Дипиридамол (Dipyridamole)

Дипиридамол подавляет агрегацию тромбоцитов, оказывает сосудорасширяющее действие, улучшает микроциркуляцию. Дипиридамол in vitro и in vivo тормозит поглощение аденозина эндотелиальными клетками, эритроцитами и тромбоцитами. Ингибирование захвата аденозина наблюдается при терапевтических концентрациях дипиридамола и носит дозозависимый характер. Возникающая при применении дипиридамола повышенная концентрация аденозина в плазме крови воздействует на А2-рецепторы тромбоцитов и стимулирует аденилатциклазу, тем самым повышая содержание в тромбоцитах циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). В результате снижается агрегация тромбоцитов в ответ на различные стимулы (такие как фактор активации тромбоцитов, коллаген и аденозиндифосфат) и уменьшается тромбообразование. Кроме того, аденозин воздействует на аденозиновые рецепторы сосудистой стенки и вызывает расширение сосудов (один из механизмов сосудорасширяющего действия дипиридамола). Дипиридамол ингибирует фосфодиэстеразы (ФДЭ) в различных тканях. Ингибирование цАМФ-ФДЭ является слабым, однако дипиридамол в терапевтических концентрациях ингибирует цГМФ-ФДЭ, тем самым увеличивая содержание в клетках циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), продуцируемого эндотелиальным релаксирующим фактором (идентифицированный как оксид азота [NO]). Дипиридамол также стимулирует биосинтез и высвобождение простациклина (PgI2) эндотелием и снижает тромбогенность субэндотелиальных тканей за счет увеличения концентрации защитного медиатора 13-HODE (13-гидроксиоктадекадиеновая кислота). Было установлено, что дипиридамол нормализует сокращенное время жизни тромбоцитов. Дипиридамол не влияет на время кровотечения. Применение дипиридамола в сочетании с ацетилсалициловой кислотой (АСК) было изучено в двойном слепом плацебо-контролируемом 24-месячном Европейском исследовании профилактики инсульта 2 (ESPS-2). В исследование были включены 6602 пациента (средний возраст 66,7 лет), которые перенесли ишемический инсульт или транзиторную ишемическую атаку за 3 месяца до начала исследования. Пациенты были рандомизированы в одну из четырех групп лечения: АСК 25 мг и дипиридамол (в форме таблеток с пролонгированным высвобождением) 200 мг 2 раза в сутки, АСК 25 мг 2 раза в сутки или плацебо. Установлено, что комбинированное применение дипиридамола и АСК в дозах 400 мг/50 мг в сутки снижает риск инсульта на 23,1 % (р = 0,006) по сравнению с монотерапией АСК в дозе 50 мг в сутки и на 24,7 % по сравнению с дипиридамолом в дозе 400 мг в сутки (р = 0,002) и на 37 % по сравнению с плацебо (р < 0,001). Ни АСК, ни дипиридамол существенно не влияли на смертность. В трех рандомизированных контролируемых клинических исследованиях с участием 854 пациентов, которым было проведено протезирование сердечного клапана, дипиридамол в сочетании с варфарином снизил частоту послеоперационных тромбоэмболических осложнений на 62–91 % по сравнению с монотерапией варфарином. Частота тромбоэмболических осложнений у пациентов, получавших комбинацию дипиридамола с варфарином, составляла от 1,2 до 1,8 %. В трех дополнительных исследованиях с участием 392 пациентов, антагонист витамина К был назначен между 24 часами и 4 днями после операции, а прием таблеток дипиридамола был начат между 24 часами и 10 днями после операции. Продолжительность наблюдения в этих исследованиях варьировалась от 1 до 2 лет. У пациентов, принимавших дипиридамол и антагонисты витамина К, частота тромбоэмболических осложнений варьировала от 2,3 до 6,9 %. Дипиридамол при одновременном приеме с варфарином не влиял на протромбиновое время и другие показатели активности.

Всасывание. При приеме внутрь дипиридамол быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта: большая часть в желудке и частично в тонкой кишке. Биодоступность составляет 37–66 %, время достижения максимальной концентрации в плазме крови — около 2 часов.

Распределение. Дипиридамол почти полностью связывается с белками плазмы крови. После приема внутрь наблюдается двухфазный характер уменьшения концентрации дипиридамола в плазме крови.

Биотрансформация. Дипиридамол метаболизируется в печени путем связывания с глюкуроновой кислотой.

Элиминация. Период полувыведения в начальной фазе составляет 20–30 минут, а в конечной фазе выведения — 10–12 часов. Выделяется преимущественно в желчь и выводится через кишечник в виде моноглюкуронида. Небольшое количество дипиридамола (1–3 %) выводится почками.

