Деферазирокс (Deferasirox)

Механизм действия. Деферазирокс является комплексообразующим тройным лигандом для приема внутрь, обладающим высоким сродством к железу (III) и связывающим его в соотношении 2:1. Деферазирокс усиливает экскрецию железа, преимущественно через кишечник. Деферазирокс обладает низким сродством к цинку и меди и не вызывает стойкого снижения содержания этих металлов в сыворотке крови.

Фармакодинамические эффекты. В исследовании обмена железа у взрослых пациентов с β-талассемией с посттрансфузионной перегрузкой железом при применении деферазирокса в суточных дозах 10 мг/кг, 20 мг/кг и 40 мг/кг (в виде диспергируемых таблеток) средняя эффективная экскреция железа составляла в среднем 0,119 мг Fe/кг, 0,329 мг Fe/кг и 0,445 мг Fe/кг массы тела в сутки соответственно. Ежедневное применение деферазирокса в дозах 20 мг/кг и 30 мг/кг в виде диспергируемых таблеток в течение одного года у взрослых и детей с β-талассемией на фоне продолжающихся гемотрансфузий приводило к уменьшению запасов общего железа в организме: содержание железа в печени (СЖП) снижалось в среднем соответственно почти на 0,4 мг Fe/г и 8,9 мг Fe/г сухого вещества печени, концентрация ферритина в сыворотке крови уменьшалась в среднем почти на 36 мкг/л и 926 мкг/л соответственно. Поскольку концентрация ферритина в сыворотке крови, определяемая ежемесячно, отражала изменения СЖП, динамика концентрации ферритина в сыворотке крови может являться критерием для оценки эффективности терапии. Подобный терапевтический ответ наблюдался у пациентов с перегрузкой железом и при других типах анемий.

Всасывание. Деферазирокс в виде диспергируемых таблеток хорошо всасывается после приема внутрь, среднее время достижения максимальной концентрации в плазме крови (Tmax) составляет около 1,5–4 ч. Абсолютная биодоступность по AUC деферазирокса в виде диспергируемых таблеток при приеме внутрь составляет около 70 % по сравнению с внутривенным введением. Биодоступность деферазирокса в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой, выше на 36 % по сравнению с диспергируемыми таблетками. При применении таблеток, покрытых пленочной оболочкой, с пищей с высоким содержанием жиров (> 50 % калорий) AUC и Cmax возрастали (на 18 % и 29 % соответственно), поэтому препарат следует применять натощак или с легкой пищей.

Распределение. Деферазирокс в высокой степени связывается с белками плазмы крови (99 %), почти исключительно с альбумином; имеет небольшой кажущийся объем распределения — приблизительно 14 л у взрослых.

Биотрансформация. Главным путем метаболизма деферазирокса является глюкуронирование с последующей экскрецией с желчью. Деферазирокс подвергается энтерогепатической рециркуляции: происходит деконъюгация глюкуронатов в кишечнике и последующая их реабсорбция. Деферазирокс подвергается глюкуронированию главным образом с помощью UGT1A1 и в меньшей степени — UGT1A3. In vitro не наблюдалось ингибирования метаболизма деферазирокса гидроксикарбамидом.

Элиминация. Деферазирокс и его метаболиты выводятся преимущественно через кишечник (84 % дозы). Почечная экскреция деферазирокса и его метаболитов минимальна (8 % дозы). Средний период полувыведения (T₁/₂) варьирует от 8 до 16 ч. В экскреции деферазирокса с желчью участвуют транспортные белки MRP2 и MXR (BCRP). Cmax и AUC увеличиваются приблизительно линейно с повышением дозы в равновесном состоянии; при многократном введении экспозиция увеличивается с коэффициентом кумуляции 1,3–2,3.

Особые группы пациентов.

• У подростков (от 12 до < 17 лет) и детей (от 2 до < 12 лет) общая биодоступность ниже, чем у взрослых; у детей младше 6 лет биодоступность ниже на 50 %, что не имеет клинического значения при индивидуальном подборе дозы.
• У женщин кажущийся клиренс деферазирокса умеренно ниже (на 17,5 %), чем у мужчин.
• Фармакокинетика у пациентов в возрасте ≥ 65 лет и при нарушении функции почек не изучена.
• У пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс В по Чайлд-Пью) средняя экспозиция повышалась на 76 %, а у одного пациента с тяжелым нарушением (класс С) — в 2,8 раза.

