Понатиниб - инструкция по применению, дозы, побочные действия, противопоказания, цена, где купить

Клинико-фармакологическая группа:

Противоопухолевые средства - ингибиторы протеинкиназ

Входит в состав препаратов

Айклусиг®

таблетки внутрь

ИНСАЙТ БИОСАЙЕНСЕС ИНТЕРНЕШНЛ САРЛ Швейцария

АТХ:

L01EA05 Понатиниб

Фармакодинамика:

Механизм действия

Понатиниб является ингибитором кластерного региона точечного разрыва онкогена Абельсона (BCR-ABL) тирозинкиназы, обладающим высокой аффинностью к нативной BCR-ABL и мутантным формам киназы ABL. Понатиниб ингибирует активность тирозинкиназы ABL и мутантной формы T315I ABL со значениями концентрации полумаксимального ингибирования (IC50) равными 0,4 и 2,0 нмоль/л, соответственно. Понатиниб in vitro ингибирует активность других клинически значимых киназ при значениях IC50< 20 нмоль/л, включая киназы семейств FGFR, PDGFR и VEGFR, и киназы RET, FLT3, KIT. В доклинических исследованиях мутагенности концентрация понатиниба 40 нмоль/л была достаточной для ингибирования различных клеток, экспрессировавших все тестировавшиеся мутации BCR-ABL (в том числе Т3151), на более чем 50% и подавления появления мутантных клонов. Понатиниб индуцировал уменьшение размеров опухоли и увеличивал выживаемость мышей, имевших опухоли, экспрессировавшие нативную форму BCR-ABL или мутантную форму Т3151.

В клеточных тестах применение понатиниба обеспечивало возможность преодоления резистентности к иматинибу, дазатинибу и нилотинибу, обусловленной мутациями киназного домена BCR-ABL. В клеточном тесте ускоренного мутагенеза не регистрировали мутаций BCR-ABL, которые характеризовались бы резистентностью к понатинибу в концентрации 40 нмоль/л.

Фармакокинетика:

После приема внутрь понатиниб достигал максимальной концентрации в крови примерно через 4 часа. В диапазоне клинически значимых доз (15 мг - 60 мг) понатиниб характеризовался пропорциональным дозе повышением значений Сmах и AUC. Средние геометрические (CV%) значения Сmах и AUC0-t), достигавшиеся при приеме понатиниба в дозе 45 мг/сутки, в равновесном состоянии составляли 77 нг/мл (50%) и 1296 нгхч/мл (48%), соответственно. После приема препарата совместно с пищей, содержавшей большое и малое количество жиров, значения экспозиции понатиниба в плазме крови (Сmах и AUC) не отличались от таковых при приеме препарата натощак. Препарат можно принимать вне зависимости от приема пищи. Одновременное применение препарата с мощными ингибиторами секреции кислоты в желудке приводило к незначительному снижению значений С max понатиниба и не сопровождалось снижением значений AUC0-∞.

Распределение

Понатиниб в значительной степени (> 99 %) связывается с белами плазмы крови in vitro. Соотношение концентраций понатиниба в цельной крови/плазме крови составляет 0,96. При одновременном приеме с другими препаратами с высокой степенью связывания белков плазмы (ибупрофеном, нифедипином, пропранололом, салициловой кислотой, варфарином) вытеснения связывания понатиниба in vitro не происходит. При приеме в суточной дозе 45 мг среднее геометрическое (CV%) равновесного объема распределения составляет 1101 л (94%), что свидетельствует о том, что понатиниб интенсивно распределяется во внесосудистом пространстве.

Метаболизм

Понатиниб метаболизируется эстеразами и/или амидазами до неактивной карбоновой кислоты; он также метаболизируется CYP3A4 с образованием N-деметилированного метаболита, активность которого в 4 раза меньше активности понатиниба. Карбоновая кислота и N-деметилированный метаболит составляют, соответственно, 58 % и 2 % циркулирующего количества понатиниба.

Выведение

После однократного и многократного приема препарата в дозе 45 мг терминальный период полувыведения понатиниба составлял 22 часа, а равновесное состояние обычно достигалось в течение недели непрерывной терапии. Понатиниб преимущественно выводится через кишечник. После однократного приема внутрь [14С]- меченого понатиниба приблизительно 87 % введенной радиоактивной дозы регистрировалось в кале и приблизительно 5 % - в моче. Доля неизмененного понатиниба в кале и моче составляла, соответственно, 24% и <1 %; остальная часть дозы приходилась на его метаболиты.

