Дексаметазон (Dexamethasone)

Синтетический глюкокортикоид. Обладает противоаллергическим, противовоспалительным, иммунодепрессивным, десенсибилизирующим, противошоковым и антитоксическим действием.

Взаимодействие с внутриклеточными глюкокортикоидными рецепторами - образование димеров комплекса глюкокортикоид-глюкокортикоидный рецептор. Проникновение активированного рецептора в ядро, связывание с глюкокортикоид-чувствительными регуляторными элементами ДНК - специфическое влияние на экспрессию генов (активация и подавление).

Противовоспалительное действие дексаметазона обусловлено несколькими факторами.

1. Препарат индуцирует синтез липокортина, угнетающего активность фосфолипазы А₂. Ингибирование опосредуемого фосфолипазой А₂ гидролиза мембранных фосфолипидов поврежденных тканей препятствует образованию арахидоновой кислоты. Нарушение образования арахидоновой кислоты фактически означает угнетение синтеза простагландинов, так как арахидоновая кислота - субстрат для дальнейшего метаболизма по циклооксигеназному пути, а также и по липоксигеназному пути с соответствующим ингибированием синтеза лейкотриенов.

2. Противовоспалительное действие глюкокортикоидов потенцируется их способностью тормозить экспрессию генов ЦОГ-2, что также приводит к снижению синтеза простагландинов в очаге воспаления, в том числе провоспалительных простагландинов Е₂ и I₂.

3. Дексаметазон тормозит экспрессию молекул межклеточной адгезии в эндотелии кровеносных сосудов, нарушая проникновение нейтрофилов и моноцитов в очаг воспаления. После введения глюкокортикоидов отмечают повышение концентрации нейтрофилов в крови (за счет поступления их из костного мозга и вследствие ограничения миграции из кровеносных сосудов). Это вызывает снижение числа нейтрофилов в месте воспаления.

Глюкокортикоиды тормозят транскрипцию генов цитокинов, стимулирующих воспалительный и иммунный ответ (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8), а также фактора некроза опухоли (и некоторых других). Также отмечают снижение скорости транскрипции и усиление деградации генов рецепторов к ИЛ-1 и ИЛ-2, ингибирование транскрипции генов металлопротеиназ (коллагеназы, эластазы и др.), участвующих в повышении проницаемости сосудистой стенки, в процессах рубцевания и деструкции хрящевой ткани при заболеваниях суставов.

Иммунодепрессивное действие обусловлено ингибированием транскрипции ДНК, кодирующей главный комплекс гистосовместимости, провоспалительных цитокинов и угнетением пролиферации Т-лимфоцитов. Приводит к уменьшению числа Т-лимфоцитов и их влияния на В-лимфоциты, ингибирует выработку иммуноглобулинов. Снижает образование и повышает распад компонентов системы комплимента.

Противоаллергическое действие связано с угнетением синтеза медиаторов аллергии и торможением высвобождения медиаторов аллергии, в связи с чем он эффективен при аллергических реакциях немедленного типа.

Восстанавливает чувствительность адренорецепторов к катехоламинам. Ускоряет расщепление белков и снижает их концентрацию в плазме, ингибирует утилизацию глюкозы периферическими тканями и стимулирует глюконеогенез в печени, потенцирует образование ферментных белков в печени, эритропоэтина, фибриногена, сурфактанта, липомодулина. Приводит к перераспределению жира, увеличивает образование триглицеридов и высших жирных кислот. Снижает всасывание и потенцирует выведение кальция; задерживает натрий и воду.

Механизм противошокового эффекта дексаметазона связан с уменьшением синтеза фактора активации тромбоцитов (медиатора шока), а также со снижением экстранейронального захвата и повышением прессорного действия катехоламинов.

После приема внутрь быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта, T_max - 1-2 ч.

Максимальная концентрация дексаметазона в плазме крови достигается уже через 5 минут после внутривенного введения и через 1 ч после внутримышечного введения. Проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьер. В крови связывается (60-70 %) со специфическим белком-переносчиком - транскортином. Метаболизируется в печени, период полувыведения составляет 36-54 часа. Экскретируется почками и через желудочно-кишечный тракт.

Острый и подострый тиреоидит, прогрессирующая офтальмопатия, ревматоидный артрит в фазе обострения, болезнь Аддисона-Бирмера, гипотиреоз, бронхиальная астма, заболевания соединительной ткани, тромбоцитопения, аутоиммунные гемолитические анемии, агранулоцитоз, аплазия и гипоплазия кроветворения, сывороточная болезнь, отек головного мозга, шок различного генеза (ожоговый, анафилактический, посттравматический, послеоперационный, токсический, кардиогенный, гемотрансфузионный и др.), кровоизлияние в мозг, опухоли головного мозга, энцефалит, астматический статус, менингит, переливание сыворотки, недостаточность коры надпочечников, негнойный и аллергический конъюнктивит, блефароконъюнктивит, кератоконъюнктивит без повреждения эпителия, воспалительный процесс после травм глаза и оперативных офтальмологических вмешательств, кератит, симпатическая офтальмия.