• Гиперчувствительность к деферазироксу.
• Клиренс креатинина (КК) < 60 мл/мин или концентрация креатинина в сыворотке крови в 2 и более раза выше верхней границы возрастной нормы.
• Пациенты с миелодиспластическим синдромом высокого риска или другими гемобластозами и негематологическими злокачественными новообразованиями, у которых хелаторная терапия будет малоэффективна вследствие быстрого прогрессирования заболевания.
• Нарушения функции печени тяжелой степени (класс C по классификации Чайлд-Пью).
• Беременность и период грудного вскармливания.
• Одновременное применение с другими комплексообразующими средствами, применяемыми для лечения перегрузки железом (безопасность комбинированной терапии не установлена).

• Возраст > 65 лет.
• Концентрация креатинина сыворотки крови выше возрастной нормы, особенно при наличии дополнительных факторов риска (одновременное применение препаратов, способных вызывать нарушения функции почек, дегидратация, тяжелые инфекции).
• Нарушения функции печени (применение у данной категории не изучено).
• Одновременное применение с антикоагулянтами и другими лекарственными средствами, обладающими ульцерогенным действием (нестероидные противовоспалительные препараты, глюкокортикостероиды, бисфосфонаты для приема внутрь).
• Снижение количества тромбоцитов < 50×10⁹/л.

Беременность. Клинических данных по применению деферазирокса во время беременности нет. В доклинических исследованиях на животных показана некоторая репродуктивная токсичность препарата в дозах, токсичных для материнского организма. Потенциальный риск для человека неизвестен. В качестве меры предосторожности не рекомендуется применять деферазирокс во время беременности, за исключением случаев крайней необходимости. Деферазирокс может снижать эффективность гормональных контрацептивов; женщинам детородного потенциала рекомендуется применять дополнительные или альтернативные негормональные методы контрацепции во время приема препарата.

Лактация. В доклинических исследованиях на животных деферазирокс быстро и в значительном количестве проникал в молоко лактирующих животных; влияния препарата на потомство не отмечалось. Неизвестно, проникает ли деферазирокс в грудное молоко у человека. Женщинам, получающим лечение деферазироксом, продолжать грудное вскармливание не рекомендовано.

Для людей никаких данных о фертильности нет. В доклинических исследованиях у животных нежелательных эффектов на фертильность самцов или самок показано не было.

Капсулы и таблетки, покрытые пленочной оболочкой (внутрь): препарат принимают внутрь 1 раз в сутки натощак или с легкой пищей, предпочтительно в одно и то же время. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, проглатывают целиком, запивая небольшим количеством воды; при невозможности проглатывания таблетку допустимо раздробить и посыпать получившимся порошком мягкую пищу (йогурт, яблочное пюре) и принять немедленно.

Таблетки диспергируемые (внутрь): принимают на голодный желудок не позднее чем за 30 минут до приема пищи, желательно в одно и то же время суток. Из диспергируемых таблеток готовят суспензию: таблетки помещают в стакан с водой или апельсиновым/яблочным соком (100–200 мл) и размешивают до получения однородной суспензии, принимают внутрь, ополаскивая стакан. Таблетки нельзя жевать или проглатывать целиком; не разводить в газированных напитках или молоке.

Хроническая посттрансфузионная перегрузка железом. Рекомендуемая начальная суточная доза таблеток, покрытых пленочной оболочкой, — 14 мг/кг массы тела (диспергируемые таблетки — 20 мг/кг). Альтернативная начальная доза 21 мг/кг (диспергируемые — 30 мг/кг) — для пациентов, получающих > 14 мл/кг/месяц эритроцитной массы; 7 мг/кг (диспергируемые — 10 мг/кг) — для получающих < 7 мл/кг/месяц. Коррекцию проводят каждые 3–6 месяцев шагом 3,5–7 мг/кг (диспергируемые — 5–10 мг/кг) исходя из концентрации ферритина. Максимальная доза — 28 мг/кг (диспергируемые — 40 мг/кг). Целевой диапазон ферритина — 500–1000 мкг/л.

