Генетические исследования
В генетических исследованиях, проведенных у человека, были выявлены разновидности гена PCSK9 с мутациями потери или повышения функции. У пациентов с одним аллелем PCSK9 с мутацией потери функции отмечались более низкие концентрации ХС-ЛПНП, которые коррелировали со значительно более низкой частотой развития ишемической болезни сердца. У некоторых пациентов были выявлены мутации потери функции в двух аллелях, и у них отмечались очень низкие концентрации ХС-ЛПНП в крови с концентрациями в крови ХС-ЛПВП и ТГ в нормальном диапазоне. Наоборот, мутации повышения функции в гене PCSK9 были выявлены у пациентов с повышенными концентрациями ХС-ЛПНП в крови и клиническим диагнозом семейной гиперхолестеринемии.
Наблюдательный анализ показал, что без лечения концентрации ХС-ЛПНП в крови у пациентов с мутациями повышения функции в гене PCSK9 находились в диапазоне, подобном наблюдавшемуся у пациентов с более часто встречающимися мутациями, вызывающими гетерозиготную форму семейной гиперхолестеринемии (такими как мутации в гене Р-ЛПНП), демонстрируя центральную роль фермента PCSK9 в метаболизме ХС-ЛПНП и его концентрациях в крови.
В многоцентровом двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью 14 недель 13 пациентов с гетерозиготной формой семейной гиперхолестеринемии, связанной с мутацией повышения функции в гене PCSK9, были рандомизированы в 2 группы: группу, получающую алирокумаб в дозе 150 мг 1 раз в 2 недели, и группу, получающую плацебо. Среднее значение концентрации ХС-ЛПНП в крови составляло 151,5 мг/дл. На второй неделе лечения среднее значение снижения исходной концентрации ХС-ЛПНП в крови составило 62,5 % в группе пациентов, получавших алирокумаб, по сравнению с 8,8 % у пациентов, получавших плацебо. На 8-й неделе лечения среднее значение снижения концентрации ХС-ЛПНП в крови от исходного значения у всех пациентов, получавших алирокумаб, составило 72,4 %.
Фармакодинамические свойства
Алирокумаб является полностью человеческим антителом, которое подавляет активность PCSK9 как в исследованиях in vitro, так и в системах моделей in vivo. Большое количество исследований, проведенных у человека и животных, продемонстрировало центральную роль, которую играют повышенные концентрации ХС-ЛПНП в крови в начале и прогрессировании атеросклероза. Другие липопротеины, содержащие Апо В-100, особенно богатые триглицеридами ремнантные липопротеины (образовавшиеся из ЛПОНП и ЛППП) и ЛП(а), также считаются способствующими развитию атеросклероза. Однако проведенные до настоящего времени исследования не выявили независимого влияния снижения концентраций этих липопротеинов на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность.
В исследованиях in vitro алирокумаб не индуцировал антитело-зависимую клеточно-опосредованную токсичность и комплемент-зависимую цитотоксичность (Fc-опосредованную эффекторную функцию), как в присутствии, так и в отсутствии PCSK9. У алирокумаба, связанного с PCSK9, не наблюдалось образования нерастворимых иммунных комплексов, способных связывать протеины комплемента.
Клиническая эффективность /клинические исследования при первичной гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемии
Резюме клинических исследований III фазы с использованием режима дозирования 75 мг и/или 150 мг каждые 2 недели (Q2W)
Эффективность алирокумаба была изучена в 10 исследованиях III фазы (5 плацебо-контролируемых и 5 эзетимиб-контролируемых исследований), включавших 5296 рандомизированных пациентов с гиперхолестеринемией (несемейной и гетерозиготной формой семейной) или смешанной гиперлипидемией, из них 3188 пациентов были рандомизированы для терапии алирокумабом. Три из этих 10 исследований были проведены исключительно у пациентов с гетерозиготной формой семейной гиперхолестеринемии. Большинство пациентов принимали одновременно липид-модифицирующую терапию, состоящую из максимально переносимых доз статинов в сочетании или без сочетания с другими липид-модифицирующими видами лечения и имели высокий и очень высокий сердечно-сосудистый риск. Два исследования были проведены у пациентов, которые не получали одновременно статины, включая одно исследование у пациентов с документированной непереносимостью статинов.
