Глибенкламид (Glibenclamide)

Глибенкламид является производным сульфонилмочевины II поколения. Механизм сахароснижающего действия основан на стимуляции секреции инсулина бета-клетками поджелудочной железы. Глибенкламид связывается со специфическими рецепторами (рецепторами сульфонилмочевины — SUR1) на мембране бета-клеток, что приводит к закрытию АТФ-зависимых калиевых каналов, деполяризации клеточной мембраны, открытию потенциал-зависимых кальциевых каналов и поступлению ионов кальция внутрь клетки, что в конечном итоге стимулирует высвобождение инсулина путём экзоцитоза секреторных гранул.

Глибенкламид снижает порог раздражения глюкозой бета-клеток поджелудочной железы, повышает чувствительность к инсулину и степень его связывания с клетками-мишенями, стимулирует высвобождение инсулина, усиливает действие инсулина на поглощение глюкозы мышцами и печенью, тормозит липолиз в жировой ткани. Действует во второй стадии секреции инсулина.

Гипогликемический и гиполипидемический эффект

Гипогликемическое действие глибенкламида развивается через 2 часа после приёма. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа при однократном применении разовой дозы глибенкламида утром после приема пищи гипогликемический эффект сохраняется в течение 24 часов. Кроме стимуляции секреции инсулина, глибенкламид оказывает гиполипидемическое действие, а также снижает тромбогенные свойства крови (антиагрегантный эффект).

Всасывание

При приёме внутрь глибенкламид быстро и почти полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. Одновременный приём пищи не оказывает значимого влияния на всасывание глибенкламида.

Распределение

Время достижения максимальной концентрации (Cmax = 100 нг/мл) в плазме крови составляет 2,5 часа. Через 8–10 часов после приёма, в зависимости от принятой дозы, концентрация глибенкламида в плазме крови снижается до 10–20 нг/мл. Связь с белками плазмы крови — 98%.

Биотрансформация

Глибенкламид полностью метаболизируется в печени с образованием двух неактивных метаболитов. Метаболизируется преимущественно цитохромом CYP2C9 и в меньшей степени — цитохромом CYP3A4.

Выведение

Метаболиты выводятся почками и через кишечник приблизительно в равных пропорциях, полностью — через 45–72 часа. Период полувыведения (T₁/₂) у здоровых добровольцев после перорального приёма составляет около 7 часов. У пациентов с сахарным диабетом возможно удлинение T₁/₂ до 8–10 часов.

Особые группы пациентов

У пациентов с печёночной недостаточностью выведение глибенкламида из плазмы крови замедлено. У пациентов с почечной недостаточностью компенсаторно возрастает выведение метаболитов через кишечник. При клиренсе креатинина ≥ 30 мл/мин общая скорость выведения остаётся без изменений; при тяжёлой почечной недостаточности возможна кумуляция. Данные о фармакокинетике у пожилых пациентов и у детей/подростков до 18 лет в инструкции не приводятся.

– Гиперчувствительность к глибенкламиду и/или к любому из вспомогательных веществ препарата

– Гиперчувствительность к другим производным сульфонилмочевины, сульфаниламидам, диуретическим средствам, содержащим в молекуле сульфонамидную группу; пробенециду (возможны перекрёстные реакции)

– Сахарный диабет 1 типа

– Диабетический кетоацидоз, диабетическая прекома и кома

– Состояние после резекции (удаления) поджелудочной железы

– Печёночная недостаточность тяжёлой степени

– Почечная недостаточность тяжёлой степени (клиренс креатинина < 30 мл/мин)

– Надпочечниковая недостаточность тяжёлой степени

– Кишечная непроходимость, парез желудка

– Декомпенсация углеводного обмена при инфекционных заболеваниях, ожогах, травмах или после больших хирургических операций, когда показано проведение инсулинотерапии

– Порфирия

– Наследственная непереносимость лактозы, дефицит лактазы или синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции

– Беременность и период грудного вскармливания

– Возраст до 18 лет (в связи с отсутствием клинических данных по эффективности и безопасности)

