Дутастерид (Dutasteride)

Механизм действия

Дутастерид – двойной ингибитор 5α-редуктазы. Он подавляет активность изоферментов 5α-редуктазы 1-го и 2-го типов, под действием которых происходит превращение тестостерона в дигидротестостерон (ДГТ) – основной андроген, обуславливающий гиперплазию железистой ткани предстательной железы. Фармакодинамические эффекты Максимальное влияние суточных доз дутастерида на снижение концентрации ДГТ является дозозависимым и наблюдается в течение 1–2 недель. Через 1 и 2 недели приема дутастерида в дозе 0,5 мг в сутки средние значения концентраций ДГТ в сыворотке крови снижались на 85 % и 90 % соответственно. У пациентов с ДГПЖ, получавших 0,5 мг дутастерида в сутки, среднее снижение концентрации ДГТ составило 94 % через 1 год и 93 % через 2 года, среднее увеличение концентрации тестостерона в сыворотке крови составило 19 % как через 1 год, так и через 2 года. Это является ожидаемым последствием ингибирования 5α-редуктазы и не приводит ни к одной из известных нежелательных реакций. Клиническая эффективность и безопасность Применение дутастерида в качестве монотерапии В трех двухлетних многоцентровых, многонациональных, плацебо-контролируемых, двойных слепых исследованиях первичной эффективности у 4 325 мужчин с объемом предстательной железы ≥30 мл и значением ПСА в диапазоне от 1,5 до 10 нг/мл была проведена оценка влияния приема дутастерида в дозе 0,5 мг/сутки или плацебо. Затем исследования были продолжены в открытом расширенном режиме до 4 лет, и все пациенты, оставшиеся в исследовании, принимали дутастерид в такой же дозе 0,5 мг. К 4 году в исследовании остались 37 % пациентов, изначально рандомизированных для получения плацебо, и 40 % пациентов, изначально рандомизированных для приема дутастерида. В открытом расширенном исследовании большинство (71 %) из 2 340 пациентов завершили курс лечения в открытом режиме на протяжении 2 дополнительных лет. Наиболее важными параметрами клинической эффективности являлись: индекс симптомов Американской урологической ассоциации (AUA-SI), максимальная скорость потока мочи (Qmax) и частота встречаемости острой задержки мочи (ОЗМ) и проведения операции по поводу ДГПЖ. Индекс симптомов AUA-SI. AUA-SI представляет собой опросник из семи пунктов о связанных с ДГПЖ симптомах с максимальным баллом 35. На исходном уровне средний балл приблизительно был равен 17. После лечения в течение шести месяцев, одного года и двух лет в группе плацебо среднее улучшение составило 2,5, 2,5 и 2,3 пункта соответственно, в то время как улучшение в группе дутастерида составило 3,2, 3,8 и 4,5 пунктов соответственно. Различия между группами были статистически значимыми. Улучшение по баллам AUA-SI, отмеченное на протяжении первых двух лет лечения в двойном слепом режиме, сохранялось в течение дополнительных двух лет открытых расширенных исследований. Максимальная скорость потока мочи (Qmax). В исследованиях средний исходный показатель Qmax составил приблизительно 10 мл/с (в норме Qmax ≥15 мл/с). После одного года и двух лет лечения скорость потока в группе плацебо улучшилась на 0,8 мл/с и 0,9 мл/с соответственно, а в группе дутастерида – на 1,7 мл/с и 2,0 мл/с соответственно. В течение первого года лечения с 1 месяца по 24 месяц разница между группами была статистически значимой. Увеличение максимальной скорости потока мочи, отмеченное на протяжении первых 2 лет лечения в двойном слепом режиме, сохранялось в течение дополнительных 2 лет открытых расширенных исследований. Острая задержка мочи (ОЗМ) и хирургическое вмешательство. После двух лет лечения частота встречаемости ОЗМ составила 4,2 % в группе плацебо по сравнению с 1,8 % в группе дутастерида (снижение риска на 57 %). Эта разница является статистически значимой и означает, что для того, чтобы избежать одного случая ОЗМ, 42 пациентам (95 % ДИ 30–73) необходимо было получать лечение на протяжении двух лет. После двух лет лечения частота проведения хирургических вмешательств по поводу ДГПЖ составила 4,1 % в группе плацебо по сравнению с 2,2 % в группе, получавшей дутастерид (снижение риска на 48 %). Это различие является статистически значимым и означает, что для того, чтобы избежать одного хирургического вмешательства, 51 пациенту (95 % ДИ 33–109) необходимо было получать лечение на протяжении двух лет. Влияние на рост волос. В программу клинических исследований III фазы не входило формальное исследование влияния дутастерида на распределение волос, тем не менее, ингибиторы 5α-редуктазы могут уменьшать выпадение волос, а также могут способствовать росту волос у пациентов с выпадением волос по мужскому типу (мужская андрогенная алопеция). Функция щитовидной железы. В исследовании продолжительностью один год проводили оценку функции щитовидной железы у здоровых мужчин. При лечении дутастеридом уровни свободного тироксина были стабильными, однако уровни ТТГ в конце лечения на протяжении одного года были немного увеличены (на 0,4 мкМЕ/мл) по сравнению с плацебо. Однако, поскольку уровни ТТГ варьировали, а медиана ТТГ (1,4–1,9 мкМЕ/мл) оставалась в пределах нормы (0,5–5/6 мкМЕ/мл), при