Показания:

Препарат показан для лечения взрослых пациентов с:

Хроническим миелолейкозом (ХМЛ) в хронической фазе, фазе акселерации или при бластном кризе у пациентов, резистентных к дазатинибу или нилотинибу; не переносящих дазатиниб или нилотиниб, и у пациентов, для которых последующая терапия иматинибом не представляется клинически оправданной; либо имеющих мутацию ТЗ151 BCR-ABL.

Острым лимфобластным лейкозом и наличием филадельфийской хромосомы (Ph+ ОЛЛ) у пациентов, резистентных к дазатинибу; не переносящих дазатиниб, и у пациентов, для которых последующая терапия иматинибом не представляется клинически оправданной; либо имеющих мутацию T315I BCR-ABL.

МКБ-10

C92 Миелоидный лейкоз [миелолейкоз]

Противопоказания

Повышенная чувствительность к понатинибу или любому другому компоненту препарата; детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью:

- У пациентов с печеночной недостаточностью

- у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин или терминальная стадия почечной недостаточности);

- у пациентов с положительным результатом анализа на наличие вирусного гепатита В (HBV) (в том числе, страдающих активной фазой заболевания);

- у пациентов с панкреатитом и злоупотреблением алкоголя в анамнезе;

- у пациентов с инфарктом миокарда, инсультом в анамнезе или перенесших процедуру реваскуляризации;

- у пациентов с тяжелой или очень тяжелой гипертриглицеридемией

- при одновременном применении с умеренными и мощными ингибиторами CYP3A и умеренными и мощными индукторами CYP3A;

- при одновременном применении с препаратами, снижающими свертываемость крови, у пациентов с повышенным риском геморрагических осложнений;

- у пациентов с наследственной непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы и глюкозо-галактозной мальабсорбцией, так как препарат содержит лактозу.

Беременность и лактация:

Применение у женщин, обладающих репродуктивным потенциалом/требования к контрацепции Лечение препаратом беременных женщин возможно только в случае острой клинической необходимости и отсутствия других приемлемых вариантов лечения. При применении во время беременности пациентку следует предупредить о возможном риске для плода. На время лечения препаратом кормление грудью следует прекратить.

Способ применения и дозы:

Режим дозирования

Рекомендуемая начальная доза понатиниба составляет 1 таблетка дозировкой 45 мг, 1 раз в сутки. Лечение препаратом необходимо продолжать до возникновения признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

Ответ пациентов на терапию должен оцениваться в соответствии со стандартными клиническими рекомендациями.

Следует рассмотреть вопрос об отмене понатиниба в случае отсутствия полного гематологического ответа в течение 3 мес (90 дней) терапии.

Для снижения дозы препарата, используют таблетки дозировкой 30 мг или 15 мг, 1 раз в сутки.

Побочные эффекты:

Обзор профиля безопасности

Наиболее частыми серьезными нежелательными лекарственными реакциями (НИР), отмечавшимися на фоне терапии понатинибом в опорном клиническом исследовании 2 фазы с частотой > 2 %, являлись: пневмония (7,3%), панкреатит (5,8%), боли в животе (4,7%), фибрилляция предсердий (4,5%), повышение температуры тела (4,5%), инфаркт миокарда (4,0%), окклюзии периферических артерий (3,8%), анемия (3,8%), стенокардия (3,3%), снижение количества тромбоцитов (3,1%), фебрильная нейтропения (2,9%), артериальная гипертензия (2,9%), ишемическая болезнь сердца (2,7%), застойная сердечная недостаточность (2,4%), нарушение мозгового кровообращения (2,4%), сепсис (2,4%), флегмона (2,2%), острая почечная недостаточность (2,0%), инфекция мочевыводящих путей (2,0%) и повышение активности липазы (2,0%).

Выраженные окклюзии артерий сердца, головного мозга и периферических артерий на фоне терапии препаратом были зарегистрированы у 10 %, 7 % и 9 % пациентов, соответственно. Выраженные венозные тромбоэмболии на фоне терапии отмечали у 5 % пациентов.

Нежелательные лекарственные реакции в виде окклюзий артерий сердца, головного мозга и периферических артерий на фоне терапии препаратом были отмечены у 13 %, 9 % и 11 % пациентов, соответственно. В целом, окклюзии артерий регистрировали у 25 % пациентов, получавших препарат в рамках исследования 2 фазы, при этом серьезные нежелательные реакции были зафиксированы у 20 % пациентов.

