Гепарин натрия (Heparin)

Всасывание

При наружном применении (гель): абсорбция минимальна; гепарин практически не всасывается через неповреждённую кожу благодаря высокой молекулярной массе (12 000–15 000 Да). Эффект проявляется за счёт местного действия и перидифузии в подкожные ткани.

При внутримышечном введении (не рекомендуется): всасывание медленное и непредсказуемое, что связано с образованием гематом.

При внутривенном введении: действие немедленное, происходит прямая инактивация факторов свёртывания в кровеносном русле.

При подкожном введении: действие начинается в течение 30–60 минут; абсорбция медленнее, чем при внутривенном введении.

Распределение

Гепарин в значительной степени связывается с белками плазмы (60–80%), эндотелиальными клетками и макрофагами. Не проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко благодаря высокой молекулярной массе и высокой отрицательной заряженности.

Не распределяется в центральную нервную систему; концентрация в спинномозговой жидкости незначительна.

Биотрансформация

Гепарин расщепляется эндогенными гепаринидазами (сульфатазами) в печени, почках, тканях эндотелия. Образуются неактивные метаболиты различной молекулярной массы.

Скорость расщепления зависит от концентрации гепарина в крови и от активности гепаринидаз, которая может варьировать между индивидуумами.

Выведение

Гепарин выводится главным образом почками в виде активных и неактивных метаболитов. Период полувыведения составляет 60–90 минут при внутривенном введении и 120–240 минут при подкожном введении (вариабельность обусловлена степенью связывания с белками и тканями).

При снижении функции почек период полувыведения удлиняется, что требует коррекции дозы.

Раствор для внутривенного и подкожного введения

• Лечение острой венозной и артериальной тромбоэмболии (МКБ-10: I82, I21, I20)
• Профилактика тромбоэмболии (МКБ-10: I82)
• Предупреждение свёртывания крови при экстракорпоральном кровообращении

Гель для наружного применения

• Заболевания поверхностных вен: варикозное расширение вен
• Хроническая венозная недостаточность и связанные с ней осложнения (МКБ-10: I87)
• Поверхностный тромбофлебит и перифлебит (МКБ-10: I80)
• Тупые травмы и ушибы мягких тканей (МКБ-10: T14.0–T14.9)
• Подкожные гематомы, в том числе после операций на венах и флебэктомии (МКБ-10: T14.0–T14.9)
• Локализованные инфильтраты и отёки мягких тканей

• Гиперчувствительность к гепарину натрия или к любому компоненту препарата
• Активное кровотечение или состояния с высоким риском кровотечения (язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, кровотечения из дыхательных путей)
• Тромбоцитопения, ассоциированная с гепарином (ТАГ) в анамнезе
• Острые нарушения мозгового кровообращения с высоким риском геморрагического инсульта
• Травмы головного и спинного мозга, спинномозговые пункции в анамнезе (раствор для внутривенного и подкожного введения)
• Эндокардит инфекционного происхождения
• Операции на центральной нервной системе в анамнезе (раствор для внутривенного и подкожного введения)
• Массивные ожоги
• Нарушение целостности кожи в месте нанесения (гель для наружного применения)

• Печёночная недостаточность
• Почечная недостаточность
• Тромбоцитопения (менее 100 000 в 1 мкл)
• Гипертензия
• Язвенная болезнь (анамнез)
• Диабетическая ретинопатия
• Дефицит витамина K
• Недавние операции, инвазивные процедуры (раствор для внутривенного и подкожного введения)
• Инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия (при комбинированной терапии)
• Туберкулёз лёгких

Беременность

Гепарин натрия — препарат выбора для антикоагуляции во время беременности. Гепарин не проникает через плаценту благодаря высокой молекулярной массе и отрицательному заряду. Не вызывает фетальных нарушений развития и кровотечений у плода.

Гепарин показан при венозном тромбоэмболизме и тромбофилии беременных. Нефракционированный гепарин (данный препарат) используется для профилактики и лечения тромботических осложнений во время беременности и послеродового периода.

Рекомендуется проведение мониторинга количества тромбоцитов в начале лечения и периодически в процессе терапии.

Лактация

Гепарин натрия совместим с грудным вскармливанием. Гепарин не выделяется в грудное молоко благодаря высокой молекулярной массе и полной ионизации. Поэтому применение гепарина натрия не требует прерывания грудного вскармливания.

Специальные исследования влияния гепарина натрия на фертильность человека не проводились. Гепарин не проникает в половые клетки благодаря высокой молекулярной массе и гидрофильности. Экспериментальные исследования на животных не выявили неблагоприятного влияния на репродуктивную функцию.

Раствор 5000 МЕ/мл (в/в, п/к, взрослые и дети 0–18 лет):
Доза индивидуальна (зависит от свёртываемости, заболевания, реакции, возраста, веса, чувствительности).
Контроль АЧТВ (цель — 1,5–2,5× от нормы): до лечения, через 5–6 ч после первого введения, далее регулярно.

• Острая тромбоэмболия: начально 5000 МЕ в/в болюсно, затем 1000–2000 МЕ/ч капельно или 10 000–20 000 МЕ каждые 4–6 ч под контролем АЧТВ. Курс 7–14 дней.