- Гиперчувствительность (при системном введении);

- Деформация сустава, нестабильность сустава вследствие артрита, воспалительные процессы в суставе, чрессуставной перелом кости, артропластика, патологическая кровоточивость (при внутрисуставном введении);

- Гнойная инфекция слизистой оболочки глаза, вирусный конъюнктивит, глаукома, трахома, повреждение целостности эпителия роговицы.

- паразитарные и инфекционные заболевания вирусной, грибковой или бактериальной природы (в настоящее время или недавно перенесенные, включая недавний контакт с больным): простой герпес, опоясывающий герпес (виремическая фаза), ветряная оспа, корь; амебиаз, стронгилоидоз (установленный или подозреваемый); системный микоз; активный и латентный туберкулез. Применение при тяжелых инфекционных заболеваниях допустимо только на фоне специфической терапии;

- период вакцинации, лимфаденит после прививки БЦЖ. Иммунодефицитные состояния (в том числе ВИЧ или ВИЧ-инфицирование);

- заболевания ЖКТ: язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки, эзофагит, гастрит, пептическая язва, недавно созданный анастомоз кишечника, язвенный колит с угрозой перфорации или абсцедирования, дивертикулит;

- печеночная недостаточность;

- гипоальбуминемия;

- заболевания сердечно-сосудистой системы, в том числе недавно перенесенный инфаркт миокарда, декомпенсированная хроническая сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, гиперлипидемия;

- эндокринные заболевания - сахарный диабет, тиреотоксикоз, гипотиреоз, болезнь Иценко-Кушинга, ожирение III-IV степени;

- тяжелая хроническая почечная недостаточность, мочекаменная болезнь;

- системный остеопороз, миастения gravis, полиомиелит, эпилепсия, "стероидная" миопатия;

- острый психоз, тяжелые аффективные расстройства;

- открыто- и закрытоугольная глаукома;

- беременность;

- пожилые пациенты - в связи с высоким риском развития остеопороза и артериальной гипертензии;

- у детей в период роста препарат должен применяться только по абсолютным показаниям и под особо тщательным наблюдением врача.

Категория FDA - C. Адекватные и хорошо контролируемые исследования на человеке не проводились. В фармакологических дозах препарат может вызвать плацентарную недостаточность, дефицит массы тела плода, мертворождение. Тератогенный эффект не подтвержден. Заместительная гормональная терапия не оказывает отрицательного влияния на плод и новорожденного. Проникает в грудное молоко. Нарушения не зарегистрированы. Назначение физиологических или низких фармакологических доз (эквивалентно ~25 мг кортизона или 5 мг преднизолона) не вызывают нарушений со стороны ребенка. Назначение более высоких доз не рекомендуется вследствие возможных нарушений со стороны ребенка (задержка роста, нарушение выработки собственных глюкокортикоидов).

При беременности (особенно в I триместре), а также в период лактации дексаметазон применяют с учетом ожидаемого лечебного эффекта и отрицательного влияния на плод. При длительной терапии при беременности не исключена возможность нарушений роста плода. В случае применения в конце беременности существует опасность возникновения атрофии коры надпочечников у плода, что может потребовать проведения заместительной терапии у новорожденного.

При пероральном приеме - от 2-3 до 4-6 мг (10-15мг) в сутки, после достижения терапевтического эффекта дозу постепенно снижают. Детям - 0,0833-0,3333 мг/кг.

При внутрисуставном введении - взрослые и подростки - 0,2-6 мг с интервалом 3 дня в течение трех недель, максимальная доза до 80 мг.

Местно: 3-4 капли 2-3 раза в сутки.

Парентерально: внутримышечно 4-20 мг (до 80 мг) 3-4 раза в день, поддерживающие дозы - 0,2-9 мг в день, курс 3-4 суток, затем - прием внутрь. Детям - внутримышечно 0,02776-0,16665 мг/кг каждые 12-24 часов.

Конъюнктивально: острые состояния - 1-2 капли каждые 1-2 часа, затем - через 4-6 часов; в остальных случаях - по 1-2 капли 3-4 раза в сутки; длительность лечения - от 1-2 дней до нескольких недель в зависимости от состояния больного.

Со стороны эндокринной системы: снижение толерантности к глюкозе, стероидный сахарный диабет или манифестация латентного сахарного диабета, угнетение функции надпочечников, синдром Иценко-Кушинга (в том числе лунообразное лицо, ожирение гипофизарного типа, гирсутизм, повышение артериального давления, дисменорея, аменорея, миастения, стрии), задержка полового развития у детей.