– Одновременное применение с бозентаном

– Заболевания щитовидной железы (со снижением функции)

– Почечная недостаточность лёгкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина > 30 мл/мин)

– Печёночная недостаточность лёгкой и средней степени тяжести

– Лихорадочный синдром

– Церебральный атеросклероз

– Гипофункция передней доли гипофиза или коры надпочечников

– Хронический алкоголизм; острая алкогольная интоксикация

– Состояния, сопровождающиеся нарушением всасывания пищи и риском развития гипогликемии (длительное голодание, недостаточное поступление углеводов с пищей, чрезмерные физические нагрузки, диарея или рвота)

– Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы

– Пациенты пожилого возраста старше 65 лет (повышенный риск развития гипогликемии)

Беременность. Применение глибенкламида при беременности противопоказано. При диагностировании беременности на фоне терапии глибенкламидом или при планировании беременности приём препарата необходимо прекратить, пациентку следует перевести на инсулинотерапию.

Лактация. Применение глибенкламида в период грудного вскармливания противопоказано. Неизвестно, проникает ли глибенкламид в грудное молоко. Поскольку другие производные сульфонилмочевины проникают в грудное молоко, пациентка должна получать в качестве гипогликемического средства инсулин или прекратить грудное вскармливание.

Данные о влиянии глибенкламида на фертильность у человека в источнике не приводятся.

Препарат принимают внутрь до еды, не разжёвывая, запивая достаточным количеством жидкости. Следует принимать в одно и то же время суток.

Таблетки 1,75 мг (взрослые)

Доза подбирается индивидуально в зависимости от возраста, тяжести течения сахарного диабета, концентрации глюкозы крови натощак и через 2 ч после еды. Начальная доза обычно составляет 1,75–3,5 мг (1–2 таблетки) 1 раз в сутки. Средняя суточная доза — 3,5 мг (2 таблетки). При необходимости дозу постепенно повышают до достижения адекватного гликемического контроля с интервалами от нескольких дней до 1 недели. При необходимости приёма более 3 таблеток (> 5,25 мг) в сутки целесообразно перевести пациента на приём глибенкламида 3,5 мг.

Суточные дозы до 2 таблеток принимают 1 раз в сутки утром, непосредственно перед завтраком. Более высокие дозы делят на утренний и вечерний приёмы в соотношении 2:1.

Таблетки 3,5 мг (взрослые)

Начальная доза — ½–1 таблетка (1,75–3,5 мг) 1 раз в сутки. Средняя суточная доза — 3,5 мг (1 таблетка). При необходимости дозу постепенно повышают до достижения адекватного гликемического контроля с интервалами от нескольких дней до 1 недели.

Суточные дозы до 2 таблеток принимают 1 раз в сутки утром. Более высокие дозы делят на утренний и вечерний приёмы в соотношении 2:1.

Таблетки 5 мг (взрослые)

Диапазон суточной дозы — от 2,5 мг до 15 мг (½–3 таблетки). Начальная доза — 2,5–5 мг (½–1 таблетка) в сутки. Максимальная суточная доза — 15 мг. Таблетка может быть разделена на 2 равные части. Увеличение дозы проводить с интервалами от нескольких дней до 1 недели.

Суточные дозы до 2 таблеток принимают 1 раз в сутки утром. Более высокие дозы делят на утренний и вечерний приёмы в соотношении 2:1.

Переход с других гипогликемических препаратов

Перевод с других гипогликемических препаратов на глибенкламид следует начинать под наблюдением врача: для дозировки 1,75 мг — с 1–2 таблеток в сутки (1,75–3,5 мг); для дозировки 3,5 мг — с ½–1 таблетки в сутки (1,75–3,5 мг); для дозировки 5 мг — с ½–1 таблетки в сутки (2,5–5 мг), с постепенным повышением до необходимой суточной терапевтической дозы.

Применение в составе комбинированной терапии

Глибенкламид может применяться в составе комбинированной терапии с метформином и другими пероральными гипогликемическими средствами, не стимулирующими секрецию инсулина бета-клетками поджелудочной железы (например, гуаровая камедь, акарбоза). При непереносимости метформина допустимо одновременное применение с тиазолидиндионами (росиглитазон, пиоглитазон). При начальной стадии вторичной резистентности к глибенкламиду возможно одновременное применение с инсулином; при полной вторичной резистентности показана монотерапия инсулином.

