Севеламер (Sevelamer)

• 8.16 Другие метаболики
• 8.8 Корректоры метаболизма костной и хрящевой ткани

## 9.1. Механизм действия Севеламер — невсасывающийся в желудочно-кишечном тракте фосфатсвязывающий полимер, не содержащий металлов и кальция. Препарат относится к ионообменным смолам. Севеламер состоит из множества аминогрупп, отделённых одним атомом углерода от полимерного каркаса, которые протонируются в желудке. Эти протонированные аминогруппы связывают отрицательно заряженные ионы, такие как фосфаты, поступающие с пищей в кишечник. Севеламер связывает фосфаты в желудочно-кишечном тракте, уменьшает их всасывание и благодаря этому снижает концентрацию фосфора в плазме/сыворотке крови. При применении препаратов, связывающих фосфаты, необходимо регулярно контролировать концентрацию фосфора в плазме/сыворотке крови. [1][2] ## 9.2. Влияние на желчные кислоты и холестерин В исследованиях in vitro и in vivo на экспериментальных моделях животных было установлено, что севеламер связывает желчные кислоты. Связывание желчных кислот ионообменными смолами представляет собой один из основных методов снижения уровня холестерина в крови. В клинических исследованиях с применением севеламера было установлено снижение средних уровней общего холестерина и холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) на 15–39 %. Снижение уровня холестерина наблюдалось через 2 недели лечения и сохранялось при долгосрочном применении препарата. Уровни триглицеридов, холестерина ЛПВП и альбумина во время лечения севеламером не изменялись. [1][2] Севеламер связывает желчные кислоты, что может влиять на всасывание жирорастворимых витаминов, таких как A, D, Е и К. [1][2] ## 9.3. Влияние на кальциевый обмен Севеламер не содержит кальций. На фоне его применения снижается частота возникновения гиперкальциемии по сравнению с таковой у пациентов, принимающих только связывающие фосфат препараты на основе кальция. [1][2] ## 9.4. Влияние на паратиреоидный гормон В клинических исследованиях с участием пациентов, находившихся на гемодиализе, монотерапия севеламером не оказывала стойкого и клинически значимого эффекта на уровень интактного паратиреоидного гормона (иПТГ) плазмы/сыворотки крови. С целью снижения уровня иПТГ у пациентов с вторичным гиперпаратиреозом севеламер следует применять в составе комплексной терапии, которая может включать препараты кальция, 1,25-дигидроксихолекальциферол (1,25-дигидроксивитамин D₃) или один из его аналогов. [1][2] ## 9.5. Клиническая эффективность В двух рандомизированных перекрёстных клинических исследованиях показана терапевтическая эквивалентность севеламера карбоната и севеламера гидрохлорида в контроле концентрации фосфора в сыворотке крови у пациентов с хронической почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе. Также показана терапевтическая эквивалентность таблеток и порошка для приготовления суспензии севеламера карбоната. В первом исследовании (n = 79 пациентов на гемодиализе, 2 периода по 8 нед.): средневзвешенная концентрация фосфора — 1,5 ± 0,3 ммоль/л (в обеих группах). Во втором исследовании (n = 31, гиперфосфатемия, 2 периода по 4 нед.): 1,6 ± 0,5 ммоль/л (карбонат порошок) vs 1,7 ± 0,4 ммоль/л (гидрохлорид таблетки). [1][2] Дети. Безопасность и эффективность у детей 6–18 лет с гиперфосфатемией при ХПН оценивали в многоцентровом исследовании (2-недельный плацебо-контролируемый период с фиксированной дозой + 6-месячный открытый период с титрованием). У детей (n = 101; возраст 6–18 лет; ППТ 0,8–2,4 м²) севеламера карбонат значительно снижал концентрацию фосфора после 2 недель лечения. Первичные и вторичные конечные точки эффективности были достигнуты. [1]

Исследований по изучению фармакокинетики севеламера карбоната не проводили. Севеламера гидрохлорид, содержащий такое же активное вещество, как и севеламера карбонат, не всасывается в желудочно-кишечном тракте, что было подтверждено в исследовании его всасывания с участием здоровых добровольцев. [1][2]

В ходе однолетнего клинического исследования не было отмечено накопления севеламера. Однако нельзя полностью исключить возможное всасывание и накопление севеламера во время длительного лечения (более 1 года). [1][2]

Поскольку препарат действует в просвете ЖКТ и не всасывается, стандартные фармакокинетические параметры (T½, Vd, Cl, биодоступность, связывание с белками плазмы) неприменимы. Метаболизм на цитохромах P450 отсутствует.

