Гранисетрон (Granisetron)

Механизм действия. Гранисетрон — селективный антагонист серотониновых (5-гидрокситриптаминовых) 5-HT3-рецепторов, расположенных в окончаниях блуждающего нерва и триггерной зоне дна IV желудочка головного мозга (практически не влияет на другие рецепторы серотонина), с выраженным противорвотным эффектом. Исследования показали, что у гранисетрона низкая аффинность к другим видам рецепторов, включая другие типы серотониновых рецепторов и дофаминовые D2-рецепторы. Гранисетрон устраняет рвоту, возникающую при возбуждении парасимпатической нервной системы вследствие высвобождения серотонина энтерохромаффинными клетками. Гранисетрон устраняет тошноту и рвоту, вызванную цитотоксической химиотерапией, лучевой терапией, а также послеоперационную тошноту и рвоту. Гранисетрон не влияет на концентрацию пролактина и альдостерона в плазме крови.

Гранисетрон блокирует калиевые hERG каналы сердца, влияя на реполяризацию миокарда. На показателях ЭКГ это проявляется в изменении PR, QRS и особенно в удлинении QT интервала [1]. Гранисетрон не оказывает мутагенного действия in vivo и in vitro. При пожизненном введении в высоких дозах повышает риск возникновения гепатоцеллюлярных опухолей у животных.

Всасывание. Всасывание гранисетрона после перорального применения быстрое и полное, но абсолютная биодоступность снижается до 60 % за счет эффекта «первого прохождения» через печень. Прием пищи не влияет на биодоступность гранисетрона [1, 4].

Распределение. Гранисетрон распределяется по органам и тканям (включая плазму и эритроциты), средний объем распределения составляет 3 л/кг. Связь с белками плазмы составляет примерно 65 % [1, 2, 3, 4].

Биотрансформация. Биотрансформация происходит в основном в печени путем N-деметилирования и окисления ароматического кольца с последующей конъюгацией. Исследования in vitro показали, что кетоконазол ингибирует метаболизм гранисетрона, что предполагает участие изоферментов подсемейства CYP3A. Другие исследования in vitro показали, что гранисетрон не влияет на активность изофермента CYP3A4 [1, 2, 3, 4]. Метаболизируется при участии изофермента CYP3A4 цитохрома P450 [3].

Элиминация. Почками в неизмененном виде выводится в среднем 12 % и в виде метаболитов 47 % дозы. Оставшиеся 41 % выводятся через кишечник в виде метаболитов. Период полувыведения при пероральном приеме составляет 9 часов, с широкой индивидуальной вариабельностью [1, 4]. Период полувыведения при внутривенном введении составляет 9 часов, с широкой индивидуальной вариабельностью [2, 3]. Концентрации гранисетрона в плазме нечетко коррелируют с его противорвотным действием. Терапевтический эффект наблюдается даже тогда, когда гранисетрон уже не обнаруживается в плазме. Фармакокинетика гранисетрона при пероральном приеме сохраняет линейный характер в диапазоне доз, до 2,5 раз превышающих рекомендованные [1, 4]. Фармакокинетика гранисетрона при внутривенном введении сохраняет линейный характер в диапазоне доз, до 2,5 и 4 раз превышающих рекомендованные [2].

Особые группы пациентов.

• У пожилых пациентов фармакокинетические параметры после однократного внутривенного введения не отличались от таковых у пациентов молодого возраста [2, 3].
• У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью фармакокинетические параметры после однократного внутривенного введения не отличались от таковых у пациентов с нормальной почечной функцией [2, 3].
• У пациентов с печеночной недостаточностью, вызванной неопластическими изменениями, значения общего плазменного клиренса составляют примерно половину от значений плазменного клиренса по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Несмотря на данные изменения, коррекция дозы не требуется [1, 2, 3].
• При введении гранисетрона в дозе 20 мкг/кг массы тела клинически значимая разница в фармакокинетике у взрослых и детей отсутствовала [2, 3].

• Гиперчувствительность к гранисетрону.
• Реакции гиперчувствительности к другим селективным антагонистам серотониновых 5-HT3-рецепторов в анамнезе.
• Период грудного вскармливания [2, 3, 4].
• Детский возраст до 18 лет (для таблеток) [1]; детский возраст до 12 лет (для таблеток) [4].
• Детский возраст до 2 лет (для концентрата для приготовления раствора для инфузий) [2, 3].

• Частичная кишечная непроходимость [3, 4].
• Сопутствующие заболевания сердца, кардиотоксическая химиотерапия и/или сопутствующие электролитные нарушения [3].
• Беременность [4].