• Вторичная профилактика ишемического инсульта и транзиторной ишемической атаки (в сочетании с ацетилсалициловой кислотой в низких дозах или в виде монотерапии при непереносимости ацетилсалициловой кислоты) (I63, G45) (Таблетки 25 мг [1,2]; Таблетки 75 мг [1,3])
• В качестве дополнения к пероральным антикоагулянтам непрямого действия для профилактики послеоперационных тромбоэмболических осложнений после замены сердечного клапана (Z95.2) (Таблетки 25 мг [1,2]; Таблетки 75 мг [1,3])

• Гиперчувствительность к дипиридамолу
• Острый инфаркт миокарда
• Нестабильная стенокардия
• Распространенный стенозирующий атеросклероз коронарных артерий
• Субаортальный стеноз
• Декомпенсированная сердечная недостаточность
• Выраженная артериальная гипотензия, коллапс [1]
• Тяжелая артериальная гипертензия
• Тяжелые нарушения сердечного ритма
• Геморрагические диатезы
• Заболевания со склонностью к кровотечениям (язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки и др.)
• Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены)

• Артериальная гипотензия
• Ишемическая болезнь сердца
• Бронхиальная астма
• Хроническая обструктивная болезнь легких
• Пациенты пожилого возраста (дипиридамол может вызвать артериальную гипотензию)

Беременность. Адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных не проводилось. Исследования на животных не выявили тератогенного или фетотоксического эффекта дипиридамола [2,3]. Применение препарата во время беременности возможно только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает возможный риск для плода и ребенка [1]. Применение во время беременности, особенно в первом триместре, возможно только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода [2,3].

Лактация. Исследования на животных показали, что дипиридамол в небольших количествах проникает в грудное молоко. Применение препарата в период грудного вскармливания возможно только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для ребенка [1,2,3].

Исследования влияния дипиридамола на фертильность человека не проводились. Доклинические исследования не выявили прямого или косвенного вредного воздействия дипиридамола на фертильность животных [1,2,3].

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 25 мг и 75 мг (взрослые):

Внутрь, натощак, запивая небольшим количеством воды, не разламывая и не разжевывая. Доза препарата подбирается в зависимости от показаний, тяжести заболевания и реакции пациента на лечение. Длительность курса лечения определяется врачом [2,3].

Вторичная профилактика ишемического инсульта и транзиторной ишемической атаки (в сочетании с АСК в низких дозах или в виде монотерапии при непереносимости АСК): рекомендуемая доза дипиридамола составляет 300–600 мг в сутки, разделенная на 3 или 4 приема [1,2,3].

В качестве дополнения к пероральным антикоагулянтам непрямого действия для профилактики послеоперационных тромбоэмболических осложнений после замены сердечного клапана: рекомендуемая доза дипиридамола составляет 300–600 мг в сутки, разделенная на 3 или 4 приема [1,2,3].

Пациенты пожилого возраста: коррекция режима дозирования не требуется [1,2,3].

Дети: безопасность и эффективность дипиридамола у детей в возрасте до 18 лет не установлены. Дипиридамол противопоказан у детей и подростков в возрасте от 0 до 18 лет [1,2,3].

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Тромбоцитопения — Частота неизвестна

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности, ангионевротический отек — Частота неизвестна

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Очень часто

Головокружение — Очень часто

Нарушения со стороны сердца

Стенокардия — Часто

Брадикардия — Нечасто

Инфаркт миокарда — Нечасто

Синкопальное состояние — Нечасто

Тахикардия — Частота неизвестна

Нарушения со стороны сосудов

Снижение артериального давления — Частота неизвестна

Приливы крови к лицу — Частота неизвестна

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Бронхоспазм — Частота неизвестна

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота — Очень часто

Диарея — Очень часто

Рвота — Часто

Боль в животе — Нечасто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Кожная сыпь — Часто

Крапивница — Частота неизвестна

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Миалгия — Часто

Травмы, интоксикации и осложнения процедур

Периоперационное кровотечение, кровотечение после вмешательства — Частота неизвестна

Классификация частот: очень часто (>1/10); часто (>=1/100, но <1/10); нечасто (>=1/1000, но <1/100); редко (>=1/10000, но <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Выраженное снижение артериального давления, развитие или обострение приступов стенокардии, тахикардия, ощущение жара, приливы крови к лицу, повышенное потоотделение, беспокойство, слабость и головокружение [1,2,3].

Лечение. Применяются меры в соответствии с общими нормами медицинской помощи, принятыми при случайном отравлении: индукция рвоты, промывание желудка с применением адсорбентов для снижения всасывания (активированный уголь и т.п.). Нежелательное вазодилатирующее действие препарата можно купировать медленным (50–100 мг/мин) внутривенным введением аминофиллина. В случае возникновения симптомов стенокардии показано применение нитроглицерина сублингвально [1,2,3].