Два исследования (LONG TERM и HIGH FH), включающие в общей сложности 2416 пациентов, были проведены только с дозой 150 мг 1 раз в 2 недели. Восемь исследований были проведены с дозой 75 мг 1 раз в 2 недели и критерием для повышения дозы до 150 мг 1 раз в 2 недели на 12- й неделе было недостижение пациентами целевого значения концентрации ХС-ЛПНП в крови, основанного на степени их сердечно-сосудистого риска на 8-й неделе лечения.
Главной конечной точкой эффективности во всех клинических исследованиях III фазы было среднее значение снижения концентрации ХС-ЛПНП в крови на 24-й неделе по сравнению с плацебо и эзетимибом. Все указанные исследования достигли своей главной конечной точки.
В целом, применение алирокумаба приводило также к статистически значимо большему значению процента снижения концентраций ОХ, ХС-ЛПнеВП, Апо В и ЛП(а) по сравнению с плацебо/эзетимибом, независимо от того получали ли пациенты статины.
Алирокумаб также снижал концентрации ТГ и увеличивал концентрации ХС-ЛПВП и Апо А-I по сравнению с плацебо.
Результаты по эффективности были единообразными у пациентов с гетерозиготной формой семейной гиперхолестеринемии, без гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии, у пациентов со смешанной дислипидемией и пациентов с сахарным диабетом. Снижение концентраций ХС-ЛПНП в крови было единообразным, независимо от того, принимались или не принимались пациентами одновременно статины, и от доз последних.
После прекращения введения алирокумаба не наблюдалось "синдрома отмены", и концентрация ХС-ЛПНП в крови постепенно возвращалась к исходным показателям.
Результаты оценки влияния на сердечно-сосудистые события
В заранее запланированном объединенном анализе данных исследований III фазы у 110 пациентов (3,5%) в группе алирокумаба и у 53 пациентов (3,0%) в контрольной группе (плацебо или активный контроль) наблюдались следующие, подтвержденные экспертизой, сердечно-сосудистые события, развившиеся во время лечения: смерть, связанная с ишемической болезнью сердца, инфаркт миокарда, ишемический инсульт, нестабильная стенокардия, потребовавшая госпитализации, госпитализация по поводу хронической сердечной недостаточности и реваскуляризация. Подтвержденные большие нежелательные сердечно-сосудистые события (БНССС), включавшие смерть от ИБС, инфаркт миокарда, ишемический инсульт или нестабильную стенокардию, требующую госпитализации, наблюдались у 52 из 3182 пациентов (1,6 %) в группе алирокумаба и у 33 из 1792 пациентов (1,8 %) в контрольной группе (плацебо и активный контроль).
В заранее запланированном анализе исследования LONG TERM подтвержденные экспертизой сердечно-сосудистые события, развившиеся во время лечения, наблюдались у 72 из 1550 пациентов (4,6 %) в группе алирокумаба и у 40 из 788 пациентов (5,1 %) в группе плацебо; подтвержденные экспертизой БНССС наблюдались у 27 из 1550 пациентов (1,7 %) в группе алирокумаба и у 26 из 788 пациентов (3,3 %) в группе плацебо.Отношения рисков (ОР) рассчитывали ретроспективно; для всех сердечнососудистых событий отношение рисков = 0,91 (95 % ДИ, 0,62-1,34); для БНССС отношение рисков = 0,52 (95 % ДИ, 0,31-0,90).
Смерть от всех причин
В клинических исследованиях III фазы смерть от всех причин составляла 0,6 % (20 из 3182 пациентов) в группе алирокумаба и 0,9 % (17 из 1792 пациентов) в контрольной группе. Главной причиной смертельных исходов были сердечно-сосудистые события.
