счёт экспрессии мутантного JAK2V617F белка) со значением 50 %-ой ингибирующей концентрации (IC₅₀) в диапазоне 80–320 нмоль. В исследованиях у JAK2V617F-позитивных животных онкогематологических моделей при применении руксолитиниба внутрь в дозах, не вызывавших эффектов миелосупрессии, предотвращалось развитие спленомегалии, избирательно уменьшалось количество JAK2V617F-мутантных клеток селезёнки и концентрация циркулирующих цитокинов (например, фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-альфа) и интерлейкина-6 (ИЛ-6)), что приводило к значительному увеличению продолжительности выживаемости. Сигнальные пути JAK-STAT играют роль в регулировании развития, пролиферации и активации некоторых типов иммунных клеток, необходимых для патогенеза РТПХ (реакции «трансплантат против хозяина»). В исследованиях с участием животных моделей с острой РТПХ показано, что руксолитиниб при приёме внутрь вызывал снижение выработки воспалительных цитокинов и инфильтрацию иммунными клетками стенки толстой кишки. Фармакодинамические эффекты. Руксолитиниб ингибирует цитокин-индуцированное фосфорилирование STAT3 в цельной крови как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с миелофиброзом или истинной полицитемией. Максимальное ингибирование фосфорилирования STAT3 руксолитинибом достигалось через 2 часа после применения с восстановлением до исходного уровня через 8 часов у здоровых добровольцев и у пациентов с миелофиброзом, что указывает на отсутствие кумуляции как исходного вещества, так и его метаболитов. Исходное повышение концентрации маркеров воспалительного процесса, таких как ФНО-альфа, ИЛ-6 и С-реактивного белка (СРБ), наблюдающееся у пациентов с миелофиброзом, снижается после лечения руксолитинибом. У пациентов с миелофиброзом не отмечалось формирования резистентности к фармакодинамическим эффектам руксолитиниба. Аналогично у пациентов с истинной полицитемией наблюдалось исходное повышение концентрации маркеров воспалительного процесса, снижавшейся после лечения руксолитинибом. В клиническом исследовании не отмечалось удлинения QT/QTc интервала при применении руксолитиниба однократно в супратерапевтических дозах (200 мг), что указывает на отсутствие влияния на реполяризацию миокарда.

Всасывание. Руксолитиниб относится к 1 классу молекул по биофармацевтической классификационной системе (Biopharmaceutical Classification System) с высокой проницаемостью, высокой растворимостью и быстрым растворением. В клинических исследованиях руксолитиниб быстро всасывался после приёма внутрь со временем достижения максимальной концентрации (Cmax) приблизительно 1 час. Всасывание руксолитиниба после его приёма внутрь составляет 95 % или более. Средняя Cmax и площадь под фармакокинетической кривой «концентрация — время» (AUC) повышаются пропорционально в диапазоне доз от 5 до 200 мг. При применении руксолитиниба одновременно с пищей с высоким содержанием жиров наблюдались клинически незначимые изменения фармакокинетики руксолитиниба: средняя Cmax незначительно снижалась (24 %), в то время как AUC практически не изменялась (повышалась на 4 %).

Распределение. Средний объём распределения в равновесном состоянии составил 72 л у пациентов с миелофиброзом с межиндивидуальной вариабельностью 29,4 % и 75 л у пациентов с истинной полицитемией (межиндивидуальная вариабельность 22,6 %). В клинически значимых концентрациях связь руксолитиниба с белками in vitro (в основном с альбумином) составила приблизительно 97 %. В исследовании у животных было показано, что руксолитиниб не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Биотрансформация. Руксолитиниб является субстратом изофермента CYP3A4. После приёма препарата внутрь в крови циркулирует 60 % руксолитиниба в неизменённом виде. В крови человека определены 2 основных активных метаболита руксолитиниба, составляющих 25 % и 11 % AUC. Фармакологическая активность руксолитиниба на 18 % складывается из активности его метаболитов. В клинически значимых концентрациях руксолитиниб не ингибирует изоферменты CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A4 и не является мощным индуктором изоферментов CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4.

Элиминация. После введения однократной дозы меченого радиоактивной меткой руксолитиниба большая часть (74 %) радиоактивности определялась в моче (выводилось почками), и 22 % выводилось через кишечник. Неизменённое вещество составило менее чем 1 % общего выведенного препарата. Период полувыведения руксолитиниба составляет приблизительно 3 часа. Фармакокинетика руксолитиниба изменяется пропорционально вводимым (однократно, многократно) дозам.

