Дидрогестерон (Dydrogesterone)

Механизм действия

Дидрогестерон представляет собой синтетический прогестаген с пероральной биодоступностью. На фоне приема препарата происходит переход эндометрия в секреторную фазу в слизистой оболочке матки, подготовленной эстрогенами. Препарат обеспечивает защиту от повышенного риска развития гиперплазии и/или рака эндометрия, индуцированного эстрогенами.

Репродуктивная система

Дидрогестерон оказывает прогестагенное действие на эндометрий: вызывает его секреторную трансформацию, необходимую для имплантации оплодотворённой яйцеклетки, и поддерживает беременность на ранних сроках. Применяется при недостаточности лютеиновой фазы, привычном и угрожающем выкидыше, бесплодии. В рамках МГТ у женщин с интактной маткой добавление дидрогестерона к эстрогену предотвращает гиперпластические изменения эндометрия.

Отсутствующие гормональные активности

Дидрогестерон не обладает эстрогенной, андрогенной, анаболической и глюкокортикоидной активностью. Это обусловлено структурной особенностью молекулы — общим свойством всех метаболитов является сохранение 4,6-диен-3-он-конфигурации исходного соединения и отсутствие реакции 17α-гидроксилирования.

Овуляция

Дидрогестерон не подавляет овуляцию, поэтому при его приёме у женщин репродуктивного возраста возможно наступление беременности.

Менопаузальная гормональная терапия

У женщин в постменопаузе с сохранённой маткой заместительная терапия эстрогенами увеличивает риск гиперплазии и рака эндометрия. Добавление прогестагена (дидрогестерона) предотвращает этот дополнительный риск. Циклическое применение дидрогестерона (по крайней мере, в течение 12 дней 28-дневного цикла) или использование последовательного комбинированного режима МГТ у женщин с сохранённой маткой предотвращает повышенный риск гиперплазии и рака эндометрия при монотерапии эстрогенами.

Клиническая эффективность при ВРТ

В рандомизированных клинических исследованиях (LOTUS I и LOTUS II) дидрогестерон для перорального применения сравнивался с вагинальным микронизированным прогестероном для поддержки лютеиновой фазы в циклах ЭКО. Частота наступления беременности на 12 неделе гестации составила 37,6% и 33,1% (LOTUS I); 36,7% и 34,7% (LOTUS II) для перорального дидрогестерона и вагинального прогестерона соответственно. Разница в частоте наступления беременности статистически незначима. Примечание: систематизация по органам и системам выполнена редакционно на основании сведений, содержащихся в инструкции.

Абсорбция. После перорального приёма дидрогестерон быстро всасывается. Максимальные концентрации в плазме крови (Cmax) дидрогестерона и его активного метаболита 20α-дигидродигестерона (ДГД) составляют около 3,2 нг/мл и 57 нг/мл и достигаются через 0,5 и 1,5 часа после приёма соответственно. Площадь под кривой «концентрация — время» (AUC) составляет около 9,1 и 220 нг·ч/мл для дидрогестерона и ДГД соответственно.

Влияние пищи. При одновременном приёме однократной дозы дидрогестерона и пищи достижение Cmax дидрогестерона задерживается примерно на 1 час, что приводит к снижению Cmax примерно на 20%, не влияя на степень общего воздействия дидрогестерона и ДГД. Данный эффект считается клинически незначимым, поэтому препарат можно принимать независимо от приёма пищи.

Распределение. После внутривенного введения кажущийся объём распределения дидрогестерона составляет примерно 1400 л. Более 90% дидрогестерона и ДГД связывается с белками плазмы крови.

Биотрансформация. После приёма внутрь дидрогестерон быстро метаболизируется до ДГД. Главный путь метаболизма, в результате которого образуется основной фармакологически активный метаболит ДГД, осуществляется в цитозоле клеток человека с помощью катализатора альдокеторедуктазы 1С (AKR 1C). Помимо этого, существует путь метаболизма с участием изоферментов цитохрома P450 (CYP), преимущественно CYP3A4, с образованием нескольких менее важных метаболитов. Согласно данным in vitro, основной активный метаболит ДГД и в меньшей степени дидрогестерон метаболизируются CYP3A4.

Концентрации ДГД достигают пиковых значений в то же время, что и дидрогестерона. Концентрация ДГД в плазме значительно выше, чем дидрогестерона: соотношение AUC и Cmax ДГД к дидрогестерону составляют приблизительно 25 и 20 соответственно. Средний период полураспада окончательного выведения как дидрогестерона, так и ДГД составляет около 15 часов.

