Пройди опрос - помоги нам стать лучше
Клинико-фармакологическая группа:  

Противогрибковые средства

Входит в состав препаратов
  • Ноксафил®
    суспензия внутрь 
    Шеринг-Плау С.А.     Франция
  • АТХ:

    J.02.A.C   Производные триазола

    J.02.A.C.04   Позаконазол

    Фармакодинамика:

    Противогрибковое средство. Производное триазола, проявляет противогрибковый эффект за счет блокады биосинтеза эргостерола клеточной мембраны грибов. "Мишень" для действия препарата - фермент 14-α-деметилаза.

    14-α-деметилаза входит в группу ферментов, известных под общим названием цитохром Р450. Все ферменты группы цитохрома Р450 содержат гематиновый железосодержащий пигмент. Позаконазол связывается с атомом железа гематиновой группы и инактивирует 14-α-деметилазу, что приводит к нарушению синтеза эргостерола и накоплению ланостерола и других стеролов. Их включение в мембрану вместо эргостерола значительно нарушает структуру и функцию клеточной мембраны грибов.

    Снижение синтеза эргостерола, а также накопление 14α-метилстеролов разрушает плотно упакованные ацильные цепи фосфолипидов мембран грибов. Дестабилизация грибковой мембраны приводит к дисфункции мембранных ферментов, в том числе участвующих в цепи транспорта электронов, и в конечном итоге к гибели клеток.

    Применяют при системных микозах: кандидамикозе, криптококкозе, бластомикозе, гистоплазмозе, кокцидиоидомикозе, а также при дерматомикозах. Препарат активен в отношении Candida (С. albicans, С. glabrata, С. krusei, С. parapsilosis, С. lusitaniae), Aspergillus (A. fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus, A. ochraceus), Absida spp., Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, Histoplasma capsulatum, Pseudallescheria boydii, Alternaria spp., Exophiala spp., Fusarium spp, Ramichloridium spp., Rhizomucor spp., Mucor spp, Rhizopus spp.

    Фармакокинетика:

    Препарат абсорбируется в течение 3-5 часов. Изменение рН желудочного содержимого не влияет на абсорбцию позаконазола. По сравнению с приемом натощак AUC позаконазола при приеме с нежирной пищей или пищевыми добавками (14 г жира) увеличивается примерно в 2,6 раза, а при приеме с жирной пищей (примерно 50 г жира) - в 4 раза. Метаболизируется в печени, период полувыведения составляет 35 часов, экскретируется почками и желудочно-кишечным трактом.

    Показания:

    Лечение и профилактика грибковых инфекций, которые вызваны чувствительными к препарату видами грибов: инвазивный кандидоз, кандидоз пищевода, устойчивые к амфотерицину В, итраконазолу, флуконазолу или при их непереносимости; инвазивный аспергиллез, устойчивый к амфотерицину В, итраконазолу или при их непереносимости; зигомикоз (мукормикоз), криптококкоз, устойчивые к другим противогрибковым средствам или при их непереносимости; фузариоз, устойчивый к амфотерицину В или при его непереносимости; хромомикоз и мицетома, устойчивые к итраконазолу или при его непереносимости; кокцидиоидоз, устойчивый к амфотерицину В, итраконазолу, флуконазолу или при их непереносимости. Тяжелый орофарингеальный кандидоз (терапия первой линии), в том числе у пациентов со сниженным иммунитетом, с возможной неэффективностью препаратов местного действия. Профилактика инвазивных грибковых инфекций (при снижении иммунитета у гематологических больных с длительной нейтропенией вследствие химиотерапии, а также у реципиентов трансплантатов кроветворных стволовых клеток, получающих высокие дозы иммунодепрессантов).

    I.B35-B49.B37.0   Кандидозный стоматит

    I.B35-B49.B37.1   Легочный кандидоз

    I.B35-B49.B37.2   Кандидоз кожи и ногтей

    I.B35-B49.B37.3   Кандидоз вульвы и вагины (N77.1*)

    I.B35-B49.B37.4   Кандидоз других урогенитальных локализаций

    I.B35-B49.B37.6   Кандидозный эндокардит (I39.8*)

    I.B35-B49.B37.7   Кандидозная септицемия

    I.B35-B49.B37.8   Кандидоз других локализаций

    I.B35-B49.B38   Кокцидиоидомикоз

    I.B35-B49.B43   Хромомикоз и феомикотический абсцесс

    I.B35-B49.B44   Аспергиллез

    I.B35-B49.B45   Криптококкоз

    I.B35-B49.B46   Зигомикоз

    I.B35-B49.B47   Мицетома

    I.B35-B49.B49   Микоз неуточненный

    XXI.Z40-Z54.Z51.1   Химиотерапия по поводу новообразования

    XXI.Z80-Z99.Z94.8   Наличие других трансплантированных органов и тканей

    Противопоказания:

    Беременность и кормление грудью

    Совместное применение с алкалоидами спорыньи (в связи с риском повышения концентрации алкалоидов спорыньи в крови и развития эрготизма)

    Совместное применение с субстратами CYP3A4 - терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом, галофантрином или хинидином (в связи с риском повышения концентрации активных веществ в крови, последующего удлинения интервала QTc и в редких случаях развития желудочковой аритмии типа "пируэт"

    Совместное применение с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы - симвастатином, ловастатином и аторвастатином (в связи с риском повышения концентраций данных препаратов в крови и развития рабдомиолиза.