этом уровни свободного тироксина были стабильны, находились в пределах нормы и были одинаковы как для плацебо, так и дутастерида, изменения ТТГ не расценивали как клинически значимые. Во всех клинических исследованиях не было получено никаких доказательств неблагоприятного влияния дутастерида на функцию щитовидной железы. Новообразования грудной железы. В клинических исследованиях продолжительностью 2 года, в которых экспозиция дутастерида составляла 3 374 пациенто-лет, на момент регистрации в 2-летнем расширенном открытом исследовании были зарегистрированы 2 случая рака грудной железы у пациентов, получавших дутастерид, и 1 случай – у пациента, который получал плацебо. В 4-летних клинических исследованиях CombAT и REDUCE, в которых объем потребления дутастерида составил 17 489 пациенто-лет, а объем потребления комбинации дутастерида и тамсулозина 5 027 пациенто-лет, не было зарегистрировано дополнительных случаев ни в одной из групп терапии. В настоящее время не ясно, существует ли причинно-следственная связь между возникновением рака грудной железы у мужчин и длительным применением дутастерида. Влияние на фертильность у мужчин. У здоровых добровольцев в возрасте от 18 до 52 лет (n=27 в группе дутастерида, n=23 в группе плацебо) была проведена оценка влияния дутастерида 0,5 мг/сутки на характеристики спермы на протяжении 52 недель лечения и 24 недель наблюдения после лечения. На 52 неделе в группе дутастерида среднее процентное снижение от исходного уровня общего количества сперматозоидов, объема спермы и подвижности сперматозоидов составило 23 %, 26 % и 18 % соответственно с поправкой на изменения от исходного уровня в группе плацебо. Концентрация сперматозоидов и морфология сперматозоидов оставались неизменными. После 24 недель наблюдения среднее процентное изменение общего количества сперматозоидов в группе дутастерида оставалось на 23 % ниже по сравнению с исходным уровнем. В то время как средние значения всех параметров во всех временных точках оставались в пределах диапазона нормальных значений и не соответствовали заданным критериям клинически значимого изменения (30 %), через 52 недели у двух пациентов в группе дутастерида наблюдалось снижение количества сперматозоидов более чем на 90 % от исходного уровня, с частичным восстановлением на 24 неделе наблюдения. Нельзя исключить возможность снижения фертильности у мужчин. Применение комбинации дутастерида с антагонистом альфа-адренорецепторов тамсулозином У мужчин с умеренно или сильно выраженными симптомами ДГПЖ, объем предстательной железы у которых составляет 30 мл и значения ПСА в диапазоне 1,5–10 нг/мл, была проведена оценка применения дутастерида 0,5 мг/сутки (n=1 623), тамсулозина 0,4 мг/сутки (n=1 611) или одновременного применения дутастерида 0,5 мг с тамсулозином 0,4 мг (n=1 610) в многоцентровом, двойном слепом исследовании в параллельных группах (исследование CombAT). Примерно 53 % пациентов ранее получали лечение ингибиторами 5α-редуктазы или альфа-блокаторами. Первичной конечной точкой эффективности на протяжении первых 2 лет лечения было изменение баллов по Международной шкале оценки симптомов со стороны предстательной железы (IPSS), 8-бального опросника AUA-SI с дополнительным вопросом о качестве жизни. Вторичная конечная точка включала максимальную скорость потока мочи (Qmax) и объем предстательной железы через 2 года лечения. При применении комбинации препаратов было достигнуто значимое различие по баллам IPSS с 3 месяца по сравнению с дутастеридом и с 9 месяца по сравнению с тамсулозином. По показателю Qmax при применении комбинации препаратов значимое различие было достигнуто с 6 месяца по сравнению как с дутастеридом, так и с тамсулозином. Через 4 года лечения первичной конечной точкой эффективности являлось время до первого эпизода ОЗМ или до операции по поводу ДГПЖ. После 4 лет лечения комбинированная терапия статистически значимо снижала риск ОЗМ или операции по поводу ДГПЖ (снижение риска на 65,8 % p <0,001 [95 % ДИ от 54,7 до 74,1 %]) по сравнению с монотерапией тамсулозином. К 4-му году частота встречаемости ОЗМ или проведения операции по поводу ДГПЖ составляла 4,2 % для комбинированной терапии и 11,9 % для тамсулозина (p <0,001). По сравнению с монотерапией дутастеридом комбинированная терапия снижала риск развития ОЗМ или операции по поводу ДГПЖ на 19,6 % (p = 0,18 [95 % ДИ от -10,9 до 41,7 %]). К 4-му году частота встречаемости ОЗМ или проведения операции по поводу ДГПЖ составляла 4,2 % для комбинированной терапии и 5,2 % для дутастерида. Вторичные конечные точки эффективности через 4 года терапии включали период времени до клинического прогрессирования заболевания (которое определяли как сочетание следующих событий: ухудшение IPSS на 4 пункта, связанные с ДГПЖ события ОЗМ, недержание мочи, инфекция мочевыводящих путей (ИМП) и почечная недостаточность), изменение балла по Международной шкале оценки симптомов со стороны предстательной железы (IPSS), максимальная скорость потока мочи (Qmax) и объем предстательной железы. Результаты после 4 лет лечения (комбинация / дутастерид / тамсулозин):