Исследование CHOICE I с использованием режима дозирования 300 мг каждые 4 недели (Q4W)
Исследование CHOICE I многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое 48-недельное исследование, которое включало 540 пациентов, получающих максимально переносимую дозу статина с или без другой липид-модифицирующей терапией, и 252 пациента, не получавших статины. Пациенты были случайным образом распределены в группы лечения алирокумабом в дозе 300 мг Q4W, алирокумабом в дозе 75 мг Q2W или плацебо. 71,6 % пациентов относились к категориям высокого или очень высокого сердечно-сосудистого риска. Все пациенты не имели целевых значений ХС-ЛПНП при включении в исследование. В группах алирокумаба доза могла быть скорректирована до 150 мг Q2W на 12-й неделе у пациентов с сохраняющимся уровнем ХС-ЛПНП ≥70 мг/дл или ≥100 мг/дл в зависимости от их степени сердечно-сосудистого риска, или у пациентов, у которых не отмечалось уменьшение ХС-ЛПНП на 30 % от исходного уровня.
В когорте пациентов, принимавших статины, средняя исходная концентрация ХС-ЛПНП составила 112,7 мг/дл. На 12-й неделе среднее процентное изменение от исходных значений ХС-ЛПНП в группе алирокумаб 300 мг Q4W составило -55,3 % по сравнению с +1,1 % для плацебо, при этом 77,3% пациентов, получавших алирокумаб 300 мг Q4W, достигли концентрации ХС-ЛПНП < 70 мг/дл по сравнению с 9,3 % в группе плацебо. Увеличение дозы алирокумаба до 150 мг Q2W на 12-й неделе потребовалось у 19,3 % пациентов этой когорты. На 24-й неделе среднее процентное изменение от исходных значений ХС-ЛПНП в группе алирокумаб 300 мг Q4W/150 мг Q2W составило -58,8 % по сравнению с -0,1 % для плацебо.
В когорте пациентов, не получавших сопутствующей терапии статинами, средняя исходная концентрация ХС-ЛПНП составляла 142,1 мг/дл. На 12- й неделе среднее процентное изменение ХС-ЛПНП от исходного значения в группе алирокумаба 300 мг Q4W составило -58,4 % по сравнению с +0,3 % для группы плацебо, при этом 65,2 % пациентов, получавших алирокумаб 300 мг Q4W, достигли концентрации ХС-ЛПНП <70 мг/дл по сравнению с 2,8 % в группе плацебо.
Увеличение дозы алирокумаба до 150 мг Q2W на 12-й неделе потребовалось у 14,7 % пациентов этой когорты. На 24-й неделе среднее процентное изменение от исходных значений ХС- ЛПНП в группе алирокумаб 300 мг Q4W/150 мг Q2W составило -52,7 % по сравнению с -0,3 % для группы плацебо.
В обеих когортах пациентов различие по сравнению с плацебо было статистически значимым на 24-й неделе для всех параметров липидного обмена, за исключением Апо А-1 в подгруппе пациентов, принимавших статины.
Исследование ESCAPE (с участием пациентов, получающих ЛПНП-аферез)
Многоцентровое, двойное слепое, плацебо-контролируемое, 18-недельное исследование включало 62 пациентов с гетерозиготной формой семейной гиперхолестеринемии (41 пациент в группе алирокумаба и 21 пациент в группе плацебо), которым проводился ЛПНП-аферез еженедельно или каждые 2 недели. С 1-й по 6-ю неделю пациенты получали лечение алирокумабом в дозе 150 мг каждые 2 недели или плацебо, им также проводился ЛПНП-аферез с фиксированной частотой в соответствии с принятой индивидуальной схемой афереза до включения в исследование. Решение о том, требуется ли пациенту проведение афереза или нет, принималось с 7-й по 18-ю неделю на основании эффекта лечения у каждого пациента. К 6-й неделе средний процент изменения концентрации ХС-ЛПНП относительно исходного значения составил -53,7 % в группе применения алирокумаба по сравнению с 1,6 % в группе применения плацебо (р<0,0001). С 7-й по 18-ю неделю было отмечено уменьшение стандартизованной частоты проведения афереза на 50 % (р<0,0001) в группе алирокумаба по сравнению с группой плацебо. Лечение аферезом было отменено у 11 из 41 пациента (26,8 %) в группе алирокумаба, и у 27 из 41 пациента (65,8 %) удалось избежать проведения, по меньшей мере, половины процедур. В группе плацебо ни у одного из пациентов лечение аферезом не было отменено полностью, и лишь у 2 из 21 пациента (9,5 %) удалось избежать проведения, по меньшей мере, половины процедур.