• Гиперфосфатемия у взрослых пациентов, находящихся на гемодиализе или перитонеальном диализе (Порошок 2,4 г [1]; Таблетки 800 мг [2])
• Гиперфосфатемия у взрослых пациентов с хронической почечной недостаточностью, не получающих диализ, при концентрации фосфора в плазме/сыворотке крови ≥ 1,78 ммоль/л (Порошок 2,4 г [1]; Таблетки 800 мг [2])
• Гиперфосфатемия у детей в возрасте от 6 лет и старше (ППТ ≥ 0,75 м²) с хронической почечной недостаточностью, получающих и не получающих диализ (Порошок 2,4 г [1])

• Гиперчувствительность к севеламеру и/или к любому из вспомогательных веществ.
• Гипофосфатемия.
• Кишечная непроходимость.
• Детский возраст до 18 лет — для таблеток [2] (в связи с невозможностью обеспечить режим дозирования).
• Дети младше 6 лет и с площадью поверхности тела < 0,75 м² — для порошка [1] (эффективность и безопасность не установлены).

## Беременность и лактация Описано в разделе 17.

## Дети

• Порошок 2,4 г: применяется у детей ≥ 6 лет (ППТ ≥ 0,75 м²). [1]
• Таблетки 800 мг: не применяются у детей до 18 лет. [2]

## Пожилые пациенты (≥ 65 лет) Коррекции дозы не требуется. [1][2]

## Пациенты с нарушением функции почек Препарат применяется именно у этой группы пациентов (ХПН с гиперфосфатемией). Применение при концентрации фосфатов < 1,78 ммоль/л у пациентов, не получающих диализ, не рекомендуется (эффективность и безопасность не изучались). [1][2]

## Пациенты с нарушением функции печени Коррекции дозы не требуется [1]. Специальных данных в [2] нет.

## Беременность

Данных о применении севеламера у беременных женщин не накоплено. В ходе исследований на животных была отмечена некоторая репродуктивная токсичность при введении крысам высоких доз севеламера. Также севеламер ухудшал всасывание некоторых витаминов, включая фолиевую кислоту. Потенциальный риск для человека не установлен. [1][2]

[1] «Препарат следует назначать беременным женщинам только в случае крайней необходимости и лишь после тщательной оценки соотношения риск/польза как для матери, так и для плода.»

[2] Аналогичная формулировка.

Дополнительно [2]: Дефицит окостенения скелета наблюдался в нескольких местах у плодов самок крыс, которым вводили севеламер в средних и высоких дозах (эквивалентная доза для человека — менее максимальной дозы клинического исследования 14,4 г). Эффекты могут быть вторичными по отношению к истощению витамина D. У беременных кроликов при пероральном введении высоких доз севеламера гидрохлорида наблюдалось увеличение ранней резорбции (эквивалентная доза для человека — в 2 раза больше максимальной дозы клинического исследования).

## Лактация

Данных о проникновении севеламера в грудное молоко нет. Как известно, севеламер не всасывается в желудочно-кишечном тракте, что указывает на малую вероятность его проникновения в грудное молоко. Решение о прекращении/продолжении кормления грудью или же прекращении/продолжении лечения должно приниматься с учётом пользы грудного вскармливания для ребёнка и пользы лечения для матери. [1][2]

[1] «Севеламер не ухудшал фертильность самцов и самок крыс после введения 13 г в сутки (дозы, в два раза превышавшей максимальную дозу клинических исследований, на основании относительной ППТ).»

[2] «Севеламера гидрохлорид не нарушал фертильность самцов или самок крыс в исследовании с диетическим введением (максимальная доза 4,5 г/кг/день, эквивалентная доза для человека в 2 раза превышает максимальную дозу клинического испытания 13 г/день, основанную на сравнении относительной ППТ).»

Данных по влиянию севеламера на фертильность у человека нет/недостаточно. [1][2]

## Взрослые

### Начальная доза

С целью подбора оптимальной суточной дозы для пациентов, ранее получавших связывающие фосфат препараты (севеламера гидрохлорид или препараты кальция), препарат назначают из расчёта 1 г на 1 г ранее применявшегося препарата с обязательным контролем концентрации фосфатов в плазме/сыворотке крови. [1][2]

### Титрование дозы

Контролировать концентрацию фосфатов в плазме/сыворотке крови и титровать дозу севеламера карбоната:

• [1] по 0,8 г три раза в день (2,4 г/день) с шагом в 2–4 недели.
• [2] по 800 мг три раза в сутки (2,4 г/сут) каждые 2–4 недели.

После достижения оптимальной концентрации рекомендуется дальнейшее регулярное измерение. В клинической практике суточная доза в среднем составляет 6 г/сутки. [1][2]

### Особые группы пациентов — взрослые

Пожилые пациенты: коррекция дозы не требуется. [1][2]

Пациенты с печёночной недостаточностью: коррекция дозы не требуется [1]; в [2] не оговорено.