• ОЗМ или операция по поводу ДГПЖ, частота встречаемости к 48-му месяцу: 4,2 % / 5,2 % / 11,9 % (для тамсулозина различие с комбинацией значимо, p < 0,001).
• Клиническое прогрессирование* (месяц 48): 12,6 % / 17,8 % / 21,5 %.
• IPSS (исходный уровень 16,6 / 16,4 / 16,4), изменение к месяцу 48: -6,3 / -5,3 / -3,8.
• Qmax (исходный уровень 10,9 / 10,6 / 10,7 мл/с), изменение к месяцу 48: 2,4 / 2,0 / 0,7 мл/с.
• Объем предстательной железы (исходный уровень 54,7 / 54,6 / 55,8 мл), изменение к месяцу 48: -27,3 / -28,0 / +4,6 мл.
• Объем переходной зоны предстательной железы (исходный уровень 27,7 / 30,3 / 30,5 мл; измерен у 13 % рандомизированных пациентов), изменение к месяцу 48: -17,9 / -26,5 / 18,2 мл.
• Индекс влияния ДГПЖ (ИВД) (исходный уровень 5,3 / 5,3 / 5,3), изменение к месяцу 48: -2,2 / -1,8 / -1,2.
• IPSS, вопрос 8 (оценка состояния здоровья в контексте ДГПЖ) (исходный уровень 3,6 / 3,6 / 3,6), изменение к месяцу 48: -1,5 / -1,3 / -1,1.