Особые группы пациентов

Пожилые, ослабленные пациенты и пациенты с пониженным питанием: начальную и поддерживающую дозы необходимо снизить из-за опасности развития гипогликемии. При изменении массы тела и образа жизни необходима коррекция дозы.

Пациенты с нарушением функции почек и печени лёгкой и средней степени тяжести: начальную и поддерживающую дозу необходимо уменьшить из-за опасности развития гипогликемии.

Дети и подростки до 18 лет: применение противопоказано.

При пропуске приёма следующую дозу принимают в обычное время; не разрешается принимать более высокую дозу.

Очень часто ≥1/10; часто ≥1/100 и <1/10; нечасто ≥1/1000 и <1/100; редко ≥1/10 000 и <1/1000; очень редко <1/10 000; частота неизвестна — не может быть оценена на основании имеющихся данных.

Симптомы. Острая, выраженная передозировка глибенкламида может приводить к тяжёлой, продолжительной и угрожающей жизни гипогликемии. Симптомы гипогликемии: чувство голода, тахикардия, сонливость, слабость, внезапная потливость, нарушение координации движений, тремор, общее беспокойство, чувство страха, головная боль, преходящие неврологические нарушения (расстройства зрения и речи, парезы или параличи, изменённое восприятие ощущений). При прогрессировании возможна потеря пациентом самоконтроля и сознания, развитие гипогликемической комы (потеря сознания, тахикардия, влажность кожи, двигательное беспокойство, гиперрефлексия, парезы с положительным рефлексом Бабинского).

Лечение. При гипогликемии лёгкой степени: приём внутрь кусочка сахара, пищи или напитков с высоким содержанием сахара (варенье, мёд, сладкий чай). При передозировке у пациентов в сознании без судорожной готовности — сначала инициировать рвоту или промывание желудка, затем внутривенное введение глюкозы (декстрозы). При потере сознания — внутривенно 40–80 мл 40% раствора декстрозы, затем инфузия 5–10% раствора декстрозы; дополнительно можно ввести 1 мг глюкагона (подкожно, внутримышечно или внутривенно). При длительной гипогликемии необходимо тщательное наблюдение за пациентом в течение нескольких дней с регулярным контролем концентрации глюкозы в плазме крови и, при необходимости, проведение инфузионной терапии. Значительная передозировка и тяжёлые реакции (потеря сознания, серьёзные неврологические нарушения) — экстренные состояния, требующие немедленной госпитализации.

Ингибиторы АПФ (C09A)

Усиление гипогликемического действия глибенкламида. Рекомендация: при одновременном применении необходим усиленный мониторинг концентрации глюкозы крови, при необходимости — коррекция дозы глибенкламида.

Анаболические средства и мужские половые гормоны (A14A)

Усиление гипогликемического действия глибенкламида. Рекомендация: мониторинг уровня глюкозы крови, при необходимости — коррекция дозы.

Другие гипогликемические средства для приёма внутрь и инсулин (A10A, A10B)

Взаимное усиление гипогликемического эффекта (акарбоза, бигуаниды, инсулин и другие). Рекомендация: при назначении комбинации необходимо тщательно контролировать уровень гликемии, при необходимости — снижать дозы.

НПВП, азапропазон, производные пиразолонов (M01A)

Усиление гипогликемического действия глибенкламида. Рекомендация: мониторинг уровня глюкозы крови при совместном применении.

Бета-адреноблокаторы (C07)

Могут как маскировать клинические симптомы гипогликемии (за исключением повышенного потоотделения), так и усиливать или ослаблять гипогликемическое действие. Наряду с усилением гипогликемии, бета-адреноблокаторы могут ослаблять у пациента ощущение предвестников симптомов гипогликемии. Рекомендация: применять с осторожностью; тщательный контроль уровня глюкозы крови, информировать пациента о возможном изменении симптомов гипогликемии.