Хроническая нетрансфузионная перегрузка железом у пациентов с талассемией. Рекомендуемая начальная суточная доза таблеток, покрытых пленочной оболочкой, — 7 мг/кг (диспергируемые — 10 мг/кг). Коррекция шагом 3,5–7 мг/кг каждые 3–6 месяцев. Максимальная доза у взрослых — 14 мг/кг (диспергируемые — 20 мг/кг). У детей доза не должна превышать 7 мг/кг (диспергируемые — 10 мг/кг). Терапию прекращают при достижении СЖП < 3 мг Fe/г или ферритина < 300 мкг/л.

Особые группы. При переходе с диспергируемых таблеток на таблетки, покрытые пленочной оболочкой (или капсулы), дозу снижают на 30 % с округлением до целой таблетки/капсулы.

• У пациентов с нарушением функции печени средней степени (класс B по Чайлд-Пью) начальную дозу уменьшают приблизительно на 50 %; при тяжелом нарушении (класс C) препарат не применяют. Применение противопоказано при КК < 60 мл/мин.
• Для пациентов пожилого возраста коррекции дозы не требуется, но необходим тщательный контроль нежелательных реакций.

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100); редко (≥ 1/10000, но < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить частоту невозможно).

Симптомы. Отмечены случаи передозировки деферазироксом (прием в течение нескольких недель в дозе, в 2–3 раза превышающей рекомендуемую); в одном из случаев передозировка привела к развитию субклинического гепатита, купировавшегося после отмены без осложнений. При передозировке возможны острые симптомы: тошнота, рвота, головная боль, диарея. Отмечены случаи нарушения функции почек и печени, в том числе повышение уровня печеночных ферментов и креатинина с последующим восстановлением после отмены терапии. Ошибочно назначенный однократный прием в дозе 90 мг/кг привел к развитию синдрома Фанкони с последующим разрешением после отмены.

Лечение. Специфического антидота для деферазирокса не существует. Применяют индуцирование рвоты или промывание желудка; симптоматическая терапия.

Другие хелаторы железа. Безопасность деферазирокса в сочетании с другими хелаторами железа не установлена, поэтому его применение нельзя сочетать с другими препаратами для хелатирования железа.

Рифампицин. Метаболизм деферазирокса зависит от ферментов УДФ-глюкуронилтрансферазы. Одновременное применение деферазирокса и мощного индуктора УДФ-глюкуронилтрансферазы рифампицина приводило к снижению его системной биодоступности на 44 %. Аналогичный эффект ожидается у других мощных индукторов (карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, ритонавир); необходимо вести мониторинг уровня ферритина и при необходимости корректировать дозу.

Колестирамин. Колестирамин (холестирамин) прерывает энтерогепатическую рециркуляцию деферазирокса и значительно снижал его экспозицию (AUC снижалась на 45 %), что может уменьшить эффективность терапии. Рекомендация: учитывать снижение эффективности деферазирокса; при необходимости контролировать уровень ферритина и корректировать дозу.

Субстраты CYP3A4 (циклоспорин, симвастатин, гормональные контрацептивы, бепридил, эрготамин). Одновременное применение деферазирокса и мидазолама (субстрат CYP3A4) приводило к снижению системной биодоступности мидазолама на 17 %; в клинической практике этот эффект может быть более выраженным. Следует с осторожностью применять деферазирокс вместе с препаратами, метаболизирующимися с участием CYP3A4 (циклоспорин, симвастатин, гормональные контрацептивы, бепридил, эрготамин). Рекомендация: женщинам детородного потенциала рекомендовать дополнительные негормональные методы контрацепции.

Репаглинид и другие субстраты CYP2C8 (паклитаксел). Деферазирокс является умеренным ингибитором CYP2C8: одновременное применение с репаглинидом (субстрат CYP2C8) увеличивало AUC и Cmax репаглинида примерно в 2,3 и 1,6 раза соответственно. Следует избегать одновременного применения с репаглинидом; при необходимости тщательно контролировать концентрацию глюкозы в крови. Возможно взаимодействие с другими субстратами CYP2C8, например, паклитакселом. Рекомендация: избегать одновременного применения с репаглинидом; при необходимости тщательно контролировать концентрацию глюкозы в крови.

Теофиллин и другие субстраты CYP1A2 (клозапин, тизанидин). Деферазирокс является ингибитором CYP1A2: одновременный прием с теофиллином приводил к повышению AUC и Cmax теофиллина на 84 %. Одновременное применение деферазирокса и теофиллина не рекомендуется; при необходимости проводить мониторинг концентрации теофиллина и рассмотреть снижение его дозы. Те же рекомендации применяются к веществам с узким терапевтическим диапазоном, метаболизирующимся CYP1A2 (клозапин, тизанидин).