Клиническая эффективность и безопасность при профилактике сердечно-сосудистых событий
Исследование ODYSSEY OUTCOMES
Многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, включавшее 18924 взрослых пациента (9462 пациента, получавших алирокумаб, 9462 пациента, получавших плацебо), которые перенесли острый коронарный синдром (34,6 % инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST; 48,6 % - инфаркт миокарда без подъема сегмента ST; 16,8 % - нестабильная стенокардия) за 4-52 недели до рандомизации и получали либо высокоинтенсивную терапию статинами (аторвастатин 40 или 80 мг; или розувастатин 20 или 40 мг) ± другая липид-модифицирующая терапия, либо максимально переносимые дозы указанных статинов ± другая липид-модифицирующая терапия.
Все пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 в группы алирокумаба в дозе 75 мг Q2W или плацебо Q2W. Начиная со 2-го месяца у пациентов с уровнем ХС-ЛПНП >50 мг/дл (1,29 ммоль /л) дозу алирокумаба увеличивали до 150 мг Q2W. В дальнейшем, если у пациентов, получавших алирокумаб в дозе 150 мг Q2W регистрировалось два последовательных значения ХС-ЛПНП ниже 25 мг/дл (0,65 ммоль/л), дозу препарата снижали до 75 мг Q2W. Пациенты, получавшие препарат в дозе 75 мг Q2W, у которых регистрировались два последовательных значения ХС-ЛПНП ниже 15 мг/дл (0,39 ммоль/л) переводились в заслепленном режиме на плацебо. Примерно у 2615 (27,7 %) из 9451 пациентов, получавших алирокумаб, потребовалась коррекция дозы до 150 мг Q2W. В дальнейшем у 805 (30,8 %) из этих 2615 пациентов, доза была снижена до 75 мг Q2W. В целом, 730 (7,7 %) из 9451 пациентов в группе алирокумаба перешли на плацебо. Средняя продолжительность наблюдения в исследовании составила 33 месяца. При рандомизации большинство пациентов (88,8 %) получали высокоинтенсивную терапию статинами ± другая липид- модифицирующая терапия.
Алирокумаб значимо снижал риск первичной комбинированной конечной точки - время до первого большого нежелательного сердечно-сосудистого события, включая смерть от ИБС, нефатальный инфаркт миокарда, фатальный и нефатальный ишемический инсульт, или нестабильную стенокардию, потребовавшую госпитализации (ОР 0,85; 95 % ДИ: 0,78-0,93; р=0,0003).
Кроме этого, алирокумаб значимо снижал риск следующих комбинированных конечных точек: большие коронарные события (смерть от ИБС или инфаркт миокарда); коронарные события (большие коронарные события, нестабильная стенокардия, требующая госпитализации или процедура коронарной реваскуляризации, связанная с ишемией); сердечно-сосудистые события (сердечно-сосудистая смерть, любое нефатальное коронарное событие или нефатальный ишемический инсульт); а также комбинированной конечной точки, включающей смерть от всех причин, нефатальный инфаркт миокарда или нефатальный ишемический инсульт.
Терапия алирокумабом была ассоциирована со снижением риска смерти от всех причин (ОР 0,85; 95 % ДИ: 0,73-0,98; р=0,0261 (не скорректировано для множественных сравнений)).