Производные хинолона (J01M)

Усиление гипогликемического действия глибенкламида. Рекомендация: мониторинг уровня глюкозы крови, при необходимости — коррекция дозы.

Хлорамфеникол (J01BA01)

Усиление гипогликемического действия глибенкламида. Рекомендация: мониторинг уровня глюкозы крови.

Клофибрат и его аналоги (C10AB)

Усиление гипогликемического действия. Рекомендация: мониторинг уровня глюкозы крови, при необходимости — коррекция дозы.

Производные кумарина (B01AA)

Возможно усиление или ослабление эффекта производных кумарина при совместном применении с глибенкламидом. Рекомендация: контроль показателей свёртываемости крови при совместном применении, при необходимости — коррекция доз.

Дизопирамид (C01BA03)

Усиление гипогликемического действия глибенкламида. Рекомендация: мониторинг уровня глюкозы крови.

Флуоксетин (N06AB03)

Усиление гипогликемического действия. Рекомендация: контроль уровня глюкозы крови, при необходимости — коррекция дозы.

Ингибиторы МАО (N06AF, N06AG)

Усиление гипогликемического действия глибенкламида. Рекомендация: мониторинг уровня глюкозы крови, при необходимости — коррекция дозы.

Парааминосалициловая кислота (J04AA01)

Усиление гипогликемического действия. Рекомендация: мониторинг уровня глюкозы крови.

Пентоксифиллин (C04AD03)

Усиление гипогликемического действия при парентеральном введении в больших дозах. Рекомендация: мониторинг уровня глюкозы крови.

Пробенецид (M04AB01)

Усиление гипогликемического действия. Рекомендация: мониторинг уровня глюкозы крови.

Салицилаты (N02BA)

Усиление гипогликемического действия глибенкламида. Рекомендация: мониторинг уровня глюкозы крови, при необходимости — коррекция дозы.

Сульфонамиды (J01E)

Усиление гипогликемического действия. Рекомендация: мониторинг уровня глюкозы крови.

Тетрациклины (J01AA)

Усиление гипогликемического действия. Рекомендация: контроль уровня глюкозы крови при совместном применении.

Противогрибковые препараты — азолы (J02AB, J02AC): миконазол, флуконазол

Усиление гипогликемического действия глибенкламида вследствие ингибирования CYP2C9. Рекомендация: мониторинг уровня глюкозы крови; при необходимости — коррекция дозы.

Кларитромицин (J01FA09)

Усиление гипогликемического действия глибенкламида. Рекомендация: мониторинг уровня глюкозы крови.

Сульфинпиразон (M04AB02)

Усиление гипогликемического действия. Рекомендация: контроль уровня глюкозы крови.

Пергексилин (C08EX02)

Усиление гипогликемического действия. Рекомендация: мониторинг уровня глюкозы крови.

Фосфамиды (циклофосфамид, ифосфамид, трофосфамид) (L01AA)

Усиление гипогликемического действия. Рекомендация: мониторинг уровня глюкозы крови.

Фенфлурамин (A08AA)

Усиление гипогликемического действия. Рекомендация: мониторинг уровня глюкозы крови.

Подкисляющие мочу средства (аммония хлорид, кальция хлорид)

Усиливают действие глибенкламида за счёт уменьшения степени его диссоциации и повышения его реабсорбции. Рекомендация: мониторинг уровня глюкозы крови.

Барбитураты (N03AA, N05CA) — индукторы CYP2C9

Снижение гипогликемического действия глибенкламида вследствие индукции CYP2C9. Рекомендация: контроль уровня глюкозы крови, при необходимости — коррекция дозы.

Изониазид (J04AC01)

Снижение гипогликемического действия. Рекомендация: мониторинг уровня глюкозы крови.

Диазоксид (C02DB01)

Снижение гипогликемического действия. Рекомендация: мониторинг уровня глюкозы крови.

Глюкокортикостероиды (H02AB)

Снижение гипогликемического действия глибенкламида. Рекомендация: контроль уровня глюкозы крови при совместном применении, при необходимости — коррекция дозы.