Антацидные препараты, содержащие алюминий. Несмотря на более низкое сродство деферазирокса к алюминию, чем к железу, не рекомендуется принимать таблетки деферазирокса одновременно с антацидными препаратами, содержащими алюминий. Рекомендация: не рекомендуется принимать таблетки деферазирокса одновременно с антацидными препаратами, содержащими алюминий.

Нестероидные противовоспалительные препараты. НПВП (включая ацетилсалициловую кислоту в высоких дозах) обладают ульцерогенным потенциалом; их совместное применение с деферазироксом может увеличить риск нежелательных явлений со стороны ЖКТ, в том числе желудочно-кишечного кровотечения. Требуется тщательный мониторинг указанных нежелательных явлений.

Глюкокортикоиды. Кортикостероиды обладают ульцерогенным действием; их совместное применение с деферазироксом может увеличить риск нежелательных явлений со стороны ЖКТ. Требуется тщательный мониторинг указанных нежелательных явлений.

Бисфосфонаты для приема внутрь. Пероральные бисфосфонаты обладают ульцерогенным потенциалом; их совместное применение с деферазироксом может увеличить риск нежелательных явлений со стороны ЖКТ. Требуется тщательный мониторинг указанных нежелательных явлений.

Антитромботические средства (антикоагулянты). Одновременное применение деферазирокса и антикоагулянтов может повысить риск развития желудочно-кишечного кровотечения. Требуется тщательный мониторинг указанных нежелательных явлений.

Бусульфан. Совместное применение деферазирокса и бусульфана приводит к увеличению системной биодоступности (AUC) бусульфана; механизм взаимодействия остается неясным. По возможности следует провести оценку фармакокинетики пробной дозы бусульфана для коррекции дозы.

Нарушение функции почек. Лечение проводилось только у пациентов с концентрацией креатинина в пределах возрастной нормы. Приблизительно у 36 % пациентов наблюдалось дозозависимое повышение уровня креатинина. Сообщалось о случаях острой почечной недостаточности, в том числе требовавшей диализа, и о случаях метаболического ацидоза. Уровень креатинина следует оценивать дважды до начала лечения, еженедельно в первый месяц и далее ежемесячно. При отклонениях показателей канальцевой функции (протеинурия, глюкозурия, снижение калия, фосфатов, магния, уратов) следует рассмотреть снижение дозы или прерывание терапии.

Нарушение функции печени. Наблюдалось повышение маркеров функции печени; в пострегистрационном периоде отмечались случаи печеночной недостаточности, иногда с летальным исходом. Уровень трансаминаз, билирубина и щелочной фосфатазы проверяют до начала лечения, каждые 2 недели в первый месяц и далее ежемесячно. У детей возможны тяжелые формы, связанные с гипераммонемической энцефалопатией.

Нарушения со стороны ЖКТ. Сообщалось о язвах и кровотечениях в верхних отделах ЖКТ, в том числе с перфорацией и летальным исходом, особенно у пожилых пациентов с гематологическими онкозаболеваниями и/или низким содержанием тромбоцитов. При развитии язвы или кровотечения применение препарата прекращают.

Нарушения со стороны кожи. Возможна кожная сыпь; сообщалось о серьезных кожных реакциях (синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, DRESS-синдром). При подозрении на эти состояния препарат немедленно отменяют и не применяют повторно.

Зрительные и слуховые нарушения. Возможны снижение слуха и помутнение хрусталика. Слух и зрение (включая исследование глазного дна) проверяют до начала лечения и далее ежегодно.

Гематологические расстройства. Сообщалось о лейкопении, тромбоцитопении, панцитопении и осложненной анемии. При необъяснимой цитопении следует рассмотреть временное прекращение лечения.

Мониторинг. Рекомендуется ежемесячный контроль уровня ферритина для оценки ответа на терапию и предотвращения избыточного хелатирования. У пациентов с тяжелой перегрузкой железом следует контролировать сердечную функцию. У детей до начала терапии и ежегодно измеряют массу тела, рост и оценивают половое развитие.

Влияние деферазирокса на способность управлять транспортными средствами и механизмами не изучалось. При появлении такого нечастого побочного явления, как головокружение, пациентам следует соблюдать осторожность.