• Профилактика тромбоэмболии: п/к 5000 МЕ 2–3 раза/день (или в/в 5000 болюс + инфузия 500–1000 МЕ/ч) 7–10 дней.

• Экстракорпоральное кровообращение: 300–400 МЕ/кг перед началом, далее по протоколу.

Гель 1000 МЕ/г (местно):
Наносить тонким слоем 2–3 раза/день.

• Начальные симптомы венозной недостаточности (тяжесть, боль, отёки) — 1–3 недели.

• Хроническая венозная недостаточность — 4–6 недель (не более 6 недель).

• Тупые травмы, ушибы — 5–7 дней (не более 10).

• Подкожные гематомы — 7–21 день (не более 4 недель).

• Инфильтраты, отёки мягких тканей — 4–6 недель (не более 6 недель).

Классификация частот: очень часто ≥1/10; часто ≥1/100 и <1/10; нечасто ≥1/1000 и <1/100; редко ≥1/10 000 и <1/1000; очень редко <1/10 000; частота неизвестна — не может быть установлена по имеющимся данным.

Симптомы

Передозировка гепарина проявляется усилением антикоагулянтного эффекта и кровотечениями различной локализации: носовыми, желудочно-кишечными, мочевыми, маточными, внутричерепными кровотечениями. При наружном применении геля передозировка маловероятна.

Лечение

Специфический антидот гепарина — сульфат протамина. Взаимодействие протамина и гепарина происходит быстро (в течение 5 минут).

Дозировка протамина рассчитывается исходя из предположения, что 1 мг протамина нейтрализует 100 МЕ гепарина. Максимальная доза протамина 50 мг в один болюс.

Введение протамина: внутривенно медленно (не более 50 мг за 10 минут).

Введение 25 % раствора протамина: по 12,5–50 мг внутривенно в течение 1–3 минут (в зависимости от объёма крови пациента и расчётной дозы гепарина).

Рекомендуется контроль показателей коагуляции после введения протамина.

В случае, если с момента введения гепарина прошло более 15 минут, доза протамина может быть снижена, так как гепарин быстро выводится и частично инактивируется.

При отсутствии протамина: поддерживающая терапия, трансфузия свежезамороженной плазмы, переливание крови или эритроцитов в зависимости от степени кровопотери.

Антиагреганты (ацетилсалициловая кислота, клопидогрель, тиклопидин и другие):

Возможно усиление антиагрегантного действия гепарина и повышение риска кровотечений.

Рекомендация: при необходимости комбинированной терапии проводить тщательный мониторинг показателей коагуляции (АЧТВ, МНО) и контролировать признаки кровотечения.

Тромболитические препараты (альтеплаза, стрептокиназа, урокиназа):

Значительное усиление фибринолитического действия и повышение риска кровотечений.

Рекомендация: при необходимости комбинированного использования требуется более частый мониторинг показателей коагуляции и состояния пациента.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) — индометацин, напроксен, ибупрофен и другие:

Риск усиления кровотечений вследствие угнетения агрегации тромбоцитов.

Рекомендация: при необходимости комбинированной терапии следует контролировать признаки кровотечения и показатели коагуляции.

Кортикостероиды (глюкокортикоиды):

При длительном применении может снижаться эффект гепарина вследствие индукции фибринолитических ингибиторов.

Рекомендация: контроль показателей коагуляции, возможна коррекция дозы гепарина.

Дипиридамол:

Возможно потенцирование антикоагулянтного действия гепарина. Рекомендация: контроль АЧТВ, возможна коррекция дозы.

Никотиновая кислота (в высоких дозах):

Может снижаться эффект гепарина.

Рекомендация: контроль показателей коагуляции при одновременном применении.

Антибиотики (пенициллины, цефалоспорины, макролиды):

Взаимодействия не установлены или слабо выражены; тем не менее при необходимости комбинированной терапии рекомендуется мониторинг.

Ингибиторы протеаз (апротинин):

Подавляют действие гепарина, снижая его фибринолитический эффект. Рекомендация: при необходимости переоценить целесообразность комбинированного использования.

Контроль коагуляции: АЧТВ перед лечением, через 5–6 ч после первого введения и далее регулярно (цель — 1,5–2,5× от нормы).

Тромбоцитопения: контроль тромбоцитов на 3–5-й день и далее. При снижении >50% от исходного — немедленная отмена.

Кровотечения: следить за признаками (кровь в моче/стуле/дёснах, носовые кровотечения, синяки, головная боль, боль в животе, одышка).

Пожилые: осторожность, повышен риск кровотечений и гиперкалиемии (особенно при нарушении функции почек).

Почечная/печёночная недостаточность: удлинение полувыведения, коррекция дозы, частый мониторинг.

Остеопороз: при парентеральном лечении >6 месяцев — контроль минеральной плотности костей.

Гиперкалиемия: при длительной терапии (особенно >15 000 МЕ/сут) — контроль калия.

Местно (гель): не наносить на раны, повреждённую кожу, зоны активного воспаления. Избегать окклюзионных повязок без назначения врача.

Непереносимость: возможны реакции на консерванты (метилпарагидроксибензоат, бензиловый спирт) — при аллергии отмена.

При корректно проводимой терапии гепарином натрия прямого влияния на способность управлять транспортом и механизмами не оказывается.