Глюкагон (H04AA01)

Снижение гипогликемического действия. Рекомендация: мониторинг уровня глюкозы крови.

Никотинаты в больших дозах

Снижение гипогликемического действия. Рекомендация: мониторинг уровня глюкозы крови.

Фенитоин (N03AB02)

Снижение гипогликемического действия. Рекомендация: мониторинг уровня глюкозы крови.

Фенотиазины (N05AA)

Снижение гипогликемического действия. Рекомендация: мониторинг уровня глюкозы крови.

Рифампицин (J04AB02) — мощный индуктор CYP2C9 и CYP3A4

Снижение гипогликемического действия глибенкламида вследствие индукции метаболизирующих цитохромов. Рекомендация: мониторинг уровня глюкозы крови; при необходимости — коррекция дозы.

Тиазидные диуретики (C03A)

Снижение гипогликемического действия. Рекомендация: мониторинг уровня глюкозы крови.

Ацетазоламид (S01EC01)

Снижение гипогликемического действия. Рекомендация: мониторинг уровня глюкозы крови.

Пероральные контрацептивы и эстрогены (G03)

Снижение гипогликемического действия. Рекомендация: мониторинг уровня глюкозы крови, при необходимости — коррекция дозы.

Препараты йодсодержащих гормонов щитовидной железы (H03)

Снижение гипогликемического действия. Рекомендация: мониторинг уровня глюкозы крови.

Симпатомиметические средства (R03CA, C01CA)

Снижение гипогликемического действия. Рекомендация: мониторинг уровня глюкозы крови.

Блокаторы «медленных» кальциевых каналов (C08)

Снижение гипогликемического действия. Рекомендация: мониторинг уровня глюкозы крови.

Соли лития (N05AN01)

Снижение гипогликемического действия. Рекомендация: мониторинг уровня глюкозы крови.

Слабительные средства при длительном злоупотреблении (A06)

Снижение гипогликемического действия. Рекомендация: рекомендовать пациентам избегать длительного применения слабительных; при необходимости — контроль уровня глюкозы крови.

Антагонисты Н₂-рецепторов (A02BA)

Могут как ослаблять, так и усиливать гипогликемическое действие глибенкламида. Рекомендация: мониторинг уровня глюкозы крови.

Пентамидин (P01CX01)

В единичных случаях может вызывать значительное снижение или повышение концентрации глюкозы в плазме крови. Рекомендация: тщательный мониторинг уровня глюкозы крови.

Клонидин (C02AC01), гуанетидин (C02CC02), резерпин (C02AA02)

Наряду с возможным усилением гипогликемического действия, могут ослаблять у пациента ощущение предвестников симптомов гипогликемии (антиадренергический эффект). Рекомендация: тщательный мониторинг уровня глюкозы крови.

Циклоспорин (L04AD01)

Глибенкламид может увеличить концентрацию циклоспорина в плазме и потенциально повысить его токсичность. Рекомендация: рекомендуется контроль концентрации циклоспорина и коррекция его дозы при одновременном применении с глибенкламидом.

ЛС, угнетающие костномозговое кроветворение (миелосупрессивные препараты)

Увеличивается риск миелосупрессии. Рекомендация: мониторинг показателей крови.

Колесевелам (C10AC04)

Колесевелам связывает глибенкламид, уменьшая его всасывание из желудочно-кишечного тракта. Рекомендация: глибенкламид следует принимать не менее чем за 4 часа до приёма колесевелама — в этом случае взаимодействие не наблюдается.

Бозентан (C02KX01) — ПРОТИВОПОКАЗАННАЯ КОМБИНАЦИЯ

При одновременном применении глибенкламида с бозентаном отмечено увеличение частоты повышения активности «печёночных» ферментов. Глибенкламид и бозентан угнетают перенос желчных кислот из клеток печени, что приводит к их внутриклеточному накоплению и усилению цитотоксического эффекта. Рекомендация: одновременное применение глибенкламида и бозентана противопоказано.