Исходные значения являются средними значениями, а изменения в сравнении с исходным уровнем являются скорректированными средними изменениями. Значимость (p < 0,001) достигнута при применении комбинации по сравнению с тамсулозином ко всем перечисленным параметрам к 48-му месяцу и по сравнению с дутастеридом – по клиническому прогрессированию, IPSS, ИВД и IPSS (вопрос 8). \* Клиническое прогрессирование определено как сочетание ухудшения балла IPSS на ≥ 4 пункта и связанных с ДГПЖ событий ОЗМ, недержания мочи, ИМП и почечной недостаточности. Сердечная недостаточность. В 4-летнем исследовании ДГПЖ при применении комбинации дутастерида с тамсулозином у 4 844 мужчин (исследование CombAT) частота встречаемости комплексного определения сердечной недостаточности в группе комбинированной терапии (14/1610, 0,9 %) была выше, чем в любой группе монотерапии: дутастерид (4/1623, 0,2 %) и тамсулозин (10/1611, 0,6 %). В отдельном 4-летнем исследовании с участием 8 231 мужчин в возрасте от 50 до 75 лет с предварительными отрицательными результатами биопсии на рак предстательной железы и исходным уровнем ПСА от 2,5 до 10,0 нг/мл у мужчин от 50 до 60 лет, или 3 нг/мл и 10,0 нг/мл у мужчин старше 60 лет (исследование REDUCE), у пациентов, получавших дутастерид в дозе 0,5 мг один раз в сутки, отмечалась повышенная частота возникновения сердечной недостаточности (30/4105, 0,7 %) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (16/4126, 0,4 %). Ретроспективный анализ данного исследования показал повышенную частоту возникновения сердечной недостаточности у пациентов, одновременно получавших дутастерид и альфа-адреноблокатор (12/1152, 1,0 %), в сравнении с пациентами, получавшими дутастерид без альфа-адреноблокатора (18/2953, 0,6 %) и альфа-адреноблокатор (1/1399, <0,1 %) либо плацебо без альфа-адреноблокатора (15/2727, 0,6 %). Рак предстательной железы и низкодифференцированные опухоли. В 4-летнем сравнительном исследовании плацебо и дутастерида с участием 8 231 мужчин в возрасте от 50 до 75 лет с предварительными отрицательными результатами биопсии на рак предстательной железы и исходным уровнем ПСА от 2,5 до 10,0 нг/мл у мужчин от 50 до 60 лет или 3 нг/мл и 10,0 нг/мл у мужчин старше 60 лет (исследование REDUCE) у 6 706 пациентов были получены данные пункционной биопсии предстательной железы (согласно первичному протоколу), доступные для анализа с целью определения индекса Глисона. В исследовании у 1 517 пациентов был диагностирован рак предстательной железы. В обеих группах большинство случаев рака предстательной железы, выявленных при помощи биопсии, при проведении диагностики были отнесены высокодифференцированным опухолям (индекс Глисона 5–6, 70 %). В группе дутастерида (n=29, 0,9 %) наблюдалась более высокая частота встречаемости рака предстательной железы с индексом Глисона 8–10 по сравнению с группой плацебо (n=19, 0,6 %) (p=0,15). В годы лечения 1–2 число пациентов с раком с индексом Глисона 8–10 было сходным в группе дутастерида (n=17, 0,5 %) и группе плацебо (n=18, 0,5 %). В годы лечения 3–4 большее число случаев рака с индексом Глисона 8–10 было диагностировано в группе дутастерида (n=12, 0,5 %) по сравнению с группой плацебо (n=1, <0,1 %) (р=0,0035). У мужчин с риском развития рака предстательной железы данные о воздействии дутастерида при применении в течение более 4 лет отсутствуют. Процент пациентов, у которых был диагностирован рак с индексом Глисона 8–10, был сходным на протяжении всех временных периодов исследования (годы 1–2 и годы 3–4) в группе дутастерида (0,5 % в каждом временном периоде), в то время как в группе плацебо процент пациентов с диагнозом рака с индексом Глисона 8–10 в течение 3–4 года был ниже, чем 1–2 годов (<0,1 % в сравнении с 0,5 % соответственно). Не отмечалось различий по частоте возникновения случаев рака с индексом Глисона 7–10 (р=0,81). В 4-летнем исследовании ДГПЖ (CombAT), в котором протокол не требовал проведения биопсии, и все диагнозы рака предстательной железы основывались на результатах биопсии, сделанной по показаниям, рак с индексом Глисона 8–10 составил (n=8, 0,5 %) для дутастерида, (n=11, 0,7 %) для тамсулозина и (n=5, 0,3 %) для комбинированной терапии. Взаимосвязь между дутастеридом и низкодифференцированным раком предстательной железы не ясна.

Всасывание.

После приема одной дозы дутастерида (0,5 мг) максимальная концентрация в сыворотке крови достигается в течение 1–3 часов. Абсолютная биодоступность дутастерида у мужчин составляет около 60 % по отношению к 2-часовой внутривенной инфузии. Биодоступность дутастерида не зависит от приема пищи.

Распределение.

Фармакокинетические данные, полученные после однократного и многократного приема дутастерида внутрь, свидетельствуют о большом объеме его распределения (от 300 до 500 л). Дутастерид обладает высокой степенью связывания с белками плазмы крови (более 99,5 %).

При ежедневном приеме концентрация дутастерида в сыворотке крови достигает 65 % от равновесной концентрации через 1 месяц и примерно 90 % от равновесной концентрации через 3 месяца. Равновесные концентрации дутастерида в сыворотке крови (Css), составляющие примерно 40 нг/мл, достигаются через 6 месяцев однократного ежедневного приема 0,5 мг дутастерида. В сперме, как и в сыворотке крови, равновесные концентрации дутастерида также достигаются через 6 месяцев. Через 52 недели лечения концентрации дутастерида в сперме составляют в среднем 3,4 нг/мл (от 0,4 до 14 нг/мл). Из сыворотки крови в сперму попадает в среднем 11,5 % дутастерида.

Биотрансформация.

In vitro дутастерид метаболизируется изоферментом CYP3A4 системы цитохрома Р450 человека до двух минорных моногидроксилированных метаболитов; изоферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2E1, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 или CYP2D6 в метаболизме дутастерида не участвуют.

После достижения равновесной концентрации дутастерида в сыворотке крови с помощью масс-спектрометрического метода были выявлены неизмененный дутастерид, 3 основных метаболита (4'-гидроксидутастерид, 1,2-дигидродутастерид и 6-гидроксидутастерид) и 2 минорных метаболита (6,4'-дигидроксидутастерид и 15-гидроксидутастерид). 5 метаболитов дутастерида, обнаруженных в сыворотке крови человека, были выявлены в сыворотке крови крыс, при этом стереохимия гидроксильных групп в положениях 6 и 15 метаболитов у человека и крыс неизвестна.