Венозные тромбоэмболии отмечали на фоне терапии у 6 % пациентов. Частота тромбоэмболий была выше у пациентов с Ph+ ОЛЛ или БК-ХМЛ, чем у пациентов с ФА- ХМЛ или ХФ-ХМЛ.

Окклюзии сосудов

У пациентов, получавших препарат, отмечали выраженные окклюзии сосудов, в том числе сосудов сердца, головного мозга и периферических сосудов; регистрировали также и венозные тромбозы. Перечисленные нежелательные явления отмечали как у пациентов, имевших факторы риска сердечно-сосудистой патологии, так и не имевших их, в том числе у пациентов 50 лет и младше. Окклюзии артериальных сосудов отмечались чаще при повышении возраста пациента, а также у пациентов, имевших в анамнезе ишемию, артериальную гипертензию, сахарный диабет или гиперлипидемию.

Миелосупрессия

Миелосупрессию регистрировали часто во всех популяциях пациентов. Частота тромбоцитопении, нейтропении и анемии 3 или 4 степени была выше у пациентов с ФА- ХМЛ и БК-ХМЛ/Р11+ ОЛЛ, чем у пациентов с ХФ-ХМЛ (см. Таблицу 7). Миелосупрессию отмечали как у пациентов, имевших нормальные исходные результаты лабораторных анализов, так и у пациентов, у которых регистрировали патологические изменения данных показателей.

Частота досрочной отмены терапии вследствие миелосупрессии была невысокой (тромбоцитопения - 4 %, нейтропения и анемия - < 1 % [для каждого состояния]).

Реактивация вируса гепатита В

На фоне применения ингибиторов тирозинкиназы BCR-ABL регистрировали случаи реактивации вируса гепатита В. У некоторых пациентов это сопровождалось развитием острой печеночной недостаточности или фульминантного гепатита, требовавших трансплантации печени или приведших к летальному исходу (см. раздел «Особые указания»).

Тяжелые кожные нежелательные лекарственные реакции

Тяжелые кожные реакции (такие как синдром Стивенса-Джонсона) были отмечены на фоне применения некоторых ингибиторов тирозинкиназы BCR-ABL. Пациентов следует предупредить немедленно сообщать о подозреваемых кожных реакциях, особенно, если они сопровождаются образованием пузырей, шелушением кожи, вовлечением слизистых оболочек или системными симптомами.

Передозировка:

В клинических исследованиях регистрировали изолированные случаи непреднамеренной передозировки препарата. Однократный прием препарата в дозах 165 мг и, предположительно, 540 мг у двух пациентов не сопровождался развитием клинически значимых нежелательных реакций. Многократный прием препарата в дозе 90 мг/сутки в течение 12 дней привел к развитию пневмонии, системного воспалительного ответа, фибрилляции предсердий и бессимптомному выпоту в полости перикарда средней степени тяжести. После отмены терапии данные нежелательные явления разрешились, и терапия препаратом была возобновлена в дозе 45 мг, 1 раз в сутки. В случае передозировки препарата пациент должен находиться под наблюдением и получать надлежащую поддерживающую терапию.

Взаимодействие:

Препараты, способные повышать концентрацию понатиниба в сыворотке крови

Ингибиторы CYP3A

Понатиниб метаболизируется CYP3A4.

Одновременный однократный прием внутрь препарата в дозе 15 мг и кетоконазола (в дозе 400 мг/сутки), мощного ингибитора CYP3A, сопровождался умеренным повышением значений системной экспозиции понатиниба (AUC0- ∞ и Сmах) на 78 % и 47 %, соответственно, по сравнению со значениями этих показателей, отмечавшимися при монотерапии понатинибом.

Следует соблюдать осторожность, а также рассмотреть вопрос о снижении начальной дозы препарата при его одновременном применении с мощными ингибиторами CYP3A, в частности, кларитромицином, индинавиром, итраконазолом, кетоконазолом, нефазодоном, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином, тролеандомицином, вориконазолом и грейпфрутовым соком (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Препараты, способные снижать концентрацию понатиниба в сыворотке крови

Индукторы CYP3A

Одновременный однократный прием препарата в дозе 45 мг и рифампицина (в дозе 600 мг/сутки), мощного индуктора CYP3A, у 19 здоровых добровольцев сопровождался снижением значений AUC0- ∞ и Сmах понатиниба на 62 % и 42 %, соответственно, по сравнению со значениями этих показателей, отмечавшимися при монотерапии понатинибом.