ЛС с центральным механизмом действия (общие)

Одновременное применение лекарственных средств, обладающих действием на ЦНС, может ослаблять у пациента ощущение предвестников симптомов гипогликемии. Рекомендация: мониторинг уровня глюкозы крови, информирование пациента об изменении симптомов гипогликемии.

Антигипертензивные препараты, снижающие АД (включая бета-адреноблокаторы) (C07, C08, C09)

ЛС, снижающие артериальное давление, могут маскировать симптомы гипогликемии. Рекомендация: тщательное наблюдение за пациентом; контроль уровня глюкозы крови.

Тритоквалин

Усиление гипогликемического действия. Рекомендация: мониторинг уровня глюкозы крови.

Гипогликемия. Во время терапии глибенкламидом необходимо неукоснительно соблюдать рекомендации по диете и осуществлять самоконтроль концентрации глюкозы в плазме крови. Необходима коррекция дозы при физическом и эмоциональном перенапряжении, изменении режима питания. К факторам, способствующим риску развития гипогликемии, относятся: нежелание или неспособность пациента к сотрудничеству с врачом (чаще у пожилых); недоедание, нерегулярный приём пищи или пропуски приёма пищи; диарея или рвота; дисбаланс между физическими нагрузками и потреблением углеводов; изменение диеты; употребление алкоголя, особенно в сочетании с пропусками приёма пищи; тяжёлые нарушения функции почек и печени; передозировка глибенкламида; некоторые декомпенсированные эндокринные расстройства; одновременный приём некоторых лекарственных средств.

Мониторинг. Дополнительно рекомендуется контролировать концентрацию гликированного гемоглобина и/или фруктозамина в плазме крови и показатели липидного обмена. Продолжительность терапии зависит от течения сахарного диабета. Необходимо проведение регулярного мониторинга концентрации глюкозы в плазме крови и моче; дополнительно рекомендуется контролировать содержание гликированного гемоглобина и показатели липидного обмена.

Пожилые пациенты. У пожилых пациентов риск развития гипогликемии несколько выше. Необходим более тщательный подбор дозы и регулярный контроль концентрации глюкозы натощак и после приёма пищи, особенно в начале лечения. Частое применение слабительных средств может приводить к нарушениям метаболического статуса.

Хирургические вмешательства и неотложные состояния. Большие хирургические вмешательства и травмы, обширные ожоги, инфекционные заболевания с лихорадочным синдромом могут потребовать отмены пероральных гипогликемических препаратов и назначения инсулина.

Гипергликемия. Повышенная концентрация глюкозы крови может быть обусловлена несоблюдением терапии, недостаточным терапевтическим эффектом дозы или острыми стрессовыми ситуациями. Симптомы гипергликемии: выраженная жажда, сухость во рту, частое мочеиспускание, кожный зуд и/или сухость кожи, грибковые заболевания и/или кожные инфекции, снижение работоспособности.

Маскировка симптомов гипогликемии. Одновременное применение ЛС с действием на ЦНС, снижающих АД (в т. ч. бета-адреноблокаторов), а также наличие автономной нейропатии могут маскировать симптомы гипогликемии.

Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. У пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы препараты сульфонилмочевины могут привести к развитию гемолитической анемии. Следует соблюдать особую осторожность; предпочтительнее применять гипогликемические средства, не являющиеся производными сульфонилмочевины.

Воздействие солнечного света. Во время применения глибенкламида не рекомендуется длительное пребывание на солнце.

Функция печени и почек. Врач должен тщательно рассмотреть вопрос о назначении глибенкламида пациентам с нарушением функции печени и почек, а также при гипофункции щитовидной железы, передней доли гипофиза или коры надпочечников.

При применении глибенкламида возможно развитие эпизодов гипогликемии или гипергликемии и, как следствие, снижение реакции и способности к концентрации внимания, особенно в начале лечения, после коррекции дозы или при нерегулярном приёме. Во время лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и при занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Это особенно важно для пациентов с частыми эпизодами гипогликемии или со снижением/отсутствием ощущения «предвестников» гипогликемии. В этих случаях необходимо проконсультироваться с лечащим врачом для принятия решения о возможности управления транспортными средствами.