Элиминация.

Дутастерид подвергается интенсивному метаболизму. После приема внутрь дутастерида в суточной дозе 0,5 мг до достижения равновесной концентрации у человека от 1,0 % до 15,4 % (в среднем 5,4 %) принятой дозы экскретируется через кишечник в неизмененном виде. Остальная часть экскретируется через кишечник в виде 4 основных метаболитов, составляющих 39 %, 21 %, 7 % и 7 % соответственно, и 6 минорных метаболитов (на долю каждого из которых приходится менее 5 %). В моче человека обнаруживаются только следовые количества неизмененного дутастерида (менее 0,1 % дозы).

При низкой концентрации в сыворотке крови (менее 3 нг/мл) дутастерид выводится быстро обоими способами, как зависимыми от концентрации, так и не зависимыми от концентрации. При приеме однократной дозы дутастерида 5 мг или менее наблюдался быстрый клиренс с коротким периодом полувыведения от 3 до 9 дней.

При концентрации в сыворотке крови более 3 нг/мл дутастерид выводится медленно (от 0,35 до 0,58 л/ч), в основном линейно, независимо от концентрации, с конечным периодом полувыведения от 3 до 5 недель. При приеме терапевтических доз дутастерида его конечный период полувыведения составляет 3–5 недель, после многократного приема в дозе 0,5 мг/сутки доминирует более медленный клиренс, и общий клиренс носит линейный и независимый от концентрации характер. Дутастерид обнаруживается в сыворотке крови (в концентрациях выше 0,1 нг/мл) в течение 4–6 месяцев после прекращения лечения.

Особые группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста: фармакокинетику и фармакодинамику дутастерида изучали у 36 здоровых добровольцев-мужчин в возрасте от 24 лет до 87 лет после приема одной дозы (5 мг) дутастерида. Между разными возрастными группами не было выявлено статистически значимых различий в отношении экспозиции дутастерида, представленной такими фармакокинетическими параметрами, как площадь под фармакокинетической кривой (AUC) и максимальная концентрация в плазме крови (Cmax). Также не установлены статистически значимые различия для значений периода полувыведения (T½) дутастерида между возрастными группами мужчин 50–69 лет и старше 70 лет, к которым относится большинство мужчин с ДГПЖ. Между различными возрастными группами не выявлены отличия в действии препарата, определяемом по степени снижения концентрации ДГТ. Представленные результаты указывают на отсутствие необходимости коррекции дозы дутастерида в зависимости от возраста пациентов.

Пациенты с нарушением функции почек: влияние нарушения функции почек на фармакокинетику дутастерида не исследовалось. Однако менее 0,1 % равновесной концентрации дутастерида (при приеме дозы дутастерида 0,5 мг) выделяется у человека почками, таким образом, нет необходимости в коррекции дозы при нарушении функции почек.

Пациенты с нарушением функции печени: влияние нарушения функции печени на фармакокинетику дутастерида не исследовалось. Поскольку дутастерид выделяется преимущественно путем метаболизма, у таких пациентов предполагается возможность повышения концентрации дутастерида в плазме крови, а также увеличения периода полувыведения.

• Лечение и профилактика прогрессирования доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) у взрослых пациентов в качестве монотерапии и комбинированной терапии с α1-адреноблокаторами посредством уменьшения ее размеров, облегчения симптомов, улучшения мочеиспускания, снижения риска возникновения острой задержки мочи и необходимости оперативного вмешательства (Капсулы)

• Гиперчувствительность к дутастериду, другим ингибиторам 5α-редуктазы.
• Применение у женщин.
• Применение у детей и подростков до 18 лет.
• Печеночная недостаточность тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью).

• Печеночная недостаточность легкой и средней степени тяжести (классы А и В по классификации Чайлд-Пью).

Беременность.

Дутастерид противопоказан к применению у женщин. Дутастерид не изучался у женщин, так как доклинические данные свидетельствуют о том, что подавление уровня дигидротестостерона (ДГТ) может вызывать торможение развития наружных половых органов у плода мужского пола.

В сперме пациентов, получающих дутастерид в дозе 0,5 мг в сутки, были выявлены небольшие количества дутастерида. Неизвестно, возможно ли нежелательное влияние на плод мужского пола при воздействии на мать спермы пациента, получающего лечение дутастеридом (риск является максимальным на протяжении первых 16 недель беременности). Как и при применении всех ингибиторов 5α-редуктазы, если партнерша пациента беременна либо может быть беременна, рекомендуется использовать презерватив, чтобы избежать воздействия спермы на женщину.

