Гемцитабин (Gemcitabine)

Механизм действия. Гемцитабин представляет собой антиметаболит пиримидина. Препарат проявляет фазоспецифичность, действуя на клетки в S фазе (фаза синтеза дезоксирибонуклеиновой кислоты — ДНК), и при определенных обстоятельствах блокирует развитие клеток на границе фаз G₁/S. Гемцитабин метаболизируется внутри клетки под действием нуклеозидкиназы с образованием активных дифосфатных и трифосфатных нуклеозидов. Цитотоксическое действие гемцитабина проявляется за счет ингибирования синтеза ДНК с помощью двух механизмов действия посредством дифосфатных и трифосфатных нуклеозидов. Дифосфатные нуклеозиды ингибируют рибонуклеотидредуктазу, которая действует в качестве единственного катализатора реакций, приводящих к образованию дезоксинуклеозидтрифосфатов, необходимых для синтеза ДНК. Ингибирование данного фермента посредством дифосфатных нуклеозидов снижает концентрацию дезоксинуклеозидов в целом и дезоксинуклеозидтрифосфатов в частности. Трифосфатные нуклеозиды активно конкурируют с дезоксинуклеозидтрифосфатами за встраивание в молекулы ДНК. Аналогичным образом небольшое количество гемцитабина может также встраиваться в молекулы рибонуклеиновой кислоты (РНК). Таким образом, сниженная внутриклеточная концентрация дезоксинуклеозидтрифосфатов усиливает встраивание трифосфатных нуклеозидов в ДНК. ДНК-полимераза эпсилон не обладает способностью выводить гемцитабин и выполнять репарацию растущих цепей ДНК. После того, как гемцитабин встраивается в ДНК, в растущие цепи ДНК добавляется еще один нуклеотид. После такого добавления происходит почти полное ингибирование дальнейшего синтеза ДНК (маскированная терминация цепи). После встраивания в ДНК гемцитабин, по-видимому, стимулирует запрограммированный процесс гибели клеток, известный как апоптоз. Доклинические и клинические исследования показали, что гемцитабин обладает радиосенсибилизирующим действием [1,2,3].

Всасывание. Гемцитабин применяется внутривенно, поэтому абсорбция как таковая отсутствует. Максимальная концентрация в плазме крови (наблюдавшаяся в течение 5 минут до окончания инфузии) составляла от 3,2 до 45,5 мкг/мл. Концентрация исходного вещества в плазме крови после введения препарата в дозе 1000 мг/м² в течение 30 минут была выше 5 мкг/мл в течение примерно 30 минут после завершения инфузии и выше 0,4 мкг/мл еще в течение часа.

Распределение. Объем распределения крови составлял 12,4 л/м² у женщин и 17,5 л/м² у мужчин (межвидовая вариабельность была равна 91,9 %). Объем распределения в других тканях составлял 47,4 л/м² и не зависел от половой принадлежности. Связывание с белками плазмы считалось незначительным. Период полувыведения составлял от 42 до 94 минут, в зависимости от возраста и пола. Для рекомендованной схемы введения препарата выведение гемцитабина должно быть практически завершено в течение периода от 5 до 11 часов после начала инфузии. Гемцитабин не накапливается при введении один раз в неделю.

Биотрансформация. Гемцитабин быстро метаболизируется цитидиндезаминазой в печени, почках, крови и других тканях. Вследствие внутриклеточного метаболизма гемцитабина образуются моно-, ди- и трифосфаты гемцитабина, из которых активными считаются ди- и трифосфаты. Эти внутриклеточные метаболиты не были обнаружены в плазме или моче. Основной метаболит, 2'-дезокси-2',2'-дифторуридин, не активен и не определяется в плазме и моче.

Элиминация. Системный клиренс находился в пределах от 29,2 л/ч/м² до 92,2 л/ч/м² в зависимости от пола и возраста (межвидовая вариабельность составляла 52,2 %). Клиренс у женщин был примерно на 25 % ниже, чем у мужчин. Клиренс и у мужчин, и у женщин снижается с возрастом. Менее 10 % выводится почками в неизмененном виде. Почечный клиренс составлял от 2 до 7 л/ч/м². В течение недели после введения препарата выводится от 92 до 98 % введенной дозы гемцитабина, при этом 99 % выводится почками, в основном в виде 2'-дифторуридина, а 1 % дозы — через кишечник. Конечный период полувыведения трифосфатов гемцитабина в мононуклеарных клетках периферической крови составляет от 0,7 до 12 часов; средний период полувыведения 2'-дезокси-2',2'-дифторуридина в конечной фазе — 65 часов (диапазон от 33 до 84 часов).