Одновременного применения мощных индукторов CYP3A4, в частности, карбамазепина, фенобарбитала, фенитоина, рифабутина, рифампицина и препаратов травы Зверобоя продырявленного с понатинибом следует избегать; следует рассмотреть вопрос о назначении альтернативного индуктору CYP3A4 препарата, за исключением случаев, когда потенциальная польза такой терапии превосходит возможный риск не достижения целевых значений экспозиции понатиниба.

Вещества, сывороточная концентрация которых может изменяться при воздействии понатиниба

Субстраты транспортеров

В экспериментах in vitro понатиниб проявлял свойства ингибитора P-gp и BCRP. Поэтому понатиниб потенциально способен повышать плазменные концентрации одновременно применяемых с ним субстратов P-gp (в частности, дигоксина, дабигатрана, колхицина, правастатина) или BCRP (в частности, метотрексата, розувастатина, сульфасалазина), что может приводить к усилению терапевтического эффекта последних и связанных с ними нежелательных реакций. Рекомендуется проведение тщательного клинического наблюдения пациента при назначении понатиниба в комбинации с этими лекарственными средствами.

Особые указания:

Важные нежелательные реакции

Миелосупрессия

Препарат приводит к развитию тяжелой (3 или 4 степени согласно Критериям оценки степени тяжести наиболее частых нежелательных явлений Национального института онкологии США) тромбоцитопении, нейтропении и анемии. У большинства пациентов, у которых отмечали снижение количества тромбоцитов, анемию или нейтропению 3 или 4 степени, их развитие регистрировали в течение первых 3 месяцев терапии. Частота этих нежелательных явлений была выше в фазе акселерации ХМЛ (ФА- ХМЛ) и при бластном кризе ХМЛ (БК-ХМЛ/Рh+ ОЛЛ), чем в хронической фазе ХМЛ (ХФ- ХМЛ). Развернутый анализ крови необходимо выполнять каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев, затем - ежемесячно или при наличии соответствующих клинических показаний. Миелосупрессия, как правило, обратима и обычно купируется путем временного прекращения приема препарата или снижения его дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Окклюзии артерий

Окклюзия артериальных сосудов, в том числе, летальный инфаркт миокарда, инсульт, окклюзии артерий сетчатки, ассоциированные в некоторых случаях с необратимым нарушением зрения или его утратой, стеноз крупных артерий головного мозга, тяжелое поражение периферических сосудов, стеноз почечной артерии (ассоциированный с усугублением, лабильной или резистентной к терапии артериальной гипертензией) и необходимость экстренных процедур реваскуляризации были зарегистрированы у пациентов, получавших препарат. Эти нежелательные явления отмечали у пациентов, как имевших факторы риска сердечно-сосудистой патологии, так и не имевших их, в том числе, у пациентов 50 лет и младше. Артериальные окклюзии встречались чаще у пациентов более пожилого возраста, а также имевших в анамнезе ишемию, артериальную гипертензию, сахарный диабет или гиперлипидемию.

Риск окклюзии артериальных сосудов предположительно имеет дозозависимый характер (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакодинамика»).

В исследовании 2 фазы (при минимальной длительности наблюдения 64 месяца) окклюзии артерий были зарегистрированы у 25 % пациентов (на фоне терапии). У ряда пациентов отмечали несколько видов данных нежелательных явлений. Окклюзии артерий сердца, головного мозга и периферических артерий были отмечены на фоне терапии препаратом у 13 %, 9 % и 11 % пациентов, соответственно.

В исследовании 2 фазы выраженные окклюзии артерий были зарегистрированы у 20 % пациентов на фоне терапии. Выраженные окклюзии артерий сердца, головного мозга и периферических артерий на фоне терапии препаратом отмечали, соответственно, у 10 %, 7 % и 9 % пациентов (см. раздел «Побочное действие»).

Медиана времени до развития первого эпизода окклюзии артерий сердца, головного мозга и периферических артерий составляла 351, 611 и 605 дней, соответственно.