Как и после введения других ингибиторов 5α-редуктазы, на фоне введения дутастерида беременным самкам крыс и кроликов наблюдали феминизацию плодов мужского пола. После спаривания с самцами крыс, получавших дутастерид, дутастерид обнаруживали в крови самок. При введении беременным самкам обезьян дутастерида в количествах, при которых концентрация в плазме крови была намного выше, чем та, которую можно было бы ожидать при инсеминации у женщин, феминизирующего воздействия на плоды мужского пола не наблюдали. Повреждающее воздействие дутастерида на плоды мужского пола при его попадании со спермой представляется маловероятным.

Лактация.

Нет данных о проникновении дутастерида в грудное молоко.

Влияние дутастерида в суточной дозе 0,5 мг на характеристики спермы изучалось у здоровых добровольцев в возрасте 18–52 лет. К 52-й неделе лечения в группе пациентов, получавших дутастерид, средние значения процентного снижения общего количества сперматозоидов, объема спермы и двигательной активности сперматозоидов составляли 23 %, 26 % и 18 %, соответственно, по сравнению с исходным уровнем в группе пациентов, получавших плацебо. Концентрация сперматозоидов и их морфология не изменялись.

Через 24 недели наблюдения среднее значение процентного изменения общего количества сперматозоидов в группе дутастерида оставалось на 23 % ниже по сравнению с исходным уровнем. Среднее значение для всех параметров спермы во всех временных точках оставалось в пределах нормы и не соответствовало заданным критериям для клинически значимого изменения (30 %), на 52-й неделе лечения у двух добровольцев в группе дутастерида общее количество сперматозоидов снижалось более чем на 90 % по сравнению с исходным уровнем, с частичным восстановлением на 24-й неделе наблюдения. Таким образом, клиническое значение влияния дутастерида на показатели спермы и на индивидуальную фертильность пациента неизвестно. Нельзя исключить возможность снижения фертильности у мужчин.

В исследованиях репродуктивной токсичности, проводившихся на самцах крыс, было выявлено уменьшение массы предстательной железы и семенных пузырьков, снижение секреции добавочных половых желез, а также снижение индекса фертильности (на основании фармакологического действия дутастерида). Клиническая значимость указанных результатов не установлена.

Капсулы 0,5 мг (взрослые мужчины):

Рекомендуемая доза – 1 капсула (0,5 мг) 1 раз в сутки перорально. Капсулы следует принимать целиком. Хотя улучшение на фоне применения препарата наступает довольно быстро, лечение следует продолжать не менее 6 месяцев для того, чтобы объективно оценить терапевтический эффект. Для лечения ДГПЖ дутастерид может быть назначен в качестве монотерапии или в комбинации с α1-адреноблокаторами.

Способ применения: внутрь. Можно принимать независимо от приема пищи. Капсулы следует глотать целиком, не разжевывать, не открывать, поскольку содержимое капсулы может вызывать раздражение слизистой оболочки ротоглотки.

Пациенты с нарушениями функции почек: при приеме 0,5 мг в сутки через почки выделяется менее 0,1 % дозы, поэтому нет необходимости снижать дозу у пациентов с нарушениями функции почек.

Пациенты с нарушением функции печени: в настоящее время нет данных по применению у пациентов с нарушениями функции печени. Так как дутастерид подвергается интенсивному метаболизму, а его период полувыведения составляет 3–5 недель, необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести (классы А и В по классификации Чайлд-Пью). Пациентам с нарушениями функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) применение дутастерида противопоказано.

Пациенты пожилого возраста: у пациентов пожилого возраста (≥65 лет) коррекции дозы не требуется.

Дети: противопоказан для применения у детей и подростков до 18 лет.

Нарушения со стороны иммунной системы

Аллергические реакции, включая сыпь, зуд, крапивницу, локализованный отек и ангионевротический отек — Частота неизвестна

Психические нарушения

Депрессивное настроение — Частота неизвестна

Нарушения со стороны нервной системы

Головокружение — Нечасто (0,7 % в группе монотерапии дутастеридом в исследовании CombAT)

Нарушения со стороны сердца

Сердечная недостаточность (комбинированный термин) — Нечасто (в группе монотерапии дутастеридом в исследовании CombAT: <0,1 %, 0,1 %, <0,1 % и 0 % в течение 1–4-го годов лечения)

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Алопеция (преимущественно в виде выпадения волос на теле), гипертрихоз — Нечасто

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Импотенция* — Часто (1-й год лечения – 6,0 %; 2-й год лечения – 6,0 %)

Изменение (снижение) либидо* — Часто (1-й год лечения – 3,7 %; 2-й год лечения – 3,7 %)

Нарушения эякуляции* — Часто (1-й год лечения – 1,8 %; 2-й год лечения – 1,8 %)

Нарушения со стороны грудной железы** — Часто (1-й год лечения – 1,3 %; 2-й год лечения – 1,3 %)

Боль в яичках и припухлость яичек — Частота неизвестна

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, но < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000, но < 1/100), редко (≥ 1/10 000, но < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы.