## Дети (6 лет и старше, ППТ ≥ 0,75 м²) — только для порошка [1]

### Начальная доза

### Титрование у детей

Дети < 6 лет и ППТ < 0,75 м²: эффективность и безопасность не установлены, данные отсутствуют. [1]

Таблетки [2] не применяются у детей до 18 лет в связи с невозможностью обеспечить режим дозирования.

## Способ применения

• Порошок [1]: смешивают с водой (~60 мл на пакетик). Суспензию принимают не позднее 30 мин после приготовления, перед употреблением энергично перемешивают. Инструкции по дозированию менее 2,4 г приведены в разделе 6.6 ОХЛП (использование дозирующей ложки).
• Таблетки [2]: проглатывают целиком, не разжёвывая, не размельчая, не дробя на части; во время еды.

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакции повышенной чувствительности — Очень редко [1][2]

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Тошнота — Очень часто [1][2]

Рвота — Очень часто [1][2]

Боль в эпигастрии — Очень часто [1][2]

Запор — Очень часто [1][2]

Диарея — Часто [1][2]

Диспепсия — Часто [1][2]

Метеоризм — Часто [1][2]

Боль в области живота — Часто [1][2]

Илеус (кишечная непроходимость полная или частичная) — Частота неизвестна [1]; Таблетки [2]

Перфорация кишечника — Частота неизвестна [1][2]

Желудочно-кишечное кровотечение — Частота неизвестна (Порошок [1])

Язва кишечника — Частота неизвестна (Порошок [1])

Некроз кишечника — Частота неизвестна (Порошок [1])

Колит — Частота неизвестна (Порошок [1])

Опухоль кишечника — Частота неизвестна (Порошок [1])

Илеус/субилеус — Частота неизвестна (Таблетки [2])

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Кожный зуд — Частота неизвестна [1][2]

Кожная сыпь — Частота неизвестна [1][2]

Общие нарушения и реакции в месте введения

Повышенная утомляемость — Часто (Таблетки [2])

Анорексия — Часто (Таблетки [2])

Лабораторные и инструментальные данные

Образование кристаллов севеламера — Частота неизвестна (Порошок [1])

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1 000, но < 1/100); редко (≥ 1/10 000, но < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (оценить невозможно по имеющимся данным).

О случаях передозировки не сообщалось/не сообщали. [1][2]

Здоровым добровольцам назначали севеламер (гидрохлорид) в дозе до 14 г в сутки в течение 8 дней, при этом никаких нежелательных реакций не наблюдалось. [1][2]

У пациентов с ХПН максимальная суточная доза, применявшаяся в исследованиях, в среднем составляла 14,4 г севеламера карбоната в виде однократной суточной дозы. [2]

Симптомы (прогнозируемые) [2]: симптомы, аналогичные нежелательным реакциям (в основном запор и другие желудочно-кишечные расстройства).

Лечение: при возникновении симптомов передозировки — соответствующее симптоматическое лечение. [2]

Общее замечание. У пациентов, находящихся на диализе, взаимодействие севеламера с другими лекарственными препаратами не изучали. [1][2]

Севеламер не всасывается в ЖКТ и может влиять на биодоступность других лекарственных средств. При одновременном применении препаратов, снижение биодоступности которых имеет клиническое значение, их следует принимать как минимум за 1 час до или через 3 часа после приёма севеламера, либо следует контролировать их концентрацию в крови. [1][2]

Ципрофлоксацин (группа не найдена в справочниках)

Севеламер уменьшает биодоступность ципрофлоксацина приблизительно на 50 % при одновременном однократном приёме. Севеламер не следует принимать одновременно с ципрофлоксацином. Тип взаимодействия: фармакокинетическое (снижение всасывания в ЖКТ). Клиническая значимость: существенная. Совместное назначение: не рекомендовано. [1][2]

Циклоспорин, микофенолата мофетил, такролимус (иммунодепрессанты после трансплантации) (группа не найдена в справочниках)

После трансплантации у пациентов обнаружено снижение концентраций циклоспорина, микофенолата мофетила и такролимуса при совместном приёме с севеламера гидрохлоридом без каких-либо клинических последствий (например, отторжение трансплантата). Вероятность взаимодействия нельзя исключить, поэтому необходимо тщательно контролировать концентрации указанных препаратов во время применения комбинации, а также после прекращения лечения. Тип взаимодействия: фармакокинетическое. Клиническая значимость: умеренная. Совместное назначение: допустимо при тщательном мониторинге. [1][2]

Левотироксин (группа не найдена в справочниках)

Очень редко сообщалось о возникновении гипотиреоза у пациентов, одновременно принимавших севеламера гидрохлорид и левотироксин. Рекомендуется тщательно контролировать уровень ТТГ. Тип взаимодействия: фармакокинетическое. Клиническая значимость: умеренная. Совместное назначение: допустимо при мониторинге ТТГ. [1][2]

Антиаритмические средства (группа не найдена в справочниках)