Особые группы. Почечная недостаточность легкой или средней степени тяжести (СКФ от 30 до 80 мл/мин) не оказывает стабильного значимого воздействия на фармакокинетику гемцитабина. Более низкие значения клиренса для женщин и мужчин не требуют снижения дозы. При комбинированной терапии с паклитакселом или карбоплатином фармакокинетика гемцитабина не менялась [1,2,3].

• Гиперчувствительность к гемцитабину.

• Пациенты с нарушением функции печени (в том числе при метастазах в печени, гепатите и алкоголизме в анамнезе, циррозе печени — повышен риск развития печеночной недостаточности).
• Пациенты с нарушением функции почек.
• Пациенты с нарушением функции костного мозга.
• Пациенты с сердечно-сосудистыми явлениями в анамнезе.
• Сопутствующая лучевая терапия (проводимая одновременно или с разницей в ≤ 7 дней).

Беременность. Нет достаточных данных о применении гемцитабина у беременных женщин. В исследованиях на животных наблюдалось токсическое действие на репродуктивную функцию. На основании результатов исследований на животных и механизма действия гемцитабина данный препарат не следует использовать в течение беременности без явной необходимости. Женщинам рекомендуется избегать наступления беременности в ходе терапии гемцитабином, а в случае, если это произошло, немедленно сообщить лечащему врачу.

Лактация. Неизвестно, выделяется ли гемцитабин с грудным молоком, и нельзя исключить нежелательные эффекты для грудных детей. Кормление грудью на протяжении лечения гемцитабином следует прекратить [1,2,3].

В исследованиях фертильности гемцитабин вызывал гипосперматогенез у самцов мышей. Поэтому мужчинам, получающим терапию гемцитабином, не рекомендуется зачатие ребенка в течение лечения и на протяжении до 6 месяцев после его окончания, а также рекомендуется обратиться за дополнительной консультацией по поводу криоконсервации спермы до начала лечения, поскольку из-за терапии гемцитабином есть вероятность развития бесплодия [1,2,3].

Терапия гемцитабином может быть назначена только врачом, имеющим опыт применения противоопухолевых препаратов. После разведения препарат вводят методом внутривенной инфузии в течение 30 минут. Доза может быть уменьшена с каждым циклом или в течение цикла на основании степени токсичности, наблюдаемой у пациента.

Немелкоклеточный рак легкого: монотерапия — 1000 мг/м² в виде в/в инфузии в течение 30 минут в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла. В комбинации с цисплатином — 1250 мг/м² в 1 и 8 дни каждого 21-дневного цикла или 1000 мг/м² в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла (цисплатин 75–100 мг/м² раз в 3 недели). В комбинации с карбоплатином — 1000 мг/м² или 1200 мг/м² в 1 и 8 дни каждого 21-дневного цикла (карбоплатин AUC 5 мг/мл·мин в 1 день после инфузии гемцитабина).

Рак молочной железы (с паклитакселом): паклитаксел 175 мг/м² в виде в/в инфузии в течение 3 часов в 1 день 21-дневного цикла с последующим введением гемцитабина 1250 мг/м² в 1 и 8 дни каждого 21-дневного цикла. Перед началом комбинированной терапии абсолютное число гранулоцитов должно быть не менее 1500/мкл.

Уротелиальный рак: монотерапия — 1250 мг/м² в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла. В комбинации с цисплатином — 1000 мг/м² в 1, 8 и 15 дни (цисплатин 70 мг/м² в 1 или 2 день каждого 28-дневного цикла).

Рак яичников: монотерапия — 800–1250 мг/м² в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла. В комбинации с карбоплатином — 1000 мг/м² в 1 и 8 дни каждого 21-дневного цикла (карбоплатин AUC 4,0 мг/мл·мин в 1 день).

Рак поджелудочной железы: монотерапия — 1000 мг/м² один раз в неделю до 7 недель с последующим недельным перерывом, затем в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла.

Рак шейки матки (с цисплатином): при последовательной химиолучевой терапии и при метастатическом раке — цисплатин 70 мг/м² в 1 день с последующим введением гемцитабина 1250 мг/м² в 1 и 8 дни каждого 21-дневного цикла. При одновременной химиолучевой терапии — цисплатин 40 мг/м² с последующим введением гемцитабина 125 мг/м² 1 раз в неделю в течение 6 недель за 1–2 часа до лучевой терапии.

Рак желчевыводящих путей (с цисплатином): цисплатин 70 мг/м² в 1 день с последующим введением гемцитабина 1250 мг/м² в 1 и 8 дни каждого 21-дневного цикла.

Коррекция дозы. При гематологической токсичности доза снижается или введение откладывается по схемам контроля абсолютного числа гранулоцитов и тромбоцитов. При тяжелой (3–4 степени) негематологической токсичности (кроме тошноты/рвоты) терапию следует временно прекратить или уменьшить дозу.

Особые группы пациентов. Пожилые пациенты (старше 65 лет): коррекция дозы помимо общей не требуется. Пациенты с нарушением функции печени и почек: применять с осторожностью (данных для четких рекомендаций по коррекции дозы недостаточно). Дети (0–18 лет): безопасность и эффективность не установлены, данные отсутствуют [1,2,3].

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1 000, но < 1/100); редко (≥ 1/10 000, но < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (оценить по имеющимся данным невозможно).

Симптомы. Клинически допустимая токсичность наблюдалась при введении однократных доз вплоть до 5,7 г/м² внутривенно в течение 30 минут каждые две недели.

Лечение. Антидот для гемцитабина неизвестен. В случае подозрения на передозировку пациент должен находиться под постоянным врачебным контролем, включая подсчет формулы крови. При необходимости пациенту проводят симптоматическое лечение [1,2,3].

Лучевая терапия. При одновременном применении (совместно или с интервалом ≤ 7 дней) токсичность, сопряженная с мультимодальным лечением, зависит от дозы и частоты введения гемцитабина, дозы лучевой терапии, техники планирования, типа и объема облучаемой ткани. Гемцитабин обладает радиосенсибилизирующим действием. При совместном применении наблюдалась значительная токсичность в виде тяжелого воспаления слизистых оболочек (главным образом эзофагита) и пневмонита. При последовательном применении (интервал более 7 дней) увеличения токсичности, кроме лучевой реакции, не зарегистрировано; гемцитабин можно вводить через одну неделю после лучевой терапии или после разрешения острых последствий. И при одновременном, и при последовательном применении регистрировались лучевые повреждения облучаемых тканей (эзофагит, колит, пневмонит) [1,2,3].

Живые вакцины. Не рекомендуется совместное применение с живыми вакцинами желтой лихорадки и другими живыми аттенуированными вакцинами вследствие риска системного заболевания с возможным летальным исходом, особенно у пациентов с иммуносупрессией [1,2,3].

Условия проведения терапии. Лечение гемцитабином можно проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой химиотерапии. Препарат во время инфузии переносится хорошо, может назначаться амбулаторно. В случае экстравазации инфузия должна быть сразу прекращена и затем возобновлена с использованием другого кровеносного сосуда. Увеличение продолжительности инфузии и повышенная частота введения препарата могут привести к повышению токсичности.

Гематологическая токсичность. Гемцитабин может подавлять функцию костного мозга (лейкопения, тромбоцитопения, анемия). Перед каждым введением необходимо контролировать количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов в крови. Число клеток периферической крови может продолжать уменьшаться после прекращения применения. При одновременном применении с другой химиотерапией необходимо учитывать риск кумулятивной супрессии функции костного мозга.

Нарушение функции печени и почек. Применять с осторожностью; введение при метастазах в печени, гепатите и алкоголизме в анамнезе, циррозе печени увеличивает риск печеночной недостаточности. Необходимо регулярное обследование пациента и оценка функции почек и печени.

Синдром обратимой задней энцефалопатии. Отмечались случаи с потенциально тяжелыми последствиями (острая артериальная гипертензия, судорожная активность, головная боль, спутанность сознания, слепота). При развитии синдрома применение гемцитабина следует окончательно прекратить и принять поддерживающие меры.

Синдром повышенной проницаемости капилляров. Системное повышение проницаемости капилляров с генерализованным отеком, гипоальбуминемией, артериальной гипотензией, острой почечной недостаточностью и отеком легкого. При развитии синдрома применение должно быть прекращено.

Функция легких. Регистрировались нарушения функции легких (отек легких, интерстициальный пневмонит), иногда тяжелой степени; при их развитии необходимо прекратить терапию.

Гемолитико-уремический синдром (ГУС). Необходимо прекратить терапию при первых признаках микроангиопатической гемолитической анемии (быстро снижающийся гемоглобин с тромбоцитопенией, повышение билирубина, креатинина, азота мочевины, ЛДГ). Почечная недостаточность может быть необратимой.

Исследований влияния гемцитабина на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось. Тем не менее известно, что гемцитабин может вызывать сонливость от слабой до умеренной степени выраженности, особенно совместно с употреблением алкоголя. Пациентов следует предостерегать от управления механизмами в тех случаях, когда они чувствуют сонливость [1,2,3].