При назначении дутастерида до 40 мг/день однократно (в 80 раз выше терапевтической дозы) в течение 7 дней значимых нежелательных реакций не отмечалось. При проведении клинических исследований пациенты в течение 6 месяцев получали дутастерид в дозе 5 мг ежедневно, при этом каких-либо дополнительных нежелательных реакций к тем, что наблюдались на фоне приема 0,5 мг дутастерида, обнаружено не было.

Лечение.

Специфического антидота дутастерида нет, поэтому при подозрении на передозировку достаточно проводить симптоматическое и поддерживающее лечение.

Ингибиторы CYP3A4

In vitro дутастерид метаболизируется изоферментом CYP3A4 системы цитохрома Р450 человека. Следовательно, в присутствии ингибиторов CYP3A4 концентрации дутастерида в крови могут возрастать. При одновременном применении дутастерида с ингибиторами CYP3A4 верапамилом и дилтиаземом отмечается снижение клиренса дутастерида. Уменьшение клиренса дутастерида и последующее повышение его концентрации в крови в присутствии ингибиторов CYP3A4 не является клинически значимым вследствие широкого диапазона границ безопасности дутастерида, поэтому нет необходимости корректировать его дозу.

Блокаторы кальциевых каналов

Амлодипин и другие блокаторы кальциевых каналов при одновременном применении с дутастеридом не уменьшают клиренс дутастерида. При применении дутастерида одновременно с блокаторами кальциевых каналов каких-либо значимых нежелательных лекарственных взаимодействий не наблюдалось.

Антагонисты витамина K (варфарин, аценокумарол, фенпрокумон)

In vitro дутастерид не вытесняет варфарин, аценокумарол и фенпрокумон из участков их связывания с белками плазмы, а эти препараты, в свою очередь, не вытесняют дутастерид. При проведении исследований взаимодействия дутастерида с варфарином у человека каких-либо клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий не отмечалось.

Диазепам

In vitro дутастерид не вытесняет диазепам из участков его связывания с белками плазмы, а диазепам, в свою очередь, не вытесняет дутастерид.

Фенитоин

In vitro дутастерид не вытесняет фенитоин из участков его связывания с белками плазмы, а фенитоин, в свою очередь, не вытесняет дутастерид.

Альфа-адреноблокаторы (тамсулозин, теразозин)

При проведении исследований взаимодействия дутастерида с тамсулозином и теразозином у человека каких-либо клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий не отмечалось.

Дигоксин

При проведении исследований взаимодействия дутастерида с дигоксином у человека каких-либо клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий не отмечалось.

Колестирамин

При проведении исследований взаимодействия дутастерида с колестирамином у человека каких-либо клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий не отмечалось.

Другие лекарственные средства

При применении дутастерида одновременно с гиполипидемическими препаратами, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), бета-адреноблокаторами, кортикостероидами, диуретиками, нестероидными противовоспалительными препаратами, ингибиторами фосфодиэстеразы 5-го типа и антибактериальными препаратами – производными хинолона каких-либо значимых нежелательных лекарственных взаимодействий не наблюдалось.

Дутастерид не ингибирует in vitro ферменты системы цитохрома Р450 человека, участвующие в метаболизме лекарственных препаратов. In vitro дутастерид не метаболизируется изоферментами CYP1A2, CYP2A6, CYP2E1, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 или CYP2D6.

Печеночная недостаточность. Влияние нарушений функции печени на фармакокинетику дутастерида не исследовалось. Поскольку дутастерид интенсивно метаболизируется и его период полувыведения составляет от 3 до 5 недель, следует с осторожностью назначать дутастерид пациентам с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести (классы А и В по классификации Чайлд-Пью).

Рак предстательной железы (РПЖ). В 4-летнем исследовании (REDUCE) участвовали более 8 000 мужчин в возрасте от 50 до 75 лет, характеризующихся отрицательным результатом биопсии на наличие РПЖ и концентрацией ПСА между 2,5 нг/мл и 10,0 нг/мл при первичном обследовании; у 1 517 из них был диагностирован РПЖ. Зарегистрировано больше случаев РПЖ с оценкой 8–10 баллов по шкале Глисона в группе дутастерида (n=29; 0,9 %) по сравнению с группой плацебо (n=19; 0,6 %). Не отмечалось увеличения количества случаев РПЖ с оценкой 5‒6 и 7‒10 баллов по шкале Глисона. Причинно-следственная связь между приемом дутастерида и развитием РПЖ высокой степени градации не установлена. Клиническое значение количественного дисбаланса неизвестно. Мужчины, принимающие дутастерид, должны регулярно проходить обследования в отношении оценки риска развития РПЖ, включая определение концентрации ПСА.

В дополнительном 2-летнем исследовании, направленном на последующее наблюдение пациентов из исследования REDUCE по химиопрофилактике, новые случаи РПЖ диагностировались редко (дутастерид (n=14, 1,2 %) и плацебо (n=7, 0,7 %)), новые случаи РПЖ с оценкой 8–10 баллов по шкале Глисона отсутствовали. Долгосрочные наблюдения (до 18 лет) в исследовании по химиопрофилактике с помощью другого ингибитора 5α-редуктазы (финастерид) не выявили статистически значимое различие в применении финастерида и плацебо по показателям общей выживаемости (ОР 1,02, 95 % ДИ 0,97−1,08) или выживаемости после подтверждения диагноза РПЖ (ОР 1,01, 95 % ДИ 0,85−1,20).

Простат-специфический антиген (ПСА). Определение концентрации ПСА является важным компонентом скрининга, направленного на выявление РПЖ. После 6-месячной терапии дутастеридом средняя концентрация ПСА в сыворотке крови снижается примерно на 50 %. Для пациентов, принимающих дутастерид, должна быть установлена новая базовая концентрация ПСА после 6 месяцев терапии. После этого рекомендуется регулярное мониторирование концентрации ПСА. Любое подтвержденное повышение концентрации ПСА относительно наименьшего его значения при лечении дутастеридом может свидетельствовать о развитии РПЖ или о несоблюдении режима терапии и должно подвергаться тщательной оценке, даже если эти концентрации ПСА остаются в пределах нормальных значений для мужчин, не принимающих ингибиторы 5α-редуктазы. При интерпретации значений концентрации ПСА у пациентов, принимающих дутастерид, необходимо использовать для сравнения предыдущие результаты оценки концентрации ПСА.

Применение дутастерида не влияет на диагностическую ценность определения концентрации ПСА как маркера РПЖ после того, как установлена новая базовая концентрация ПСА. Концентрация общего ПСА в сыворотке крови возвращается к исходному значению в течение 6 месяцев после отмены дутастерида. Отношение концентрации свободного ПСА к общему остается постоянным даже на фоне терапии дутастеридом. Если для выявления РПЖ у мужчин, получающих дутастерид, дополнительно используется определение процентного содержания свободной фракции ПСА, не требуется проводить коррекцию этого показателя.

У пациентов необходимо проводить пальцевое ректальное исследование и использовать другие методы диагностики РПЖ до начала лечения дутастеридом, а также регулярно повторять обследование пациента в процессе лечения.

Нежелательные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы. В двух 4-летних клинических исследованиях частота развития сердечной недостаточности (обобщенный термин для наблюдавшихся событий, представленных в основном сердечной недостаточностью и застойной сердечной недостаточностью) была выше у пациентов, получавших комбинацию дутастерида и α1-адреноблокатора, главным образом тамсулозина, чем у пациентов, не получавших комбинированного лечения. В этих двух клинических исследованиях частота развития сердечной недостаточности оставалась низкой (≤1 %) и варьировала между исследованиями. В целом различия между показателями частоты нежелательных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы в обоих исследованиях не отмечались. Причинно-следственная связь между приемом дутастерида (в виде монотерапии или в комбинации с α1-адреноблокатором) и сердечной недостаточностью не установлена.

При мета-анализе 12 рандомизированных, контролируемых с помощью плацебо или препаратов сравнения клинических исследований (n=18 802), целью которого являлась оценка риска развития сердечно-сосудистых нежелательных реакций при применении дутастерида (по сравнению с контрольной группой), не выявлено соответствующего статистически значимого увеличения риска развития сердечной недостаточности (ОР 1,05, 95 % ДИ 0,71, 1,57), острого инфаркта миокарда (ОР 1,00, 95 % ДИ 0,77, 1,30) или инсульта (ОР 1,20, 95 % ДИ 0,88, 1,64).

Рак грудной железы. При проведении клинических исследований и в пострегистрационном периоде зарегистрированы редкие сообщения о развитии рака грудной железы у мужчин, принимающих дутастерид. Тем не менее, данные эпидемиологических исследований не свидетельствуют о повышении риска развития рака грудной железы у мужчин при применении ингибиторов 5α-редуктазы. Специалисты должны проинструктировать пациентов о необходимости немедленно сообщать о любых изменениях со стороны грудных желез, таких как уплотнения в железе или выделения из соска.

Утечка содержимого капсул. Дутастерид всасывается через кожу, поэтому женщины и дети должны избегать контакта с капсулами, у которых наблюдается утечка содержимого. В случае контакта с такими капсулами затронутую область следует немедленно промыть водой с мылом.

Не оказывает влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.