Беременность. Достаточные данные о безопасности применения гранисетрона у женщин во время беременности отсутствуют. Гранисетрон не оказывает тератогенного действия на животных, исследования у беременных женщин не проводились. При беременности препарат применяется только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода [1, 2, 3, 4].

Лактация. Данные о проникновении гранисетрона в грудное молоко отсутствуют. Следует прекратить грудное вскармливание на время применения препарата [1, 2, 3, 4].

В источниках данные о влиянии гранисетрона на фертильность у человека не представлены.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 1 мг (взрослые): Внутрь. Таблетки следует проглатывать целиком, запивая водой.

• Цитостатическая химиотерапия (профилактика): по 1 мг (1 таблетка) 2 раза в сутки или 2 мг (2 таблетки) 1 раз в сутки не более 7 дней после начала цитостатической терапии. Первая доза должна быть принята за 1 час до начала цитостатической терапии [1, 4].
• Лучевая терапия (профилактика и лечение): внутрь 2 мг (2 таблетки) 1 раз в сутки не более 7 дней после начала лучевой терапии; первая доза должна быть принята за 1 час до начала лучевой терапии [1, 4].
• Лечение тошноты и рвоты при цитостатической химиотерапии таблетками: недостаточно данных [4].
• Дети: таблетки не рекомендуются для применения у детей до 18 лет [1] / до 12 лет [4] в связи с невозможностью обеспечить режим дозирования.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 1 мг/мл (взрослые): Внутривенно в виде медленной болюсной (струйной) инъекции (в течение не менее 30 секунд) или в виде инфузии в течение 5 минут.

• Цитостатическая химиотерапия (профилактика): пациенты с массой тела более 50 кг — одна ампула (3 мг/3 мл) в 20-50 мл инфузионного раствора в течение 5 минут до начала цитостатической химиотерапии, или болюсно (в течение 30 секунд). Пациенты с массой тела менее 50 кг — 20-40 мкг/кг массы тела. Инфузию следует закончить до начала цитостатической терапии [2, 3].
• Лучевая терапия (профилактика): режим дозирования аналогичен профилактике при цитостатической химиотерапии [2, 3].
• Цитостатическая химиотерапия и лучевая терапия (лечение): в случае необходимости — 2 дополнительные инфузии (по 5 минут), каждая в дозе не более 3 мг, с интервалом не менее 10 минут в течение 24 часов. Максимальная суточная доза не должна превышать 9 мг [2, 3].
• Послеоперационная тошнота и рвота (лечение): однократно 1 мг медленно (не менее 30 секунд). Существует опыт использования гранисетрона в дозе до 3 мг [2, 3].

Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 1 мг/мл (дети от 2 лет):

• Цитостатическая химиотерапия (профилактика): однократная инфузия в дозе 20 мкг/кг массы тела в 10-30 мл инфузионного раствора в течение 5 минут до начала цитостатической терапии [2, 3].
• Цитостатическая химиотерапия (лечение): не более двух дополнительных инфузий (в течение 5 минут), каждая доза 20 мкг/кг массы тела, с интервалом не менее 10 минут. Максимальная доза не должна превышать 60 мкг/кг массы тела [2, 3].
• Недостаточно данных для рекомендаций по профилактике и лечению послеоперационной тошноты и рвоты у детей [2, 3]. Недостаточно данных для рекомендаций по профилактике и лечению тошноты и рвоты при лучевой терапии у детей [2, 3].
• Пожилые пациенты, пациенты с почечной или печеночной недостаточностью: коррекции дозы не требуется [1, 2, 3, 4].

Классификация частот: очень часто (>= 1/10); часто (>= 1/100, < 1/10); нечасто (>= 1/1 000, < 1/100); редко (>= 1/10 000, < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

В большинстве случаев нежелательные реакции при применении гранисетрона не были тяжелыми и переносились пациентами без прерывания терапии. Отмечены случаи проявления повышенной чувствительности, в том числе тяжелые (например, анафилаксия).

Симптомы. При однократном внутривенном введении 38 мг гранисетрона не наблюдалось развития серьезных нежелательных эффектов, кроме легкой головной боли [1, 2, 3, 4].

Лечение. Специфический антидот для гранисетрона неизвестен. В случае передозировки лечение симптоматическое [1, 2, 3, 4].

Дексаметазон (глюкокортикостероиды). Эффективность гранисетрона может быть усилена внутривенным введением дексаметазона (8-20 мг) до начала химиотерапии [1, 2, 3, 4]. Рекомендация: совместное применение рационально и рекомендуется для усиления противорвотного эффекта.