Общим свойством всех метаболитов является сохранение 4,6-диен-3-он-конфигурации исходного соединения и отсутствие реакции 17α-гидроксилирования, что объясняет отсутствие у дидрогестерона эстрогенных и андрогенных эффектов.

Выведение. После приёма меченого дидрогестерона внутрь в среднем 63% дозы выводится через почки. Общий плазменный клиренс составляет 6,4 л/мин. Дидрогестерон полностью выводится из организма через 72 часа. ДГД обнаруживается в моче преимущественно в виде конъюгатов глюкуроновой кислоты.

Линейность. Для дидрогестерона характерна линейная фармакокинетика при одно- и многократном приёме внутрь в диапазоне доз от 2,5 мг до 20 мг. Равновесная концентрация достигается спустя 3 суток после начала лечения.

• Эндометриоз
• Бесплодие, обусловленное недостаточностью лютеиновой фазы
• Угрожающий выкидыш
• Привычный выкидыш
• Предменструальный синдром
• Дисменорея
• Нерегулярные менструации
• Вторичная аменорея
• Аномальные маточные кровотечения
• Поддержка лютеиновой фазы при проведении вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ)
• Менопаузальная гормональная терапия (МГТ) — нейтрализация пролиферативного действия эстрогенов на эндометрий у женщин с интактной маткой при естественной или хирургической менопаузе

• Гиперчувствительность к дидрогестерону или к любому из вспомогательных веществ.
• Диагностированные или подозреваемые злокачественные гормонозависимые новообразования, обусловленные половыми гормонами (в том числе менингиома).
• Кровотечения из влагалища неясной этиологии.
• Нарушения функции печени, обусловленные острыми или хроническими заболеваниями печени в настоящее время или в анамнезе (до нормализации показателей функциональных проб печени).
• Злокачественные опухоли печени в настоящее время или в анамнезе.
• Период грудного вскармливания.
• Порфирия в настоящее время или в анамнезе.
• Самопроизвольный аборт (выкидыш) или несостоявшийся выкидыш при проведении поддержки лютеиновой фазы в рамках вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ).

При комбинации с эстрогенами (применение по показанию МГТ):

• Нелеченая гиперплазия эндометрия.
• Артериальные и венозные тромбозы, тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе (в том числе тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия лёгочной артерии, инфаркт миокарда, тромбофлебит, цереброваскулярные нарушения по геморрагическому и ишемическому типу).
• Выявленная предрасположенность к венозному или артериальному тромбозу (резистентность к активированному протеину С, гипергомоцистеинемия, дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, антифосфолипидные антитела — антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт).

Следует соблюдать меры предосторожности при применении дидрогестерона в случае:

• Депрессии в настоящее время или в анамнезе.
• Состояний, ранее появившихся или обострившихся во время предшествующей беременности или предыдущего приёма половых гормонов: холестатическая желтуха, герпес во время беременности, тяжёлый кожный зуд, отосклероз.

При применении дидрогестерона в комбинации с эстрогенами необходимо соблюдать осторожность при наличии:

• Факторов риска развития тромбоэмболических состояний: стенокардия, длительная иммобилизация, тяжёлые формы ожирения (ИМТ более 30 кг/м²), пожилой возраст, обширные хирургические вмешательства, системная красная волчанка, рак, у пациенток, получающих антикоагулянтную терапию.
• Эндометриоза, миомы матки.
• Гиперплазии эндометрия в анамнезе.
• Аденомы печени.
• Сахарного диабета с наличием или без сосудистых осложнений.
• Артериальной гипертензии.
• Бронхиальной астмы.
• Эпилепсии.
• Мигрени или тяжёлой головной боли в анамнезе.
• Желчекаменной болезни.
• Хронической почечной недостаточности.
• Факторов риска развития эстрогензависимых опухолей (например, наличие родственниц первой линии родства с раком молочной железы).

Беременность.

Более 9 миллионов беременных женщин принимали дидрогестерон. К настоящему времени отсутствуют данные об отрицательном влиянии дидрогестерона при его применении во время беременности. Препарат может применяться во время беременности (в частности, при угрожающем и привычном выкидыше, поддержке лютеиновой фазы при ВРТ).

Имеются отдельные сообщения о возможной связи риска развития гипоспадии с применением некоторых прогестагенов. Однако множество различных факторов, влияющих на беременность, не позволяют сделать однозначный вывод о влиянии прогестагенов на риск возникновения гипоспадии. Результаты клинических исследований, в которых ограниченное число женщин получали дидрогестерон на ранних сроках беременности, не подтвердили увеличения риска гипоспадии. В настоящее время иные эпидемиологические данные отсутствуют.