    Синдром мальабсорбции (для ЛФ-содержащих глюкозу).

    Повышенная чувствительность к позаконазолу.

    С осторожностью:
    • Гиперчувствительность по отношению к азольным соединениям в анамнезе
    • Тяжелое нарушение функции печени
    • Удлинение интервала QT или одновременное применение препаратов, удлиняющих QT интервал (кроме перечисленных выше) в связи с повышенным риском развития нарушений сердечного ритма.
    • Синусовая брадикардия
    • Симптоматическая аритмия
    Беременность и лактация:

    Категория по FDA - C. Не применять при беременности и кормлении грудью.

    Применение препарата при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода. При необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

    Способ применения и дозы:

    Внутрь 400 мг 2 раза в сутки или 200 мг 4 раза в сутки. Режим дозирования и длительность курса лечения определяется индивидуально лечащим врачом в соответствии с диагнозом и индивидуальными показателями пациента.

    Для лечения инвазивных грибковых инфекций назначают по 400 мг 2 раза в сутки. Пациентам, которые не могут принимать препарат с едой или пищевыми добавками, рекомендуется назначать по 200 мг 4 раза в сутки. Длительность терапии зависит от тяжести основного заболевания пациента, выраженности иммунодефицита и эффективности проводимого лечения.

    Для лечения орофарингеальнсго кандидоза в первый день лечения назначают 200 мг 1 раз в сутки (вводная доза), затем по 100 мг 1 раз в сутки в течение последующих 13 дней.

    Для лечения орофарингеального кандидоза, рефрактерного к итраконазопу и/или флуконазолу назначают по 400 мг 2 раза в сутки. Длительность терапии зависит от тяжести основного заболевания пациента и эффективности проводимого лечения.

    Увеличение дозы позаконазола свыше 800 мг в сутки не приводит к повышению эффективности лечения.

    Для профилактики инвазивных грибковых инфекций назначают по 200 мг 3 раза в сутки. Продолжительность профилактического лечения зависит от длительности нейтропении у гематологических больных или выраженности иммуносупрессии у реципиентов трансплантатов кроветворных стволовых клеток. Пациентам с острым миелоидным лейкозом или миелодиспластическим синдромом профилактическое лечение следует начинать за несколько дней до ожидаемого начала развития нейтропении и продолжать в течение 7 дней после увеличения числа нейтрофилов до уровня более 500/мкл.

    Побочные эффекты:

    Со стороны крови: тромбоцитопения, нейтропения, эозинофилия, анемия, кровотечения, тромбоцитопеническая пурпура, панцитопения, нарушение свертываемости крови.

    Со стороны нервной системы: парестезии, обморок, судороги, невропатия, нечткость зрения, нарушение слуха, скотома, диплопия, энцефалопатия, тремор, гипестезия, депрессия, психоз.

    Со стороны желудочно-кишечного тракта: рвота, боль в животе, диспепсия, сухость во рту, анорексия, панкреатит, изъязвление слизистой оболочки ротовой полости, непроходимость кишечника, холестатический гепатит, гепатоспленомегалия, болезненность печени, тошнота, диарея, метеоризм, вздутие живота, увеличение содержания билирубина в крови, повреждение гепатоцитов, желудочно-кишечное кровотечение, печеночная недостаточность, холестаз, астериксис (печеночный тремор).

    Со стороны опорно-двигательного аппарата: боли в спине.

    Со стороны дыхательной системы: пневмонит, легочная гипертензия, интерстициальная пневмония.

    Со стороны сердечно-сосудистой системы: удлинение интервала QTc/QT, пальпитация, желудочковая аритмия типа "пируэт", желудочковая тахикардия, сердечная недостаточность, нарушение мозгового кровообращения, изменения на ЭКГ, повышение или понижение АД, внезапная смерть, остановка сердца и дыхания, инфаркт миокарда, тромбоэмболия легочной артерии, тромбоз глубоких вен (неуточненный).

    Со стороны мочеполовой системы: почечная недостаточность, интерстициальный нефрит, нарушения менструального цикла, острая почечная недостаточность, повышение содержания сывороточного креатинина, почечно-канальцевый ацидоз, болезненность молочных желез.

    Прочие: лихорадка, утомление, слабость, озноб, отек языка, аллергические реакции, гипергликемия, астения, отеки, боль, недомогание, отек лица, нарушение электролитного баланса.

    Передозировка:

    Не описана.

    Взаимодействие:

    Циметидин снижает концентрацию препарата в крови.

    Не применять одновременно с эфавирензом, эверолимусом, пимозидом, галофантрином.