Особые группы. Не выявлено значительных различий в фармакокинетике руксолитиниба в зависимости от пола и расы. Клиренс руксолитиниба у пациентов с миелофиброзом составляет 17,7 л/ч у женщин и 22,1 л/ч у мужчин (межиндивидуальная вариабельность — 39 %). У пациентов с истинной полицитемией клиренс руксолитиниба составляет 12,7 л/ч (межиндивидуальная вариабельность — 42 %). AUC метаболитов руксолитиниба повышается с увеличением степени тяжести нарушения функции почек и достигает существенных значений у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающихся в гемодиализе; руксолитиниб не выводится посредством диализа. AUC руксолитиниба повышалась у пациентов с нарушением функции печени лёгкой, средней и тяжёлой степени соответственно на 87 %, 28 % и 65 % по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени; конечный период полувыведения удлинён у пациентов с нарушением функции печени (4,1–5,0 часов против 2,8 часов у здоровых добровольцев). У пациентов с миелофиброзом и истинной полицитемией с нарушением функции почек или печени рекомендуется снижение дозы.

• Лечение взрослых пациентов с миелофиброзом, включая первичный миелофиброз и вторичный миелофиброз, развившийся вследствие истинной полицитемии и эссенциальной тромбоцитемии (Таблетки 5 мг, 15 мг, 20 мг)
• Лечение взрослых пациентов с истинной полицитемией, резистентных к терапии препаратами гидроксимочевины или при их непереносимости (Таблетки 5 мг, 15 мг, 20 мг)
• Лечение пациентов в возрасте 12 лет и старше с острой реакцией «трансплантат против хозяина» с резистентностью к глюкокортикостероидам (Таблетки 5 мг, 15 мг, 20 мг)
• Лечение пациентов в возрасте 12 лет и старше с хронической реакцией «трансплантат против хозяина» средней и тяжёлой степени тяжести после неудачи одной или двух линий другой системной терапии (Таблетки 5 мг, 15 мг, 20 мг)

• Гиперчувствительность к руксолитинибу;
• Беременность и период грудного вскармливания;

• Пациенты с исходно низким количеством тромбоцитов (< 200 × 10⁹/л);
• Пациенты с нарушением функции почек тяжёлой степени, в том числе находящиеся на гемодиализе;
• Пациенты с нарушением функции печени;
• Одновременное применение с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4;
• Пациенты с повышенным риском развития серьёзных инфекций (в том числе туберкулёза, реактивации вируса гепатита B, опоясывающего герпеса);
• Пациенты с повышенным риском развития злокачественных новообразований кожи.

Беременность. В исследованиях у животных было показано, что руксолитиниб вреден для развивающегося плода. В репродуктивных исследованиях на крысах и кроликах были отмечены вызванные руксолитинибом явления эмбрио- и фетотоксичности. После пренатального воздействия наблюдалось увеличение постимплантационных потерь у кроликов и снижение массы тела плода у крыс и кроликов. Противопоказано применение руксолитиниба во время беременности. Пациенткам с сохранённым репродуктивным потенциалом следует использовать надёжные методы контрацепции во время терапии руксолитинибом.

Лактация. В доклинических исследованиях было показано, что руксолитиниб и/или его метаболиты выделяются в молоко кормящих крыс в концентрациях, в 13 раз превышающих концентрацию в плазме крови матери. Неизвестно, выделяется ли руксолитиниб в грудное молоко у человека. Противопоказано применение руксолитиниба в период грудного вскармливания.

Нет данных о влиянии руксолитиниба на фертильность у человека. В исследованиях у животных не выявлено влияния на фертильность.

Препарат принимают внутрь независимо от времени приёма пищи. Максимальная доза составляет 25 мг 2 раза в день. В случае пропуска приёма очередной дозы пациенту не следует принимать дополнительную дозу, следующую дозу необходимо принять в обычное предписанное время.

Миелофиброз (взрослые): рекомендуемая начальная доза зависит от количества тромбоцитов: > 200 × 10⁹/л — 20 мг 2 раза в день; 100–200 × 10⁹/л — 15 мг 2 раза в день; 50 – менее 100 × 10⁹/л — 10 мг 2 раза в день. Если эффективность недостаточна, а показатели крови в норме, доза может быть увеличена максимум на 5 мг 2 раза в день, до максимальной дозы 25 мг 2 раза в день; начальную дозу не следует увеличивать в течение первых четырёх недель лечения, а затем не чаще, чем с двухнедельными интервалами. Лечение приостанавливают при снижении количества тромбоцитов менее 50 × 10⁹/л или абсолютного числа нейтрофилов менее 0,5 × 10⁹/л.

Истинная полицитемия (взрослые): рекомендуемая начальная доза — 10 мг 2 раза в день внутрь. Следует рассмотреть возможность снижения дозы при снижении концентрации гемоглобина < 120 г/л; при < 100 г/л снижение дозы рекомендовано; лечение приостанавливают при снижении гемоглобина < 80 г/л.