В случаях угрозы или привычного невынашивания беременности следует провести оценку жизнеспособности плода, а во время лечения необходимо контролировать, продолжает ли развиваться беременность и жив ли эмбрион.

Лактация.

Отсутствуют данные относительно проникновения дидрогестерона в грудное молоко. При применении других прогестагенов установлено, что прогестагены и их метаболиты проникают в грудное молоко в небольших количествах. Наличие риска для ребёнка не изучено, в связи с чем применение препарата в период грудного вскармливания противопоказано.

Дидрогестерон не подавляет овуляцию, поэтому беременность возможна на фоне приёма. При лютеиновой недостаточности применяется непрерывно ≥6 циклов.

Эндометриоз - 10 мг 1–3 раза/сут с 5-го по 25-й день цикла или непрерывно. Начинать с максимальной дозы.
Бесплодие (лютеиновая недостаточность) - 10 мг/сут с 14-го по 25-й день цикла, минимум 6 циклов подряд. При беременности в первых месяцах — продолжить по схеме привычного выкидыша.
Угрожающий выкидыш - 40 мг однократно, затем 10 мг каждые 8 ч до исчезновения симптомов.
Привычный выкидыш - 10 мг × 2 раза/сут до 20-й недели, затем постепенное снижение.
Предменструальный синдром - 10 мг × 2 раза/сут с 11-го по 25-й день цикла.
Дисменорея - 10 мг × 2 раза/сут с 5-го по 25-й день цикла.
Нерегулярные менструации - 10 мг × 2 раза/сут с 11-го по 25-й день цикла.
Вторичная аменорея - Эстроген 1 раз/сут с 1-го по 25-й день + дидрогестерон 10 мг × 2 раза/сут с 11-го по 25-й день.
Аномальные маточные кровотечения (остановка) - 10 мг × 2 раза/сут 5–7 дней.
Аномальные маточные кровотечения (профилактика) - 10 мг × 2 раза/сут с 11-го по 25-й день цикла.
Поддержка лютеиновой фазы при ВРТ - 10 мг × 3 раза/сут со дня забора яйцеклетки, при беременности — до 10 недель.
МГТ + эстрогены (непрерывный последовательный) - 10 мг/сут × 14 дней в рамках 28-дневного цикла.
МГТ + эстрогены (циклическая схема) - 10 мг/сут в последние 12–14 дней приёма эстрогенов.

Особые указания по дозированию при МГТ:

Если биопсия или ультразвуковое исследование свидетельствуют о недостаточной реакции на прогестаген, суточная доза дидрогестерона должна быть увеличена до 20 мг. При приёме 20 мг в сутки таблетки следует распределить в течение дня (утро/вечер). МГТ назначается в минимальной эффективной дозе с минимальной продолжительностью.

Пропуск дозы:

При пропуске приёма пациентка должна принять таблетку как можно раньше в течение 12 часов от обычного времени приёма. Если прошло более 12 часов — пропущенную таблетку принимать не следует. Пропуск приёма может увеличивать вероятность «прорывного» кровотечения.

Дети:

Безопасность и эффективность у детей от 0 до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Увеличение в размере прогестаген-зависимых новообразований (например, менингиома) — Редко [1]

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Гемолитическая анемия — Редко [1]

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности — Редко [1]

Нарушения метаболизма и питания

Увеличение массы тела — Нечасто [1]

Психические нарушения

Депрессия — Нечасто [1]

Нарушения со стороны нервной системы

Мигрень/головная боль — Часто [1]

Головокружение — Нечасто [1]

Сонливость — Редко [1]

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота, рвота, боли в области живота — Часто [1]

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Нарушения функции печени (с желтухой, астенией или недомоганием, болью в животе) — Нечасто [1]

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Аллергический дерматит (например, сыпь, зуд, крапивница) — Нечасто [1]

Отёк Квинке — Редко [1]

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желёз

Вагинальное кровотечение — Очень часто [1]

Нарушения менструального цикла (включая метроррагию, меноррагию, олиго-/аменорею, дисменорею и нерегулярный менструальный цикл) — Часто [1]

Болезненность/чувствительность молочных желёз — Часто [1]

Отёчность молочных желёз — Редко [1]

Общие нарушения и реакции в месте введения

Отёки — Редко [1]

Классификация частот: очень часто ≥1/10; часто ≥1/100 и <1/10; нечасто ≥1/1000 и <1/100; редко ≥1/10 000 и <1/1000; очень редко <1/10 000; частота неизвестна — не может быть установлена по имеющимся данным.

Симптомы. Данные о случаях передозировки ограничены. Дидрогестерон хорошо переносился после приёма внутрь (максимальная описанная суточная доза составила 360 мг). Теоретически возможны клинические проявления передозировки: тошнота, рвота, головокружение и сонливость.