    Препарат замедляет выведение других лекарственных средств, которые метаболизируются за счет фермента CYP3A47 (повышает их максимальную концентрацию в плазме): атазанавир, аторвастатин (риск развития рабдомиолиза), босутиниб, вемурафениб, винбластин (может вызвать нейротоксические реакции), винкристин (может вызвать нейротоксические реакции), висмодегиб, дигидроэрготамин (риск развития эрготизма), дигоксин, дилтиазем, лахинимод, ловастатин (риск развития рабдомиолиза), мидазолам, нифедипин, ранолазин, рилпивирин, симвастатин (риск развития рабдомиолиза), сиролимус, такролимус, эрготамин (риск развития эрготизма), этравирин.

    Совместное применение астемизола, хинидина, цизаприда или терфенадина (субстратов изофермента CYP3A4) с позаконазолом противопоказано, так как может привести к повышению концентрации астемизола, хинидина, цизаприда или терфенадина в плазме с последующим удлинением интервала QT и в редких случаях развитием пируэтной желудочковой тахикардии.

    Позаконазол метаболизируется путем глюкуронирования уридин-5`-дифосфата (ферментативная реакция II фазы) и является субстратом для выведения P-гликопротеином in vitro. Таким образом, верапамил, циклоспорин (ингибиторы P-гликопротеина) могут повышать концентрацию позаконазола в плазме.

    У некоторых здоровых добровольцев при совместном применении глипизида и позаконазола отмечено снижение концентрации глюкозы. Рекомендуется контролировать концентрацию глюкозы в крови у больных сахарным диабетом, получающих глипизид и позаконазол.

    Следует избегать совместного применения позаконазола и карбамазепина - индуктора P450, если преимущества совместного применения не превышают его риск для конкретного пациента.

    Позаконазол метаболизируется путем глюкуронирования уридин-5´-дифосфата (ферментативная реакция II фазы) и является субстратом для выведения P-гликопротеином in vitro. Таким образом, кларитромицин , эритромицин - ингибитор P-гликопротеина - могут повышать концентрацию позаконазола в плазме.

    Следует избегать совместного применения позаконазола и примидона - индуктора P450, если преимущества совместного применения не превышают его риск для конкретного пациента.

    Позаконазол метаболизируется путем глюкуронирования уридин-5´-дифосфата (ферментативная реакция II фазы) и является субстратом для выведения P-гликопротеином in vitro. Таким образом, рифабутин - индуктор P-гликопротеина - может снижать концентрацию позаконазола в плазме. Рифабутин (300 мг 1 раз в день) снижает Cmax и AUC позаконазола на 57 и 51% соответственно. Позаконазол повышает Cmax и AUC рифабутина на 31 и 72% соответственно. Следует избегать совместного применения позаконазола и рифабутина, если преимущества комбинированной терапии не превышают ее риск для данного пациента. При совместном применении этих препаратов рекомендуется тщательно контролировать клеточный состав крови и наличие побочных эффектов, связанных с повышенной концентрацией рифабутина (например, увеита).

    Позаконазол метаболизируется путем глюкуронирования уридин-5´-дифосфата (ферментативная реакция II фазы) и является субстратом для выведения P-гликопротеином in vitro. Таким образом, рифампицин - индуктор P-гликопротеина - может снижать концентрацию позаконазола в плазме.

    Фенитоин (200 мг 1 раз в день) снижает Cmax и AUC позаконазола на 41 и 50% соответственно. Следует избегать совместного применения позаконазола и фенитоина - индуктора P450, если преимущества совместного применения не превышают его риск для конкретного пациента.

    Следует избегать совместного применения позаконазола и фенобарбитала - индуктора P450, если преимущества совместного применения не превышают его риск для конкретного пациента.

    Совместное применение фосампренавира и позаконазола может привести к снижению концентрации позаконазола в плазме крови. Если необходимо совместное применение, рекомендуется тщательно отслеживать возможное развитие грибковой инфекции. Повторное применение фосампренавира (700 мг 2 раза в день × 10 дней) снижает Сmах и AUC позаконазола.

    В случае применения позаконазола совместно с циметидином (400 мг 2 раза в день), Cmax и AUC позаконазола может снижаться на 39%. Эффект связан с уменьшением абсорбции, вероятно, вторичной к снижению кислотности желудочного сока. Следует избегать совместного применения позаконазола и циметидина, если преимущества совместного применения не превышают его риск для конкретного пациента.

    Эфавиренз (400 мг 1 раз в день) снижает Cmax и AUC позаконазола на 45 и 50% соответственно. Следует избегать совместного применения позаконазола и эфавиренза, если преимущества такого применения не превышают его риск для конкретного пациента.

    Особые указания:

    Лечение можно начинать, не дожидаясь получения результатов микробиологического исследования, однако после их получения следует произвести адекватную коррекцию противогрибковой терапии.

    Следует контролировать электролитный баланс, особенно содержание калия, магния и кальция, и при необходимости производить соответствующую коррекцию перед началом и во время терапии позаконазолом.

    Данные по фармакокинетике препарата у пациентов с выраженной дисфункцией ЖКТ, которая может привести к снижению концентрации позаконазола в крови (например, при выраженной диарее или рвоте), ограничены. Таких пациентов следует тщательно наблюдать для своевременного выявления возможной активизации грибковой инфекции.

    Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами не выявлено.

    Инструкции
    Вверх