Пациентов, принимающих антиаритмические средства для контроля аритмии, исключали из клинических исследований. При назначении севеламера таким пациентам необходимо соблюдать особую осторожность. Тип взаимодействия: нет данных. Клиническая значимость: не установлена. [1][2]

Противосудорожные средства (группа не найдена в справочниках)

Пациентов, принимающих противосудорожные средства для контроля приступов эпилепсии, исключали из клинических исследований. При назначении севеламера таким пациентам необходимо соблюдать особую осторожность. Тип взаимодействия: нет данных. Клиническая значимость: не установлена. [1][2]

Дигоксин, варфарин, эналаприл, метопролол (группа не найдена в справочниках)

В ходе исследований взаимодействия севеламера гидрохлорид не оказывал влияния на биодоступность дигоксина, варфарина, эналаприла, метопролола. [1][2]

Железо (группа не найдена в справочниках)

[1] Севеламера гидрохлорид не оказывал влияния на биодоступность железа. [1]

Ингибиторы протонной помпы (группа не найдена в справочниках)

Во время пострегистрационного применения севеламера карбоната очень редко отмечались случаи повышения содержания фосфатов у пациентов, принимающих ингибиторы протонной помпы одновременно с севеламером. Тип взаимодействия: фармакодинамическое (возможное снижение эффективности). Клиническая значимость: минимальная (очень редко). [1][2]

Эффективность при низких фосфатах. Эффективность и безопасность севеламера у взрослых пациентов с ХПН и концентрацией фосфатов < 1,78 ммоль/л, не получающих диализ, не изучали. Препарат в настоящий момент не рекомендован для лечения таких пациентов. [1][2]

Состояния, при которых безопасность не изучалась:

• дисфагия;
• нарушения глотания;
• тяжёлые нарушения моторики ЖКТ (нелечёный или тяжёлый парез желудка, задержка опорожнения, патологическая или нерегулярная перистальтика);
• воспалительные заболевания кишечника в стадии обострения;
• обширные хирургические операции на ЖКТ в анамнезе.

При применении у указанных пациентов следует соблюдать особую осторожность; если терапия начата — пациенты должны находиться под наблюдением. [1][2]

Трудности при глотании [2]. Нечасто сообщалось о трудностях при проглатывании таблеток. У многих пациентов были нарушения глотания/поражения пищевода. Для таких пациентов рекомендуется рассмотреть применение порошка для приготовления суспензии.

Кишечная непроходимость (полная или частичная). Очень редко наблюдалась у пациентов, принимавших севеламера гидрохлорид. Запор может быть предшествующим симптомом. Пациентов с запорами следует тщательно наблюдать; при тяжёлом запоре или других тяжёлых симптомах со стороны ЖКТ — пересмотреть лечение. [1][2]

Жирорастворимые витамины. Регулярно оценивать уровни витаминов A, D, Е и К у пациентов, не принимающих витаминные добавки. При необходимости — назначить добавки. [1][2]

Дефицит солей фолиевой кислоты. Недостаточно данных для исключения дефицита при длительном лечении. [1][2]

Гипокальциемия/гиперкальциемия. Препарат не содержит кальций; необходимо регулярно контролировать содержание кальция в сыворотке крови и при необходимости назначать препараты кальция. [1][2]

Метаболический ацидоз. Пациенты с ХПН предрасположены к метаболическому ацидозу. Рекомендуется контролировать уровень бикарбонатов в сыворотке крови. [1][2]

Перитонит. У пациентов на перитонеальном диализе в КИ отмечалась более высокая частота перитонита, чем в контрольной группе [1]. Таких пациентов следует тщательно контролировать, обеспечивая правильную асептическую технику. [1][2]

Гипотиреоз. Пациентам с гипотиреозом, принимающим левотироксин совместно с севеламером, рекомендовано более пристальное наблюдение (мониторинг ТТГ). [1][2]

Гиперпаратиреоз. Препарат не показан для контроля гиперпаратиреоза. При вторичном гиперпаратиреозе применяется в составе комплексного лечения (препараты кальция, 1,25-дигидроксивитамин D₃ или аналоги) с целью снижения уровня иПТГ. [1][2]

Желудочно-кишечные нарушения. Сообщения о серьёзных воспалительных нарушениях ЖКТ (кровотечение, прободение, изъязвление, некроз, колит) в связи с образованием кристаллов севеламера. Причинно-следственная связь не доказана. При серьёзных симптомах — пересмотреть применение. [1][2]

Вспомогательные вещества [1]. Препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на пакетик — по существу «не содержит натрия».

Долгосрочное применение [2]. В ходе однолетнего исследования признаков накопления севеламера не обнаружено. Тем не менее нельзя полностью исключить всасывание и накопление при лечении более 1 года.

Влияние севеламера на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности не изучали. [1][2]