Производные ксантина (аминофиллин, теофиллин, кофеин)

Производные ксантина (например, аминофиллин, теофиллин, кофеин, кофе, чай) могут ослаблять сосудорасширяющее действие дипиридамола [1,2,3].

Антикоагулянты и тромболитические препараты

Дипиридамол при одновременном применении может усиливать действие антикоагулянтов и тромболитических препаратов и увеличивать риск кровотечений [2,3]. Дипиридамол при одновременном применении может усиливать действие антикоагулянтов и АСК [1].

Ацетилсалициловая кислота

Установлено аддитивное влияние ацетилсалициловой кислоты и дипиридамола на функцию тромбоцитов. Одновременное применение дипиридамола с ацетилсалициловой кислотой не увеличивает частоту кровотечений [2,3].

Гипотензивные препараты

Дипиридамол может усиливать действие лекарственных препаратов, снижающих артериальное давление [1,2,3].

Ингибиторы холинэстеразы

Дипиридамол может ослаблять действие ингибиторов холинэстеразы. Это следует принимать во внимание при лечении пациентов с миастенией gravis [1,2,3].

Цефалоспорины

Цефалоспорины усиливают антитромбическое действие дипиридамола [1].

Индометацин

Применение дипиридамола в сочетании с индометацином может привести к задержке жидкости [2,3].

Аденозин

Дипиридамол ингибирует обратный захват аденозина клетками, вызывая увеличение концентрации аденозина в плазме и усиление сердечно-сосудистых эффектов (риск возникновения АВ-блокады, брадикардии и желудочковых экстрасистол) [2,3].

Антациды

Антациды снижают максимальную концентрацию дипиридамола из-за снижения абсорбции и могут уменьшать эффекты дипиридамола [1,2,3].

Индукторы ферментов микросомального окисления (фенитоин)

Индукторы ферментов микросомального окисления, такие как фенитоин, могут увеличивать клиренс дипиридамола [2,3].

Флударабин

Дипиридамол может снижать всасывание флударабина и снижать его эффективность [2,3].

Дигоксин

Дипиридамол может незначительно повышать всасывание дигоксина [2,3].

Сердечно-сосудистые заболевания. Дипиридамол обладает сосудорасширяющим действием. В связи с этим дипиридамол не следует применять у пациентов с тяжелой ишемической болезнью сердца (в том числе при нестабильной стенокардии или недавнем инфаркте миокарда), обструкцией выносящего тракта левого желудочка и нестабильной гемодинамикой (например, при декомпенсированной сердечной недостаточности). Дипиридамол может вызывать утяжеление стенокардии у пациентов с ишемической болезнью сердца. Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с артериальной гипотензией, так как дипиридамол может вызывать периферическую вазодилатацию [1,2,3].

Бронхиальная обструкция. Поскольку дипиридамол может вызывать бронхоспазм, препарат следует применять с осторожностью у пациентов с бронхиальной астмой или с хронической обструктивной болезнью легких [1,2,3].

Диагностические стресс-тесты. Пациентам, получающим дипиридамол внутрь в обычных дозах, не следует дополнительно вводить внутривенно раствор дипиридамола. Если необходимо провести фармакологический стресс-тест с внутривенным введением дипиридамола, следует прекратить прием дипиридамола внутрь за 24–48 часов до начала теста. В противном случае может быть снижена диагностическая чувствительность теста с внутривенным введением дипиридамола и увеличен риск сердечно-сосудистых нежелательных реакций [1,2,3].

Миастения gravis. У пациентов с миастенией gravis после изменения дозы дипиридамола может потребоваться коррекция доз препаратов, используемых в комплексной терапии миастении [1,2,3].

Нарушения со стороны желчевыводящих путей. Сообщалось о небольшом числе пациентов, у которых было показано, что неконъюгированный дипиридамол в различной степени включается в конкременты в желчном пузыре (до 70 % от сухого веса камня). Все эти пациенты были пожилыми, имели признаки восходящего холангита и в течение ряда лет получали перорально дипиридамол. Нет никаких доказательств того, что дипиридамол был инициирующим фактором, вызывающим образование камней в желчном пузыре у этих пациентов. Возможно, что бактериальное деглюкуронирование конъюгированного дипиридамола в желчи является механизмом, ответственным за присутствие дипиридамола в составе конкрементов в желчном пузыре. У пожилых пациентов и при длительном лечении следует следить за появлением симптомов поражения желчевыводящих путей. В случае возникновения желчнокаменной болезни применение препарата следует прекратить [1,2,3].

Нарушение свертываемости крови. Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с нарушениями свертываемости крови [1,2,3].

В связи с возможностью снижения артериального давления и возникновения головокружения в период приема препарата, способность к концентрации внимания и быстрота психомоторных реакций у пациентов могут снижаться. Поэтому в период лечения дипиридамолом следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций [1,2,3].