Лечение. Специфический антидот отсутствует, лечение должно быть симптоматическим.

Основной активный метаболит ДГД и в меньшей степени дидрогестерон метаболизируются преимущественно CYP3A4 (по данным in vitro).

Индукторы CYP3A4 (СФГ ID 52):

Барбитураты, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), гинкго двулопастная (Ginkgo biloba). Увеличение клиренса дидрогестерона, снижение эффективности, возможное изменение характера кровотечения.

Мощные индукторы CYP3A4 (СФГ ID 53): Рифампицин, фенитоин, карбамазепин, примидон. Выраженное увеличение клиренса дидрогестерона, значимое снижение эффективности.

Антиретровирусные препараты и ингибиторы ВГС (группа не найдена в справочниках): Многие комбинации ингибиторов протеазы ВИЧ и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (ритонавир, невирапин, эфавиренз), включая комбинации с ингибиторами ВГС, при одновременном приёме могут повышать или понижать концентрацию прогестагена в плазме. Необходимо ознакомиться с информацией о конкретных препаратах для лечения ВИЧ/ВГС.

Ингибиторы CYP3A4 (СФГ ID 50) / Мощные ингибиторы CYP3A4 (СФГ ID 49): Клиническая значимость возможных взаимодействий с ингибиторами CYP3A4 неизвестна. Одновременное применение сильных ингибиторов CYP3A4 может повысить плазменные концентрации дидрогестерона и ДГД.

Аномальные маточные кровотечения.

Перед началом терапии аномальных маточных кровотечений дидрогестероном необходимо исключить органическую причину кровотечения. В первые месяцы лечения могут возникать «прорывные» кровотечения или «мажущие» кровянистые выделения. При их возникновении после некоторого периода приёма или их продолжении после курса лечения следует провести дополнительное обследование, при необходимости — биопсию эндометрия для исключения новообразований.

Менопаузальная гормональная терапия (МГТ).

При применении в комбинации с эстрогенами в рамках МГТ следует ознакомиться с противопоказаниями и особыми указаниями, связанными с применением эстрогенов. Перед началом применения должен быть собран полный индивидуальный и семейный анамнез, проведено объективное обследование. МГТ следует назначать с целью лечения менопаузальных симптомов в минимальной эффективной дозе с минимальной продолжительностью. Соотношение польза/риск следует ежегодно переоценивать.

Риски при МГТ (рак молочной железы, рак эндометрия, рак яичников).

Риск рака молочной железы повышается при комбинированной МГТ (эстроген + прогестаген). Риск нарастает примерно через 3 года терапии и сохраняется до 10 лет и более после прекращения лечения. На фоне МГТ может увеличиваться плотность тканей молочной железы при маммографии, затрудняя диагностику. Исследования (маммография) следует проводить согласно общепринятому скринингу.

Циклическое применение прогестагенов (≥12 дней в 28-дневном цикле) или последовательная комбинированная МГТ у женщин с сохранённой маткой предотвращают повышенный риск гиперплазии и рака эндометрия при монотерапии эстрогенами.

Венозная тромбоэмболия (ВТЭ).

МГТ связана с 1,3–3-кратным повышением риска ВТЭ (тромбоз глубоких вен, ТЭЛА). Вероятность наиболее высока в первый год проведения МГТ. При необходимости длительной иммобилизации после хирургических вмешательств МГТ следует прекратить за 4–6 недель до операции.

Ишемическая болезнь сердца и ишемический инсульт.

Данные рандомизированных исследований указывают на отсутствие защитного эффекта МГТ в отношении развития инфаркта миокарда. Комбинированная МГТ незначительно повышает относительный риск ИБС. Терапия связана с 1,5-кратным повышением риска ишемического инсульта.

Условия, требующие наблюдения.

Следующие редко встречающиеся состояния могут возникнуть или ухудшиться во время применения половых гормонов: холестатическая желтуха, герпес при беременности, сильный зуд, отосклероз, порфирия.

Депрессия. Пациентки с депрессией в анамнезе должны находиться под тщательным наблюдением. При повторении тяжёлой депрессии лечение дидрогестероном следует прекратить.

Основания для прекращения лечения. При первичном возникновении или усилении следующих нарушений на фоне терапии следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения:

• Исключительно сильная головная боль, мигрень или симптомы церебральной ишемии.
• Выраженное повышение артериального давления.
• Возникновение венозной тромбоэмболии.

Дидрогестерон оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, учитывая возможность возникновения нежелательных реакций со стороны нервной системы (лёгкая сонливость и/или головокружение, особенно в первые часы приёма).