Со стороны обмена веществ: повышенное выведение ионов кальция, гипокальциемия, повышение массы тела, отрицательный азотистый баланс (повышенный распад белков), повышенное потоотделение, гипернатриемия, гипокалиемия.

Со стороны ЦНС: делирий, дезориентация, эйфория, галлюцинации, маниакально-депрессивный психоз, депрессия, паранойя, повышение внутричерепного давления, нервозность или беспокойство, бессонница, головокружение, вертиго, псевдоопухоль мозжечка, головная боль, судороги.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмии, брадикардия (вплоть до остановки сердца); развитие (у предрасположенных пациентов) или усиление выраженности хронической сердечной недостаточности, изменения на ЭКГ, характерные для гипокалиемии, повышение артериального давления, гиперкоагуляция, тромбозы. У больных с острым и подострым инфарктом миокарда - распространение очага некроза, замедление формирования рубцовой ткани, что может привести к разрыву сердечной мышцы; при интракраниальном введении - носовое кровотечение.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, панкреатит, стероидная язва желудка и двенадцатиперстной кишки, эрозивный эзофагит, кровотечения и перфорация ЖКТ, повышение или снижение аппетита, метеоризм, икота; редко - повышение активности печеночных трансаминаз и щелочной фосфатазы.

Со стороны органов чувств: задняя субкапсулярная катаракта, повышение внутриглазного давления с возможным повреждением зрительного нерва, склонность к развитию вторичных бактериальных, грибковых или вирусных инфекций глаз, трофические изменения роговицы, экзофтальм.

Со стороны костно-мышечной системы: замедление роста и процессов окостенения у детей (преждевременное закрытие эпифизарных зон роста), остеопороз (очень редко - патологические переломы костей, асептический некроз головки плечевой и бедренной кости), разрыв сухожилий мышц, стероидная миопатия, снижение мышечной массы (атрофия).

Дерматологические реакции: замедленное заживление ран, петехии, экхимозы, истончение кожи, гипер- или гипопигментация, стероидные угри, стрии, склонность к развитию пиодермии и кандидозов.

Аллергические реакции: генерализованные (в том числе кожная сыпь, зуд кожи, анафилактический шок) и при местном применении.

Эффекты, связанные с иммунодепрессивным действием: развитие или обострение инфекций (появлению этого побочного эффекта способствуют совместно применяемые иммунодепрессанты и вакцинация).

Местные реакции: при парентеральном введении - некроз тканей.

При наружном применении: редко - зуд, гиперемия, жжение, сухость, фолликулит, угревая сыпь, гипопигментация, периоральный дерматит, аллергический дерматит, мацерация кожи, вторичная инфекция, атрофия кожи, стрии, потница. При длительном применении или нанесении на обширные участки кожи возможно развитие системных побочных эффектов, характерных для глюкокортикоидов.

Рвота, тошнота, возбуждение, депрессия, эйфория, расстройства сна, остеопороз, задержка жидкости в организме, повышение артериального давления и другие признаки гиперкортицизма, включая синдром Иценко-Кушинга, вторичная надпочечниковая недостаточность.

Лечение. На фоне постепенной отмены препарата поддержание жизненно важных функций, коррекция электролитного баланса, антациды, фенотиазины, препараты Li⁺; при синдроме Иценко-Кушинга - аминоглутетимид.

Снижение эффекта препарата при совместном приеме с индукторами микросомальных ферментов печени ( фенитоином, рифампицином, барбитуратами).

Снижение эффекта препарата при совместном приеме с соматропином, антацидами (уменьшение всасывания).

Повышение эффекта препарата при одновременном приме с пероральными контрацептивами, содержащими эстроген.

При одновременном приеме с аттенуированными противовирусными вакцинами и на фоне других форм иммунизации - риск развития инфекции. Препарат ослабляет эффект инсулина, противодиабетических средств, антикоагулянтов, мочегонных препаратов.

Препарат ухудшает переносимость сердечных гликозидов, салицилатов и празиквантела.

Риск аритмий и гипокалиемии - сердечные гликозиды и диуретики.

Вероятность отеков и артериальной гипертензии - натрийсодержащие препараты или добавки, тяжелой гипокалиемии, сердечной недостаточности и остеопороза - амфотерицин В и ингибиторы карбоангидразы, риск эрозивно-язвенных поражений и кровотечений из ЖКТ - нестероидные противовоспалительные средства.

Ослабляет гипогликемическую активность инсулина и пероральных противодиабетических средств, антикоагулянтную - кумаринов, диуретическую - мочегонных, иммунотропную - вакцинации (подавляет образование антител).

Действие препарата усиливается при гипотиреозе, циррозе печени. Прекращение терапии только постепенное. Необходимо соблюдать осторожность при инфекционных заболеваниях во время приема препарата.

Не рекомендовано во время применения препарата управлять автотранспортом или другими механизмами.