Кетоконазол (ингибиторы CYP3A). Исследования in vitro показали, что кетоконазол ингибирует метаболизм гранисетрона, что предполагает участие изоферментов подсемейства CYP3A [1, 2, 3, 4]. Рекомендация: при одновременном применении следует учитывать возможное повышение экспозиции гранисетрона.

Фенобарбитал (индукторы печеночных ферментов). При индукции «печеночных» ферментов фенобарбиталом наблюдалось увеличение клиренса гранисетрона (при внутривенном введении) примерно на четверть [1, 2, 3, 4]. Рекомендация: при одновременном применении с индукторами печеночных ферментов следует учитывать возможное снижение эффективности гранисетрона.

Средства для общей анестезии и наркотические анальгетики. Специальных исследований по взаимодействию со средствами для общей анестезии не проводилось, но гранисетрон хорошо переносится при одновременном применении с подобными препаратами и наркотическими анальгетиками. Гранисетрон не влияет на активность изофермента CYP3A4, отвечающего за метаболизм некоторых наркотических анальгетиков [1, 2, 3, 4]. Рекомендация: совместное применение допустимо, специальных ограничений нет.

Препараты, удлиняющие интервал QT и/или обладающие аритмогенной активностью. У пациентов, получающих сопутствующую терапию препаратами с известной способностью пролонгировать интервал QT и/или аритмогенной активностью, наблюдаемые изменения на ЭКГ при терапии гранисетроном могут привести к клинически значимым последствиям [1, 2, 3, 4]. Рекомендация: следует проявлять осторожность; при необходимости совместного применения — мониторинг ЭКГ.

Серотонинергические препараты. Как и при использовании других антагонистов серотониновых 5-HT3-рецепторов, при применении гранисетрона в комбинации с другими серотонинергическими препаратами отмечались случаи развития серотонинового синдрома (включая изменение психического состояния, вегетативную дисфункцию и нарушения со стороны нервной и мышечной систем) [1, 2, 3, 4]. Рекомендация: следует наблюдать за состоянием пациента; при появлении симптомов серотонинового синдрома — прекратить применение одного из препаратов.

Бензодиазепины, транквилизаторы, блокаторы H2-гистаминовых рецепторов, цитостатические лекарственные средства. Не выявлено взаимодействия при одновременном применении с бензодиазепинами, транквилизаторами, противоязвенными препаратами из группы блокаторов H2-гистаминовых рецепторов и цитостатическими лекарственными средствами, вызывающими рвоту [1, 2, 3, 4]. Рекомендация: совместное применение допустимо, специальных ограничений нет.

Кишечная непроходимость. Гранисетрон может снижать моторику кишечника. Пациенты с признаками частичной непроходимости кишечника после введения препарата должны находиться под наблюдением врача [1, 2, 3, 4].

Удлинение интервала QT. Как и при применении других антагонистов серотониновых 5-HT3-рецепторов, при терапии гранисетроном сообщалось об изменениях параметров ЭКГ, включая случаи увеличения интервала QT. Данные изменения были несущественными и, как правило, не имели клинического значения, в частности не имели признаков проаритмогенного действия. Однако у пациентов с уже существующими аритмиями или заболеваниями, сопровождающимися нарушением сердечной проводимости, наблюдаемые изменения параметров ЭКГ при терапии гранисетроном могут привести к клинически значимым последствиям. В связи с этим следует проявлять осторожность при назначении препарата пациентам с сопутствующими сердечными заболеваниями, получающим кардиотоксическую химиотерапию и/или имеющим сопутствующие электролитные нарушения [1, 2, 3, 4].

Серотониновый синдром. Сообщалось о случаях развития перекрестной чувствительности между антагонистами серотониновых 5-HT3-рецепторов. Следует наблюдать за состоянием пациента в случае клинической необходимости одновременного применения гранисетрона с другими серотонинергическими препаратами [1, 2, 3, 4].

Влияние на ЭЭГ и психометрические тесты. У здоровых добровольцев гранисетрон при внутривенном введении в дозе до 200 мкг/кг не оказывает клинически значимого влияния на электроэнцефалограмму или результаты психометрических тестов [1, 2, 4].

Безопасность у пожилых пациентов и пациентов с почечной или печеночной недостаточностью. Гранисетрон безопасен для применения у пожилых и пациентов с почечной или печеночной недостаточностью [1, 2, 4].

Данные о влиянии гранисетрона на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами отсутствуют. Однако следует соблюдать осторожность, имея в виду, что в единичных случаях при терапии гранисетроном сообщалось о сонливости и головокружении [1, 4]. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности [2].