Острая РТПХ: рекомендуемая начальная доза — 5 мг 2 раза в сутки внутрь. Если по прошествии 3 дней лечения АЧН и число тромбоцитов не снижаются на 50 % или более, следует рассмотреть возможность увеличения дозы до 10 мг 2 раза в сутки.

Хроническая РТПХ: рекомендуемая начальная доза — 10 мг 2 раза в сутки внутрь. У пациентов с ответом на терапию, которым по прошествии 6 месяцев лечения были отменены кортикостероиды, следует рассмотреть постепенное уменьшение дозы (на один уровень приблизительно каждые 8 недель).

Коррекция дозы при одновременном применении мощных ингибиторов CYP3A4 или флуконазола: у пациентов с миелофиброзом и истинной полицитемией суточная доза должна быть снижена приблизительно на 50 %. Следует избегать одновременного применения с флуконазолом в дозе более 200 мг в день.

Нарушение функции почек: у пациентов с миелофиброзом и нарушением функции почек тяжёлой степени (КК менее 30 мл/мин) начальная доза, основанная на количестве тромбоцитов, снижается приблизительно на 50 %. У пациентов с истинной полицитемией и РТПХ рекомендуемая начальная доза при тяжёлом нарушении составляет 5 мг 2 раза в день.

Нарушение функции печени: у пациентов с миелофиброзом начальная доза, основанная на количестве тромбоцитов, снижается приблизительно на 50 %. У пациентов с истинной полицитемией рекомендуемая начальная доза — 5 мг 2 раза в день. При любой степени поражения печени не требуется коррекции начальной дозы у пациентов с РТПХ.

Пожилые пациенты (≥ 65 лет): коррекции дозы не требуется.

Дети: безопасность и эффективность у детей с миелофиброзом и истинной полицитемией в возрасте от 0 до 18 лет не установлены. Режим дозирования для детей с РТПХ в возрасте от 12 до 18 лет не отличается от режима для взрослых; у детей с РТПХ в возрасте от 0 до 12 лет безопасность и эффективность не установлены.

Инфекции и инвазии

Инфекции мочевыводящих путей (в том числе цистит, уросепсис, пиурия, инфекции почек), инфекции мочеполовых путей — Очень часто

Опоясывающий герпес (опоясывающий лишай) — Очень часто

Пневмония — Очень часто

Цитомегаловирусная инфекция (при РТПХ) — Очень часто

Сепсис — Часто

BK-вирусная инфекция (при РТПХ) — Часто

Туберкулёз — Нечасто

Реактивация вируса гепатита B — Частота неизвестна

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Анемия — Очень часто

Тромбоцитопения — Очень часто

Нейтропения — Очень часто

Панцитопения — Часто

Кровотечение (включая внутричерепное кровоизлияние, желудочно-кишечное кровотечение, кровоподтёки, носовое кровотечение, постпроцедурное кровотечение, гематурию, петехии, пурпуру) — Очень часто

Внутричерепное кровоизлияние — Часто

Нарушения метаболизма и питания

Гиперхолестеринемия — Очень часто

Гипертриглицеридемия — Очень часто

Увеличение массы тела — Очень часто

Нарушения со стороны нервной системы

Головокружение, вертиго — Очень часто

Головная боль — Очень часто

Нарушение равновесия — Часто

Болезнь Меньера — Нечасто

Нарушения со стороны сосудов

Повышение артериального давления (артериальная гипертензия) — Очень часто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Одышка, в том числе одышка при физической нагрузке — Очень часто

Кашель — Часто

Носовое кровотечение — Часто

Желудочно-кишечные нарушения

Повышение активности липазы — Очень часто

Повышение активности амилазы (при РТПХ) — Очень часто

Запор — Очень часто

Абдоминальная боль (при истинной полицитемии) — Очень часто

Диарея (при истинной полицитемии) — Очень часто

Метеоризм — Часто

Тошнота — Часто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) — Очень часто

Повышение активности аспартатаминотрансферазы (АСТ) — Очень часто

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Мышечные спазмы (при истинной полицитемии) — Очень часто

Повышение уровня креатинфосфокиназы (при хронической РТПХ) — Очень часто

Артралгия — Часто

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Повышение концентрации креатинина в сыворотке крови (при хронической РТПХ) — Очень часто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Кровоподтёки — Очень часто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Усталость — Очень часто

Астения, отёк, в том числе периферические отёки — Часто

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100); редко (≥ 1/10000, но < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Применение руксолитиниба однократно в дозе до 200 мг переносилось удовлетворительно. Превышение рекомендуемых доз ассоциировалось с усилением миелосупрессии, что проявлялось лейкопенией, анемией и тромбоцитопенией.

Лечение. При развитии нежелательных явлений, связанных с передозировкой препарата, необходимо применить соответствующее поддерживающее лечение. Гемодиализ неэффективен. Антидот к руксолитинибу неизвестен.

Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4

У здоровых добровольцев приём кетоконазола, мощного ингибитора изофермента CYP3A4, в дозе 200 мг 2 раза в день в течение 4 дней приводил к повышению AUC руксолитиниба на 91 % и удлинению периода полувыведения с 3,7 ч до 6,0 ч. К мощным ингибиторам относятся, например, кларитромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, лопинавир/ритонавир, ритонавир, нелфинавир, саквинавир, телитромицин, вориконазол, грейпфрутовый сок. В случае применения с мощными ингибиторами CYP3A4 общая суточная доза руксолитиниба должна быть снижена приблизительно на 50 % (за исключением пациентов с РТПХ).

Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4

Приём эритромицина, умеренного ингибитора изофермента CYP3A4, в дозе 500 мг 2 раза в день в течение 4 дней приводил к повышению на 27 % AUC руксолитиниба. Коррекция дозы не требуется при одновременном применении со слабыми или умеренными ингибиторами CYP3A4; в начале терапии пациента следует тщательно наблюдать с определением количества форменных элементов крови.

Двойные умеренные ингибиторы изоферментов CYP2C9 и CYP3A4

У здоровых добровольцев, получавших флуконазол (двойной ингибитор CYP2C9 и CYP3A4) в виде однократной дозы 400 мг с последующим приёмом 200 мг один раз в день в течение семи дней, наблюдалось увеличение AUC руксолитиниба на 232 %. Дозу препарата следует уменьшить на 50 %; следует избегать одновременного применения с флуконазолом в дозе, превышающей 200 мг в день.

Индукторы изофермента CYP3A4

У здоровых добровольцев, получавших рифампицин (мощный индуктор CYP3A4) в дозе 600 мг 1 раз в день в течение 10 дней, AUC руксолитиниба после приёма однократной дозы уменьшалась на 71 %, период полувыведения снижался с 3,3 ч до 1,7 ч. В начале лечения коррекция дозы не рекомендована; при уменьшении эффективности необходимо рассмотреть постепенное увеличение дозы.

Субстраты изофермента CYP3A4

Исследование у здоровых добровольцев продемонстрировало отсутствие клинически значимого фармакокинетического взаимодействия руксолитиниба с мидазоламом (субстратом CYP3A4).

Пероральные контрацептивы

Исследование у здоровых добровольцев продемонстрировало отсутствие влияния руксолитиниба на фармакокинетику пероральных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол и левоноргестрел.

Снижение количества форменных элементов крови. Лечение может приводить к развитию гематологических нежелательных реакций, включающих тромбоцитопению, анемию и нейтропению. До начала лечения необходимо провести клинический анализ крови; абсолютное количество форменных элементов крови контролируют каждые 2–4 недели во время подбора дозы и далее по клиническим показаниям. Тромбоцитопения в целом обратима и корректируется снижением дозы или временным прекращением приёма; в некоторых случаях может потребоваться трансфузия концентратов тромбоцитов. При развитии анемии может потребоваться трансфузия эритроцитной массы. Нейтропения, как правило, обратима и корректируется временной отменой препарата.

Инфекции. У пациентов зарегистрированы серьёзные случаи бактериальных, микобактериальных, грибковых, вирусных и других оппортунистических инфекций. Перед применением следует оценить риск развития серьёзных инфекций; не следует начинать терапию до разрешения тяжёлого активного инфекционного процесса. Сообщалось о случаях туберкулёза — перед началом терапии следует обследовать пациента для выявления активной или латентной формы туберкулёза. У пациентов с хроническим вирусным гепатитом B отмечалось увеличение титра ДНК вируса гепатита B.

Опоясывающий герпес. Врачу следует обучить пациента своевременному выявлению ранних симптомов опоясывающего герпеса.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). Получено сообщение о случае развития ПМЛ. При подозрении на ПМЛ следует прекратить применение препарата до исключения данного диагноза.

Злокачественные новообразования кожи за исключением меланомы. Сообщалось о случаях развития базальноклеточной и плоскоклеточной карциномы, а также карциномы из клеток Меркеля. Рекомендуется проводить периодическое обследование кожных покровов у пациентов с повышенным риском.

Изменение липидного профиля. Отмечено увеличение концентрации общего холестерина, липопротеидов высокой и низкой плотности и триглицеридов. Рекомендован контроль липидного профиля и коррекция дислипидемии.

Синдром «отмены». После прекращения терапии симптомы миелофиброза (усталость, боль в костях, лихорадка, зуд, ночная потливость, симптоматическая спленомегалия и снижение массы тела) могут возвращаться. Если резкого прекращения применения препарата не требуется, можно рассмотреть возможность постепенного снижения дозы.

Исследования влияния препарата на способность к управлению транспортными средствами и/или механизмами не проводились. Учитывая возможность развития некоторых побочных эффектов на фоне приёма препарата (головокружение), пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания.