Ибандроновая кислота (Ibandronate)

Механизм действия. Ибандроновая кислота оказывает специфическое селективное действие на костную ткань благодаря высокой аффинности к минеральным компонентам кости — высокому сродству к гидроксиапатиту, составляющему минеральный матрикс кости. Подавляет активность остеокластов, дозозависимо тормозит костную резорбцию и не оказывает прямого влияния на формирование костной ткани. Не влияет на процесс пополнения пула остеокластов. В дозах, значительно превышающих фармакологически эффективные, ибандроновая кислота не влияет на минерализацию костной ткани; в экспериментальных моделях на животных не нарушала минерализацию костей даже при назначении в дозах, более чем в 5000 раз превышающих дозы для лечения остеопороза [1,2,3,4].

Ибандроновая кислота — высокоактивный азотсодержащий бисфосфонат, ингибитор костной резорбции и активности остеокластов [1,2,3,4]. Ибандроновая кислота предотвращает костную деструкцию, вызванную блокадой функции половых желез, ретиноидами, опухолевыми процессами или введением экстрактов опухолевой ткани in vivo. В исследованиях на молодых (быстрорастущих) крысах ибандроновая кислота также ингибировала эндогенную костную резорбцию, что приводило к увеличению костной массы по сравнению с животными контрольной группы [1,4]. Действие при постменопаузальном остеопорозе. У женщин в постменопаузе ибандроновая кислота снижает увеличенную скорость обновления костной ткани до уровня репродуктивного возраста, что приводит к общему прогрессирующему увеличению костной массы, снижению показателей расщепления костного коллагена (концентрации деоксипиридинолина и перекрестно сшитых С- и N-телопептидов коллагена I типа) в моче и сыворотке крови, снижению частоты переломов и увеличению минеральной плотности кости (МПК). После прекращения лечения происходит возвращение к прежнему, отмечавшемуся до лечения, повышенному уровню костной резорбции, характерному для постменопаузального остеопороза. Гистологический анализ костных биоптатов, взятых у женщин в постменопаузе на втором и третьем году лечения, показал наличие нормальной костной ткани, а также отсутствие дефектов минерализации [2,3,4]. Высокая активность и широкий терапевтический диапазон предоставляют возможность гибкого режима дозирования и интермиттирующего назначения препарата с длительным периодом без лечения в сравнительно низких дозах [2,3,4]. Действие при метастатическом поражении костей и гиперкальциемии злокачественного генеза. Ибандроновая кислота уменьшает остеокласт-ассоциированное высвобождение факторов роста опухоли, тормозит распространение и инвазию клеток опухоли, проявляет синергетический эффект с таксанами in vitro. Ибандроновая кислота предотвращает развитие новых и снижает рост уже имеющихся костных метастазов, что приводит к снижению частоты скелетных осложнений, интенсивности болевого синдрома, потребности в проведении лучевой терапии и хирургических вмешательств по поводу метастатического процесса в костях, тем самым приводя к значительному улучшению качества жизни пациентов. Дозозависимо ингибирует опухолевый остеолиз, что определяется при помощи маркеров костной резорбции (пиридинолин и дезоксипиридинолин) [1]. При гиперкальциемии ингибирующее действие ибандроновой кислоты на индуцированный опухолью остеолиз и, в частности, на сопутствующую опухолевому процессу гиперкальциемию сопровождается снижением уровня кальция в сыворотке крови и экскреции кальция с мочой. В большинстве случаев содержание кальция в крови нормализуется в течение 4–7 дней после введения препарата. Медиана времени до повторного повышения сывороточного альбумин-корригированного кальция до 3 ммоль/л — 18–26 дней [1]. Клиническая эффективность. Внутривенное введение ибандроновой кислоты 3 мг 1 раз в 3 месяца в течение года увеличивает среднюю МПК бедра, шейки бедра, вертела и поясничного отдела позвоночника (L2–L4) на 2,4 %, 2,3 %, 3,8 % и 4,8 % соответственно; эффект от лечения в течение года, определяемый как увеличение МПК, наблюдается у 92,1 % пациентов. Через год терапии ибандроновой кислотой в дозе 3 мг внутривенно снижение концентрации С-концевого телопептида коллагена I типа (СТХ) составляет 58,6 % по сравнению с исходным значением [2,3]. В 2-летнем двойном слепом многоцентровом исследовании BM16549 при участии женщин в постменопаузе, страдающих остеопорозом, назначение ибандроновой кислоты в дозе 150 мг один раз в месяц характеризовалось по меньшей мере такой же эффективностью, как и прием препарата в дозе 2,5 мг ежедневно: среднее увеличение МПК поясничных позвонков L2–L4 составило 4,9 % за первый год и 6,6 % за второй год, МПК бедра — 3,1 % и 4,2 %, МПК шейки бедра — 2,2 % и 3,1 %, МПК вертела — 4,6 % и 6,2 % соответственно. Через год терапии ибандроновой кислотой 150 мг один раз в месяц среднее снижение концентрации сывороточного СТХ составляло 76 %, к концу второго года — 68 % [4].

Всасывание. После перорального приема ибандроновая кислота быстро всасывается в верхних отделах желудочно-кишечного тракта. Время достижения максимальной концентрации 0,5–2 ч (медиана — 1 ч) после приема натощак, абсолютная биодоступность — 0,6 %. Одновременный прием пищи или напитков (кроме чистой воды) снижает биодоступность ибандроновой кислоты на 90 %. Употребление пищи или напитков через 30 минут после приема ибандроновой кислоты снижает ее биодоступность на 30 %; биодоступность снижается до 75 % при приеме через 2 часа после приема пищи. При приеме ибандроновой кислоты за 60 минут до приема пищи значимого снижения биодоступности не наблюдается. Концентрация ибандроновой кислоты в плазме крови увеличивается пропорционально дозе введенного внутривенно (в дозе до 6 мг) или принятого внутрь препарата (в дозе до 50–100 мг) [1,4].

Распределение. После попадания в системный кровоток ибандроновая кислота быстро связывается в костной ткани или выводится с мочой. Кажущийся конечный объем распределения составляет 90 л; количество препарата в костной ткани обычно достигает 40–50 % от циркулирующей в крови дозы. Связь с белками плазмы крови при терапевтических концентрациях составляет 85–87 %, поэтому вероятность возникновения межлекарственного взаимодействия вследствие вытеснения из связи с белками достаточно низкая [1,2,3,4].

Биотрансформация. Данных о том, что ибандроновая кислота метаболизируется (как у людей, так и у животных), нет. Ибандроновая кислота не ингибирует изоферменты 1А2, 2А6, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 3А4 системы цитохрома Р450 [1,2,3,4].

Элиминация. 40–50 % количества препарата, циркулирующего в крови, проникает в костную ткань и накапливается в ней, оставшийся препарат выводится в неизмененном виде почками. Невсосавшийся препарат после перорального приема выводится в неизмененном виде с калом. Величина наблюдаемого кажущегося конечного периода полувыведения варьирует в широких пределах (10–72 ч) и зависит от дозы препарата и чувствительности анализа. Концентрация препарата в крови снижается быстро и достигает 10 % от максимальной через 3 ч после внутривенного введения и через 8 ч после приема внутрь. Общий клиренс ибандроновой кислоты низкий, со средними значениями 84–160 мл/мин. Почечный клиренс (60 мл/мин у здоровых женщин в менопаузе) обуславливает 50–60 % общего клиренса и зависит от клиренса креатинина. Разница между общим и почечным клиренсом отражает захват вещества в костной ткани [1,2,3,4].

После 12 месяцев перорального приема пациентами с остеопорозом наблюдалась не более чем двукратная кумуляция препарата в плазме крови. При внутривенном введении ибандроновой кислоты с интервалом 4 недели в течение 48 недель у пациентов с метастатическим поражением костей системной кумуляции не отмечено [1].

Особые группы. Почечная недостаточность. Экспозиция ибандроновой кислоты у пациентов с различными нарушениями функции почек зависит от клиренса креатинина (КК); почечный клиренс линейно зависит от КК. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК < 30 мл/мин) после однократной внутривенной инъекции 2 мг ибандроновой кислоты (15-минутная инфузия) отмечалось увеличение средней AUC₀₋₂₄ на 110 % по сравнению со здоровыми добровольцами. После однократной внутривенной инъекции 6 мг ибандроновой кислоты (15-минутная инфузия) средняя AUC₀₋₂₄ была выше на 14 % у пациентов с нарушением функции почек легкой степени тяжести (среднее значение КК = 68,1 мл/мин) и на 86 % у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (среднее значение КК = 41,2 мл/мин). Средняя максимальная концентрация в плазме крови не возрастала у пациентов с нарушением функции почек легкой степени тяжести и увеличивалась на 12 % у пациентов с нарушением средней степени тяжести. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК < 30 мл/мин), получавших препарат внутривенно в дозе 0,5 мг, общий клиренс ибандроновой кислоты снижался на 67 %, почечный — на 77 % и внепочечный — на 50 %; при пероральном приеме 10 мг в течение 21 дня концентрация ибандроновой кислоты в плазме крови была в 2–3 раза выше, чем у людей с нормальной функцией почек, а общий клиренс снижался до 44 мл/мин. Увеличение системной концентрации не ухудшало переносимость препарата. 37 % ибандроновой кислоты выводится из организма во время стандартной 4-часовой процедуры гемодиализа [1,2,3,4].

Печеночная недостаточность. Данные о фармакокинетике ибандроновой кислоты у пациентов с нарушением функции печени отсутствуют. Печень не играет существенной роли в клиренсе ибандроновой кислоты, которая не метаболизируется, а выводится через почки или связывается в костной ткани. В терапевтических концентрациях ибандроновая кислота слабо связывается с белками плазмы крови (85 %), поэтому гипопротеинемия при тяжелых заболеваниях печени, вероятно, не приводит к клинически значимому повышению концентрации ибандроновой кислоты в плазме крови [1,2,3,4].

Лица пожилого возраста. Изученные фармакокинетические параметры не зависят от возраста (многофакторный анализ). Следует учитывать возможное снижение функции почек у пожилых пациентов [1,2,3,4].

Пол. Фармакокинетика и биодоступность ибандроновой кислоты не зависят от пола [1,2,3,4].

Раса. Не выявлено клинически значимых межрасовых различий распределения ибандроновой кислоты у лиц европеоидной и монголоидной рас. Относительно негроидной расы данных недостаточно [1,2,3,4].

Дети. Данные о применении ибандроновой кислоты у лиц моложе 18 лет отсутствуют [1,2,3,4].

• Метастатическое поражение костей с целью снижения риска возникновения гиперкальциемии, патологических переломов, уменьшения боли, снижения потребности в проведении лучевой терапии при болевом синдроме и угрозе переломов (у взрослых) (Концентрат для приготовления раствора для инфузий [1])
• Гиперкальциемия при злокачественных новообразованиях (у взрослых) (Концентрат для приготовления раствора для инфузий [1])
• Лечение постменопаузального остеопороза у женщин с повышенным риском переломов (у взрослых в возрасте от 18 лет); препарат снижает риск развития переломов позвонков, влияние на риск переломов шейки бедренной кости не установлено (Раствор для внутривенного введения [2,3])
• Лечение постменопаузального остеопороза с целью предупреждения переломов (у взрослых пациентов 18 лет и старше) (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой [4])

• Гиперчувствительность к ибандроновой кислоте [1,2,3,4]
• Гипокальциемия [1,2,3,4]
• Тяжелое нарушение функции почек (креатинин сыворотки крови > 200 мкмоль/л (2,3 мг/дл) или клиренс креатинина < 30 мл/мин) [2,3,4]
• Поражения пищевода, приводящие к задержке его опорожнения, такие как стриктура или ахалазия [4]
• Неспособность находиться в положении сидя или стоя в течение 60 минут [4]
• Беременность и период грудного вскармливания [3]
• Детский возраст (безопасность и эффективность у лиц моложе 18 лет не установлены) [3,4]

• Активные патологические процессы, локализованные в верхних отделах желудочно-кишечного тракта (установленный пищевод Баррета, дисфагия, другие заболевания пищевода, гастрит, дуоденит или язвы) — при применении пероральных форм [4]
• Одновременное применение нестероидных противовоспалительных препаратов — в связи с возможным раздражением слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта [4]
• Риск развития сердечной недостаточности — следует избегать гипергидратации [1,2]
• Сопутствующие заболевания и нефротоксичная терапия, при которых возможно ухудшение функции почек, — требуется тщательное наблюдение [2,3]

Беременность. Не следует применять ибандроновую кислоту во время беременности [1,4]; применение препарата в период беременности не рекомендуется [2]. Беременность является противопоказанием к применению раствора для внутривенного введения 3 мг/3 мл [3].

В ходе доклинических исследований не обнаружено признаков прямого эмбриотоксического или тератогенного действия. У крыс и кроликов, получавших ибандроновую кислоту перорально, не обнаружено неблагоприятного влияния на развитие потомства у крыс F1. Неблагоприятные эффекты ибандроновой кислоты в исследованиях репродуктивной токсичности у животных были такими же, как у всех бисфосфонатов: уменьшение количества эмбрионов, нарушение процесса родов (дистоция), увеличение частоты висцеральных аномалий (синдром сужения лоханочно-мочеточникового сегмента). Специальных исследований режима приема препарата один раз в месяц не проводилось [1,2,3,4].

Опыта клинического применения ибандроновой кислоты у беременных женщин нет [1,2,3,4].

Лактация. Неизвестно, выводится ли ибандроновая кислота с грудным молоком у женщин [1,2,3,4]. В исследованиях на крысах обнаружено наличие небольшого количества ибандроновой кислоты в молоке после внутривенного введения препарата: у лактирующих крыс при внутривенном введении ибандроната в дозах 0,08 мг/кг в день наибольшая концентрация ибандроновой кислоты в грудном молоке наблюдалась в первые 2 часа после введения и составляла 8,1 нг/мл; через 24 часа концентрация ибандроновой кислоты в плазме крови и молоке была одинаковой и составляла 5 % от максимальной [1,2,3,4].

Не следует применять ибандроновую кислоту в период кормления грудью [1,4]; применение препарата в период грудного вскармливания не рекомендуется [2]. Период грудного вскармливания является противопоказанием к применению раствора для внутривенного введения 3 мг/3 мл [3].

В ходе доклинических исследований у животных было выявлено нарушение фертильности, а также уменьшение количества эмбрионов (мест имплантации) и нарушение нормального процесса родов (дистоция) [1,4]. В проведенных исследованиях на крысах при внутривенном ежедневном введении больших доз ибандроновой кислоты выявлено снижение фертильности [2].

Данные о влиянии ибандроновой кислоты на фертильность у человека отсутствуют [2].

Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 2 мг и 6 мг (взрослые) [1]: применяется в условиях стационара, вводится только специалистом, предназначен только для внутривенного введения. Следует избегать случайного внутриартериального введения или попадания в окружающие ткани, что может привести к их повреждению. Концентрат использовать однократно; перед введением необходимо осмотреть раствор на предмет отсутствия посторонних примесей или изменения окраски.

Метастатическое поражение костей: 6 мг внутривенно капельно в течение не менее 15 минут, один раз в 3–4 недели. Концентрат следует развести в 100 мл 0,9 % раствора натрия хлорида или 5 % раствора декстрозы.

Гиперкальциемия при злокачественных новообразованиях: препарат применяется только в виде 1–2-часовых внутривенных инфузий; концентрат разводят в 500 мл 0,9 % раствора натрия хлорида или в 500 мл 5 % раствора декстрозы. Терапию начинают после адекватной гидратации 0,9 % раствором натрия хлорида. Доза зависит от степени тяжести гиперкальциемии и типа злокачественного новообразования. В большинстве случаев пациентам с тяжелой гиперкальциемией (альбумин-корригированный кальций в сыворотке крови ≥ 3 ммоль/л или ≥ 12 мг/дл) однократно вводят 4 мг; пациентам с умеренной гиперкальциемией (альбумин-корригированный кальций в сыворотке крови < 3 ммоль/л или < 12 мг/дл) — 2 мг. Максимальная разовая доза, применявшаяся в клинических исследованиях, — 6 мг, не приводит к усилению эффекта. При недостаточной эффективности или при рецидиве гиперкальциемии возможно повторное введение.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий — особые группы пациентов [1]: пациентам пожилого возраста и пациентам с нарушением функции печени коррекции дозы не требуется. При метастатическом поражении костей и легкой степени нарушения функции почек (КК ≥ 50 и < 80 мл/мин) коррекции дозы не требуется. Пациентам со средней степенью (КК ≥ 30 и < 50 мл/мин) или тяжелым нарушением функции почек (КК < 30 мл/мин) с метастатическим поражением костей, обусловленным раком молочной железы, рекомендуется следующий режим: при КК ≥ 50 и < 80 мл/мин — 6 мг за 15 минут в 100 мл; при КК ≥ 30 и < 50 мл/мин — 4 мг за 1 час в 500 мл; при КК < 30 мл/мин — 2 мг за 1 час в 500 мл (введение 1 раз в 3–4 недели; растворитель — 0,9 % раствор хлорида натрия или 5 % раствор декстрозы). У пациентов с КК < 50 мл/мин эффективность и безопасность 15-минутной инфузии не изучались. Безопасность и эффективность у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены.

Раствор для внутривенного введения, 1 мг/мл и 3 мг/3 мл (взрослые) [2,3]: препарат вводят в дозе 3 мг внутривенно болюсно (в течение 15–30 секунд) 1 раз в 3 месяца. Дополнительно следует принимать препараты кальция и витамин D. В случае пропуска плановой инъекции необходимо провести инъекцию сразу, как только появится возможность; далее введение препарата продолжить через каждые 3 месяца после последнего введения. Нельзя вводить препарат чаще 1 раза в 3 месяца. Во время лечения следует контролировать функцию почек, содержание кальция, фосфора и магния в сыворотке крови. Препарат предназначен только для внутривенного введения и должен вводиться только специалистом; следует избегать внутриартериального введения препарата или попадания в окружающие ткани. Перед введением необходимо осмотреть раствор на предмет отсутствия посторонних примесей или изменения окраски.

Раствор для внутривенного введения — особые группы пациентов [2,3]: лицам пожилого возраста и пациентам с печеночной недостаточностью коррекция дозы не требуется. При нарушении функции почек легкой и средней степени тяжести (КК ≥ 30 мл/мин) коррекция дозы не требуется; при КК < 30 мл/мин решение о применении ибандроновой кислоты следует принимать на основании индивидуальной оценки соотношения риска и пользы для конкретного пациента. Безопасность и эффективность у лиц моложе 18 лет не установлены, применение у данной группы пациентов не рекомендуется.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 150 мг (взрослые) [4]: рекомендуемая доза составляет 150 мг (1 таблетка) один раз в месяц (желательно в один и тот же день каждого месяца), за 60 минут до первого в данный день приема пищи, жидкости (кроме воды) или других лекарственных средств и пищевых добавок (включая кальций). Таблетки следует проглатывать целиком, запивая стаканом (180–240 мл) чистой воды в положении сидя или стоя, и не ложиться в течение 60 минут после приема. Таблетки нельзя жевать или рассасывать из-за возможного изъязвления верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Нельзя использовать минеральные воды, которые содержат много кальция.

В случае пропуска планового приема следует принять одну таблетку 150 мг, если до запланированного приема больше 7 дней, и далее принимать препарат 1 раз в месяц в соответствии с установленным графиком. Если до следующего запланированного приема менее 7 дней, необходимо ждать до следующего по плану приема, так как нельзя принимать больше 1 таблетки в неделю.

Таблетки — особые группы пациентов [4]: пациентам с нарушением функции печени и пациентам пожилого возраста коррекции дозы не требуется. При слабом и умеренно выраженном нарушении функции почек (КК > 30 мл/мин) коррекции дозы не требуется; при КК < 30 мл/мин применение не рекомендуется, так как опыт клинического применения ограничен. Безопасность и эффективность у лиц моложе 18 лет не установлены.

Инфекции и инвазии

Инфекции — Часто (Концентрат для приготовления раствора для инфузий [1])

Назофарингит, бронхит, инфекции верхних дыхательных путей — Часто (Раствор для внутривенного введения [2,3])

Цистит, инфекции мочевыводящего тракта — Часто (Раствор для внутривенного введения [2,3])

Цистит, вагинит, кандидоз полости рта — Нечасто (Концентрат для приготовления раствора для инфузий [1])

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Доброкачественные новообразования кожи — Нечасто (Концентрат для приготовления раствора для инфузий [1])

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Анемия, нарушение гемостаза — Нечасто (Концентрат для приготовления раствора для инфузий [1])

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности — Редко [2,3,4]; очень редко [1] [1,2,3,4]

Анафилактические реакции/шок — Очень редко [2,3,4]; частота неизвестна [1] [1,2,3,4]

Аллергические реакции, в частности обострение бронхиальной астмы — Очень редко [2,3,4]; частота неизвестна [1] [1,2,3,4]

Эндокринные нарушения

Нарушение со стороны околощитовидных желез — Часто (Концентрат для приготовления раствора для инфузий [1])

Нарушения метаболизма и питания

Гипокальциемия — Часто (Концентрат для приготовления раствора для инфузий [1])

Гипофосфатемия — Нечасто (Концентрат для приготовления раствора для инфузий [1])

Психические нарушения

Бессонница, депрессия — Часто (Раствор для внутривенного введения [2,3])

Нарушение сна, тревожность, эмоциональная лабильность — Нечасто (Концентрат для приготовления раствора для инфузий [1])

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Часто [1,2,3,4]

Головокружение — Часто [1,2,3]; нечасто [4] [1,2,3,4]

Дисгевзия (нарушение вкусового восприятия) — Часто (Концентрат для приготовления раствора для инфузий [1])

Цереброваскулярные нарушения, корешковый синдром, амнезия, мигрень, невралгия, преходящая парестезия и гиперестезия, паросмия (нарушение восприятия запахов) — Нечасто (Концентрат для приготовления раствора для инфузий [1])

Нарушения со стороны органа зрения

Катаракта — Часто (Концентрат для приготовления раствора для инфузий [1])

Воспалительные заболевания глаз, такие как эписклерит, склерит и увеит — Редко [2,3,4]; частота неизвестна [1] [1,2,3,4]

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Снижение слуха — Нечасто (Концентрат для приготовления раствора для инфузий [1])

Нарушения со стороны сердца

Блокада ножки пучка Гиса — Часто (Концентрат для приготовления раствора для инфузий [1])

Ишемия миокарда, кардиоваскулярные нарушения, учащение сердцебиения — Нечасто (Концентрат для приготовления раствора для инфузий [1])

Нарушения со стороны сосудов

Артериальная гипертензия — Часто (Раствор для внутривенного введения [2,3])

Флебит, тромбофлебит — Нечасто (Раствор для внутривенного введения [2,3])

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Фарингит — Часто (Концентрат для приготовления раствора для инфузий [1])

Отек легких, стридор — Нечасто (Концентрат для приготовления раствора для инфузий [1])

Бронхоспазм — Частота неизвестна (Концентрат для приготовления раствора для инфузий [1])

Желудочно-кишечные нарушения

Боль в животе, диарея, диспепсия — Часто [1,2,3,4]

Тошнота — Часто (Раствор для внутривенного введения [2,3]; таблетки [4])

Рвота — Часто [1]; нечасто [4] (Концентрат для приготовления раствора для инфузий [1]; таблетки [4])

Запор, метеоризм — Часто [2,3]; нечасто (метеоризм) [4] (Раствор для внутривенного введения [2,3]; таблетки [4])

Гастрит, гастроэнтерит — Часто [2,3]; гастрит — часто [4]; нечасто [1] [1,2,3,4]

Эзофагит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь — Часто (Таблетки [4])

Эзофагит, включая изъязвление пищевода или стриктуры — Нечасто (Таблетки [4])

Дисфагия — Нечасто (Концентрат для приготовления раствора для инфузий [1]; таблетки [4])

Хейлит, изъязвление в полости рта — Нечасто (Концентрат для приготовления раствора для инфузий [1])

Поражение зубов — Часто (Концентрат для приготовления раствора для инфузий [1])

Дуоденит — Редко (Таблетки [4])

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Холелитиаз — Нечасто (Концентрат для приготовления раствора для инфузий [1])

Повышение активности гамма-глутамилтрансферазы — Часто (Концентрат для приготовления раствора для инфузий [1])

Повышение активности щелочной фосфатазы в крови — Нечасто (Концентрат для приготовления раствора для инфузий [1])

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Заболевания кожи, экхимоз — Часто (Концентрат для приготовления раствора для инфузий [1])

Кожная сыпь — Часто [2,3,4]; нечасто [1] [1,2,3,4]

Алопеция — Нечасто (Концентрат для приготовления раствора для инфузий [1])

Ангионевротический отек — Редко [2,3,4]; очень редко [1] [1,2,3,4]

Отек лица, крапивница — Редко (Раствор для внутривенного введения [2,3]; таблетки [4])

Тяжелые кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона, мультиформную эритему, буллезный дерматит — Частота неизвестна [1,2,3,4]

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Артралгия, миалгия — Часто [1,2,3,4]

Остеоартрит — Часто (Концентрат для приготовления раствора для инфузий [1]; раствор для внутривенного введения [2,3])

Нарушение функции суставов — Часто (Концентрат для приготовления раствора для инфузий [1])

Боль в костях — Часто [1]; нечасто [2,3] (Концентрат для приготовления раствора для инфузий [1]; раствор для внутривенного введения [2,3])

Боли в конечностях — Часто (Раствор для внутривенного введения [2,3])

Костно-мышечные боли — Часто (Раствор для внутривенного введения [2,3]; таблетки [4])

Боль в спине — Часто [2,3]; нечасто [4] (Раствор для внутривенного введения [2,3]; таблетки [4])

Мышечные спазмы, скелетно-мышечная скованность — Часто (Таблетки [4])

Атипичные подвертельные и диафизарные переломы бедренной кости (характерно для класса бисфосфонатов) — Редко [1,2,3,4]

Остеонекроз челюсти и других челюстно-лицевых областей, включая наружный слуховой канал — Очень редко [1,2,3,4]

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Задержка мочи, кисты почек — Нечасто (Концентрат для приготовления раствора для инфузий [1])

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Тазовая боль — Нечасто (Концентрат для приготовления раствора для инфузий [1])

Общие нарушения и реакции в месте введения

Гриппоподобный синдром — Часто [1,2,3,4]

Повышение температуры тела, периферические отеки, жажда — Часто (Концентрат для приготовления раствора для инфузий [1])

Астения — Часто [1]; нечасто [2,3] (Концентрат для приготовления раствора для инфузий [1]; раствор для внутривенного введения [2,3])

Утомляемость — Часто [2,3]; нечасто [4] (Раствор для внутривенного введения [2,3]; таблетки [4])

Реакции в месте введения — Нечасто (Раствор для внутривенного введения [2,3])

Гипотермия — Нечасто (Концентрат для приготовления раствора для инфузий [1])

Лабораторные и инструментальные данные

Повышение концентрации креатинина — Часто (Концентрат для приготовления раствора для инфузий [1])

Гиперхолестеринемия — Часто (Раствор для внутривенного введения [2,3])

Снижение массы тела — Нечасто (Концентрат для приготовления раствора для инфузий [1])

Травмы, интоксикации и осложнения процедур

Повреждение, боль в месте инъекции — Нечасто (Концентрат для приготовления раствора для инфузий [1])

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, но < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000, но < 1/100), редко (≥ 1/10 000, но < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. В настоящее время сообщений об острой передозировке ибандроновой кислоты при пероральном приеме или внутривенном введении нет [1]. При передозировке ибандроновой кислоты, принятой внутрь, возможно развитие нежелательных явлений со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта, таких как расстройство желудка, изжога, эзофагит, гастрит, язва верхних отделов желудочно-кишечного тракта, а также гипокальциемии [1,4]. При внутривенном введении возможны гипокальциемия, гипофосфатемия, гипомагниемия [2,3].

Лечение. Специфическая информация о лечении в случае передозировки отсутствует. Для связывания ибандроновой кислоты, принятой внутрь, следует использовать молоко или антациды. Из-за риска раздражения пищевода нельзя вызывать рвоту и необходимо оставаться в выпрямленном положении стоя [1,4]. Клинически значимое снижение кальция, фосфатов и магния в сыворотке крови можно корректировать внутривенным введением глюконата кальция, калия или натрия фосфата и сульфата магния соответственно [2,3]. Проведение стандартных процедур гемодиализа приводит к значительному снижению концентрации ибандроновой кислоты в плазме крови [1]; диализ неэффективен, если назначается спустя 2 часа после введения препарата [2,3].

В целом наличие клинически значимых лекарственных взаимодействий маловероятно. Ибандроновая кислота выводится только через почки и не подвергается биотрансформации. Путь выведения ибандроновой кислоты не включает какие-либо транспортные системы, участвующие в выведении других препаратов. Ибандроновая кислота не ингибирует и не индуцирует активность основных изоферментов системы цитохрома Р450. В терапевтических концентрациях ибандроновая кислота слабо связывается с белками плазмы крови, поэтому возможность лекарственного взаимодействия, обусловленного вытеснением лекарств из участков связывания с белками, невелика [1,2,3,4].

Аминогликозиды

Следует соблюдать осторожность при назначении бисфосфонатов с аминогликозидами, поскольку оба лекарственных вещества могут снижать уровень кальция в сыворотке крови на длительное время. Следует также обратить внимание на возможное наличие одновременной гипомагниемии [1].

Блокаторы H2-гистаминовых рецепторов и ингибиторы протонного насоса

При внутривенном введении у здоровых добровольцев и пациенток в постменопаузе ранитидин увеличивал биодоступность ибандроновой кислоты на 20 % (данное значение находится в границах нормальных значений биодоступности ибандроновой кислоты), что вероятно обусловлено снижением кислотности желудочного сока. Коррекции дозы препарата при одновременном применении с блокаторами H2-гистаминовых рецепторов или другими препаратами, увеличивающими рН желудка, не требуется. В исследовании BM16549 при участии 1500 пациентов, из которых 14 % также принимали блокаторы H2-гистаминовых рецепторов или ингибиторы протонного насоса, частота нежелательных явлений со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта при разных режимах дозирования ибандроновой кислоты была одинаковой [1,4].

Нестероидные противовоспалительные препараты

Бисфосфонаты и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) могут вызывать раздражение слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. Следует проявлять особую осторожность при применении НПВП одновременно с ибандроновой кислотой. В клиническом исследовании при участии женщин в постменопаузе с остеопорозом (BM16549) при одновременном применении ацетилсалициловой кислоты или других НПВП и ибандроновой кислоты в течение 1 года частота побочных эффектов со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта была одинаковой [4].

Препараты кальция и другие поливалентные катионы (алюминий, магний, железо)

Продукты и лекарственные средства, содержащие кальций и другие поливалентные катионы (например, алюминий, магний, железо), в том числе молоко и твердая пища, могут нарушать всасывание ибандроновой кислоты; их следует употреблять не ранее чем через 60 минут после перорального приема ибандроновой кислоты [4].

Кальцийсодержащие растворы для внутривенного введения

Ибандроновую кислоту не следует смешивать с растворами, содержащими кальций; раствор ибандроновой кислоты для внутривенного введения несовместим с кальцийсодержащими растворами и другими растворами для внутривенного введения [1,2,3].

Нефротоксичные лекарственные средства

Пациенты с сопутствующими заболеваниями, получающие нефротоксичную терапию, у которых возможно ухудшение функции почек, должны находиться под тщательным наблюдением; перед каждой инъекцией следует определять содержание креатинина в сыворотке крови [2,3].

Тамоксифен и заместительная гормональная терапия (эстрогены)

В фармакокинетических исследованиях при участии женщин в постменопаузе было показано отсутствие какого-либо межлекарственного взаимодействия ибандроновой кислоты с тамоксифеном или заместительной гормональной терапией (терапия препаратами эстрогена) [1,4].

Противоопухолевые препараты

Не было выявлено признаков межлекарственного взаимодействия при одновременном назначении с мелфаланом/преднизолоном у пациентов с множественной миеломой. В клинических исследованиях назначение ибандроновой кислоты сопровождалось одновременным приемом различных противоопухолевых препаратов, диуретиков, антибиотиков и анальгетических средств без признаков клинически значимого взаимодействия [1,4].

Гипокальциемия. До начала применения ибандроновой кислоты следует скорректировать гипокальциемию и другие нарушения метаболизма костной ткани и электролитного баланса. Пациентам следует употреблять достаточное количество кальция и витамина D; если пациент получает с пищей недостаточно кальция и витамина D, то следует дополнительно принимать их в виде пищевых добавок. Возможно развитие гипокальциемии — в таком случае пациентам следует проводить соответствующую коррекцию уровня кальция в сыворотке крови [1,2,3,4].

Подтверждение диагноза остеопороза. Остеопороз может быть подтвержден при выявлении низкой минеральной плотности кости (Т-индекс < –2 SD [стандартное отклонение]), перелома (в том числе в анамнезе) или низкой минеральной плотности костной ткани (Т-индекс < –2,5 SD) при отсутствии подтвержденного перелома [2,3,4].

Почечная недостаточность. В клинических плацебо-контролируемых рандомизированных исследованиях при участии пациентов с метастатическим поражением костей при раке молочной железы данные о нарушении функции почек при длительном применении ибандроновой кислоты отсутствуют. Несмотря на это, в соответствии с клинической оценкой каждого пациента следует контролировать функцию почек, содержание кальция, фосфора и магния в сыворотке крови во время лечения [1]. Перед каждой инъекцией следует определять содержание креатинина в сыворотке крови. Пациенты с сопутствующими заболеваниями, получающие нефротоксичную терапию, у которых возможно ухудшение функции почек, должны находиться под тщательным наблюдением [2,3].

Сердечная недостаточность. Следует избегать гипергидратации (избыточной гидратации) у пациентов с риском развития сердечной недостаточности [1,2].

Анафилактические реакции/шок. У пациентов, получавших лечение ибандроновой кислотой для внутривенного введения, были зарегистрированы случаи анафилактических реакций/шока, в том числе с летальным исходом. Во время внутривенного введения препарата следует проводить мониторинг состояния пациента, а также обеспечить доступность соответствующей медицинской помощи. При выявлении анафилактической или другой тяжелой реакции гиперчувствительности/аллергической реакции необходимо немедленно прервать инфузию (введение препарата) и начать соответствующее лечение [1,2,3].

Раздражение желудочно-кишечного тракта. Применение пероральных бисфосфонатов может привести к местному раздражению слизистой оболочки верхних отделов желудочно-кишечного тракта. У пациентов, получающих лечение пероральными бисфосфонатами, описаны случаи эзофагита, язв или эрозий пищевода, изредка сопровождающихся кровотечением или развитием в дальнейшем стриктур или перфораций пищевода; в некоторых случаях нежелательные реакции были тяжелыми и требовали госпитализации. Риск развития тяжелых нежелательных реакций со стороны пищевода выше у пациентов, не соблюдающих режим дозирования и/или продолжающих принимать пероральные бисфосфонаты после появления симптомов, указывающих на раздражение пищевода. Врачи должны быть особенно внимательны к любым признакам или симптомам, указывающим на возможные реакции со стороны пищевода, а пациенты должны быть предупреждены о необходимости прекратить прием ибандроновой кислоты и обратиться к врачу в случае появления у них дисфагии, боли при глотании или за грудиной, появления или усиления изжоги. При применении пероральных бисфосфонатов описаны отдельные случаи развития язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, иногда тяжелой и осложненной [4].

Остеонекроз челюсти. При применении бисфосфонатов отмечались случаи развития остеонекроза челюсти. Большинство случаев зарегистрировано у пациентов с онкологическими заболеваниями во время стоматологических процедур, несколько случаев — у пациентов с постменопаузальным остеопорозом или другими заболеваниями; остеонекроз челюсти наиболее часто был ассоциирован с удалением зуба и/или локальной инфекцией (в частности, остеомиелитом). Факторы риска развития остеонекроза челюсти включают установленный диагноз рака, сопутствующую терапию (химиотерапию, включая ингибиторы ангиогенеза, лучевую терапию, глюкокортикостероиды), недостаточную гигиену полости рта и другие нарушения (анемию, коагулопатию, инфекцию, заболевания зубов). Большинство случаев отмечено при внутривенном введении бисфосфонатов, но отдельные случаи наблюдались у пациентов, получавших препараты перорально. При наличии сопутствующих факторов риска рекомендовано проведение стоматологического осмотра и соответствующего профилактического лечения перед назначением бисфосфонатов; во время лечения бисфосфонатами необходимо избегать инвазивных стоматологических процедур. Хирургическое стоматологическое вмешательство на фоне терапии бисфосфонатами может усилить проявление остеонекроза челюсти. Неизвестно, снижает ли риск возникновения остеонекроза отмена бисфосфонатов у пациентов при необходимости проведения стоматологических процедур; решение о проведении лечения необходимо принимать для каждого пациента индивидуально после оценки соотношения риск/польза [1,2,3,4].

Остеонекроз наружного слухового канала. У пациентов, получающих терапию бисфосфонатами, включая ибандроновую кислоту, отмечались случаи развития остеонекроза других челюстно-лицевых областей, в том числе наружного слухового канала. Дополнительные факторы риска могут включать повторяющиеся мелкие травмы (например, регулярное использование ватных палочек). Факторы риска развития остеонекроза совпадали с таковыми при остеонекрозе челюсти. Пациентов, получающих бисфосфонаты и имеющих нарушения со стороны органа слуха, включая хронические ушные инфекции, следует мониторировать на предмет развития остеонекроза [1,2,3,4].

Атипичные переломы бедра. Атипичные подвертельные и диафизарные переломы бедра отмечены на фоне приема бисфосфонатов, в первую очередь у пациентов, получающих длительное лечение по поводу остеопороза. Поперечные и короткие косые переломы могут быть локализованы по всей длине бедренной кости от малого вертела до надмыщелкового возвышения. Возникновение атипичных переломов происходит спонтанно или в результате небольших травм. За недели или месяцы до возникновения завершенного перелома бедра некоторые пациенты испытывают боль в бедре или в паховой области, которая часто сопровождается рентгенологическими признаками стрессового перелома. По причине того, что атипичные переломы часто являются двусторонними, необходимо контролировать состояние другого бедра у пациентов с диафизарным переломом бедренной кости. Отмечено плохое заживление атипичных переломов. При подозрении на наличие атипичного перелома и до получения результатов обследования следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии бисфосфонатами, исходя из оценки соотношения польза/риск в каждом конкретном случае. Следует проинформировать пациентов о необходимости сообщать о любой боли в бедре или в паховой области во время терапии бисфосфонатами; при наличии данных симптомов необходимо провести обследование для выявления неполного перелома бедра [1,2,3,4].

Тяжелый болевой синдром. При применении бисфосфонатов, в том числе ибандроновой кислоты, возможно возникновение тяжелого болевого синдрома: боли в суставах, костях и мышцах. Боль возникала как через сутки, так и спустя несколько месяцев от начала применения препарата, у большинства пациентов разрешалась после прекращения терапии, у некоторых из них симптомы возобновлялись после повторного применения того же или другого препарата [2,3].

Исследования по изучению влияния ибандроновой кислоты на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводились [1,2,3,4]. Препарат вызывает нежелательные явления, например головокружение или головную боль, которые могут повлиять на способность управлять транспортными средствами и механизмами. В случае возникновения нежелательных реакций со стороны нервной системы пациентам рекомендуется воздержаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами, а также от занятий видами деятельности, требующими концентрации внимания и быстрых психомоторных реакций [2,3,4].