Препарат не следует назначать пациентам, имеющим в анамнезе инфаркт миокарда, перенесших процедуры реваскуляризации или инсульт, за исключением случаев, когда потенциальная польза такой терапии превосходит потенциальный риск (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочное действие»). Для этих пациентов также необходимо рассматривать вопрос о проведении альтернативной терапии до начала применения понатиниба.

Перед началом терапии понатинибом необходимо оценить состояние сердечно-сосудистой системы пациента, в том числе, собрать анамнез и провести объективное обследование, а также провести активную коррекцию факторов риска сердечно-сосудистой патологии. В процессе лечения понатинибом необходим контроль состояния сердечно-сосудистой системы, а также проведение патогенетической и поддерживающей терапии состояний, относящихся к факторам риска тяжелой сердечно-сосудистой патологии.

Следует контролировать признаки окклюзии артериальных сосудов, а в случае снижения остроты или четкости зрения необходимо проведение офтальмологического обследования (в том числе, фундоскопии). Требуется немедленное прекращение приема препарата при развитии окклюзии артериальных сосудов. При принятии решения о возобновлении терапии препаратом необходимо соотнести ее потенциальную пользу и риск (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочное действие»).

Венозные тромбоэмболии

В исследовании 2 фазы (при минимальной длительности наблюдения 64 месяца) венозные тромбоэмболии были зарегистрированы на фоне терапии у 6 % пациентов. Выраженные венозные тромбоэмболии на фоне терапии отмечали у 5 % пациентов (см. раздел «Побочное действие»).

Следует контролировать симптомы тромбоэмболий. В случае развития тромбоэмболий необходима немедленная отмена препарата. Перед принятием решения о возобновлении приема препарата необходимо оценить соотношение пользы и рисков этой терапии (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочное действие»).

У пациентов, получавших препарат, отмечали окклюзии вены сетчатки, ассоциированные, в некоторых случаях, с необратимым нарушением зрения или его утратой. В случае снижения остроты или четкости зрения необходимо проведение офтальмологического обследования (в том числе, фундоскопии).

Артериальная гипертензия

Артериальная гипертензия может повышать риск развития артериальных тромбозов, в том числе, стеноза почечной артерии. В процессе терапии препаратом Айютусиг во время каждого посещения пациента необходим контроль артериального давления с последующей его коррекцией при необходимости. При невозможности медикаментозной коррекции артериальной гипертензии необходима временная отмена препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»).

В случае значительного ухудшения, развития лабильной или резистентной к терапии артериальной гипертензии следует временно прекратить терапию и рассмотреть вопрос о проведении обследования по поводу стеноза почечной артерии.

Артериальная гипертензия (в том числе гипертонический криз), возникшая на фоне терапии, была зарегистрирована у пациентов, получавших препарат. Пациентам может потребоваться выполнение экстренных клинических вмешательств в связи с артериальной гипертензии в случае, если она сопровождается спутанностью сознания, головной болью, болью в грудной клетке или затруднением дыхания.

Аневризмы и расслоение артерий

Применение ингибиторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) у пациентов с артериальной гипертензией или без нее может ускорить формирование аневризм и/или расслоение артерий. Перед началом лечения препаратом нужно тщательно оценить этот риск у пациентов с такими факторами риска как артериальная гипертензия или наличие аневризмы в анамнезе.

Застойная сердечная недостаточность

У пациентов, получавших препарат, регистрировали случаи летальной и тяжелой сердечной недостаточности, и нарушения функции левого желудочка, в том числе нежелательные явления, связанные с перенесенными ранее окклюзиями сосудов. Следует наблюдать за пациентами для своевременного выявления признаков и симптомов сердечной недостаточности с последующей соответствующей их коррекцией, включая временное прекращение приема препарата. Необходимо рассмотреть вопрос об отмене понатиниба у пациентов при развитии тяжелой сердечной недостаточности (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочное действие»).

Панкреатит и повышение активности липазы сыворотки крови

Применение препарата ассоциируется с развитием панкреатита. Частота развития панкреатита наиболее высока в течение первых 2 месяцев терапии. Необходим контроль активности липазы в сыворотке крови с периодичностью каждые 2 недели в течение первых 2 месяцев, затем - периодически. Может потребоваться временное прекращение терапии или снижение дозы препарата. Если повышение активности липазы сопровождается абдоминальными симптомами, необходимо отменить препарат и обследовать пациента для выявления признаков панкреатита (см. раздел «Способ применения и дозы»). Рекомендуется соблюдать осторожность при лечении препаратом пациентов, имеющих в анамнезе панкреатит или злоупотребляющих алкоголем. Необходима коррекция тяжелой или очень тяжелой гипертриглицеридемии с целью снижения риска панкреатита.

Гепатотоксичность

На фоне терапии препаратом может повышаться активность АЛТ, ACT, щелочной фосфатазы и концентрации билирубина. У большинства пациентов первый эпизод гепатотоксичности отмечали в течение первого года терапии. Регистрировали и случаи печеночной недостаточности (в том числе, с летальным исходом). Необходима оценка значений функциональных проб печени до начала терапии и последующий контроль данных параметров в зависимости от клинических показаний.

Кровотечения

У пациентов, получавших, регистрировали тяжелые кровотечения в том числе с летальным исходом. Частота тяжелых кровотечений была выше у пациентов с ФА-ХМЛ, БК-ХМЛ и Ph+ ОЛЛ. Желудочно-кишечные кровотечения и субдуральные гематомы представляли наиболее частые геморрагические эпизоды 3/4 степени тяжести. Большинство, однако не все, геморрагических эпизодов были зарегистрированы упациентов с тромбоцитопенией 3/4 степени тяжести. Необходимо прекратить прием препарата при развитии серьезных и тяжелых кровотечений и провести соответствующее обследование.

Реактивация вируса гепатита В

Реактивацию вируса гепатита В (HBV) у пациентов, являющихся хроническими носителями этого вируса, отмечали после начала терапии ингибиторами тирозинкиназы BCR-ABL. В ряде случаев это сопровождалось развитием острой печеночной недостаточности или фульминантного гепатита с последующей трансплантацией печени, или приводило к летальному исходу.

Необходимо обследование пациентов на наличие инфекции HBV до начала терапии препаратом. Перед началом терапии у пациентов с положительным результатом анализа на наличие вирусного гепатита В (в том числе страдающих активной фазой заболевания), а также при получении данного результата в процессе терапии, необходима консультация гепатолога-специалиста по лечению вирусного гепатита В. Носители HBV, которым требуется терапия препаратом, должны находиться под наблюдением для своевременного выявления признаков и симптомов активной инфекции HBV в процессе лечения, а также в течение нескольких месяцев после его завершения (см. раздел «Побочное действие»).

Синдром обратимой задней энцефалопатии

В пострегистрационном периоде у пациентов, получавших лечение препаратом, были зарегистрированы случаи развития синдрома обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ).

СОЗЭ представляет собой неврологическое расстройство, которое может проявляться следующими признаками и симптомами: судорожным припадком, головной болью, снижением внимания, нарушением умственной активности, потерей зрения и другими зрительными и неврологическими нарушениями.

Если подтвержден диагноз этого синдрома, следует прервать лечение препаратом. Восстановить терапию можно только после разрешения симптомов или в случае, если необходимость продолжения терапии перевешивает риск развития СОЗЭ.

Межлекарственные взаимодействия

Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении препарата с мощными и умеренными ингибиторами CYP3A, а также мощными и умеренными индукторами данного изофермента (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении понатиниба со средствами, снижающими свертываемость крови, ввиду риска развития кровотечений (см. разделы «Миелосупрессия» и «Кровотечения»). Формальных исследований применения понатиниба у пациентов, получающих терапию, снижающую свертывание крови, не проводили.

Удлинение интервала ОТ

Способность препарата вызывать удлинение интервала QT оценивали у 39 больных лейкозами; при этом клинически значимого удлинения данного показателя отмечено не было (см. раздел «Фармакодинамика»). Тем не менее подробное исследование влияния препарата на длительность интервала QT не проводили; поэтому нельзя исключить наличие клинически значимого влияния препарата на длительность интервала QT.

Особые группы пациентов

Печеночная недостаточность

Больные печеночной недостаточностью могут получать препарат в рекомендуемой начальной дозе. Рекомендуется соблюдать осторожность при лечении препаратом пациентов с печеночной недостаточностью (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»),

Почечная недостаточность

Следует соблюдать осторожность при лечении препаратом пациентов с рассчитанным клиренсом креатинина < 30 мл/минуту и терминальной почечной недостаточностью (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Лактоза

Препарат содержит лактозу. Поэтому пациентам, страдающим редкой врожденной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или мальабсорбцией глюкозы и галактозы, не рекомендуется принимать данный препарат.

Инструкции

Понатиниб (Ponatinibum)