Гемин (Heminum)

Механизм действия. Аргинат гема показан при печеночной порфирии (острая перемежающаяся порфирия, вариегатная порфирия и наследственная копропорфирия). Данные заболевания характеризуются существованием ферментативной блокады синтеза гема, что приводит к:

• дефициту гема, необходимого для синтеза различных гемопротеинов;
• кумуляции метаболических предшественников гема, обладающих прямым или опосредованным токсическим воздействием на организм.

При назначении гемина, устраняющего дефицит гема, по механизму отрицательной обратной связи подавляется активность синтазы дельта-аминолевулиновой кислоты, ключевого фермента в синтезе порфиринов, что приводит к уменьшению синтеза порфиринов и токсичных метаболических предшественников гема. Таким образом, способствуя нормализации уровня гемопротеинов и дыхательных пигментов, гем корректирует патофизиологические нарушения, наблюдаемые при порфирии. Поскольку биодоступность аргината гема и метгемальбумина (физиологической формы переноса гема) сопоставимы, назначение препарата эффективно как при ремиссии, так и при остром приступе порфирии. В обоих случаях, и, в особенности при остром приступе, инфузии гемина с большой вероятностью нормализуют экскрецию с мочой дельта-аминолевулиновой кислоты и порфобилиногена — двух веществ, чья кумуляция лежит в основе патогенеза заболевания. Это справедливо и для острой перемежающейся, и для вариегатной порфирии. В отличие от ранее производившихся галенических препаратов, инфузии аргината гема не вызывают значительных изменений показателей свертываемости крови и фибринолиза у здоровых добровольцев. Показано, что все эти показатели остаются неизменными за исключением концентраций факторов X и XI, обратимо снижающихся на 10-15% от исходных значений [1, 2].

Абсорбция. После внутривенной инфузии гемина (3 мг/кг) у здоровых добровольцев и пациентов с порфирией были определены следующие фармакокинетические показатели: С(0) — 60,0 ± 17 мкг/мл. Общий клиренс плазмы — 3,7 ± 1,2 мл/мин.

Распределение. Объем распределения — 3,4 ± 0,9 л.

Элиминация. Период полувыведения (Т1/2) — 10,8 ± 1,6 ч. После 4-й инфузии Т1/2 гема увеличивается до 18,1 ч [1, 2].

• Острые приступы печеночной порфирии (острой перемежающейся порфирии, вариегатной порфирии и наследственной копропорфирии) (E80.2) (Концентрат для приготовления раствора для инфузий)

• Гиперчувствительность к гемину.

• Беременность и период грудного вскармливания.

Беременность. Экспериментальные и клинические данные о применении гемина при беременности отсутствуют, риск применения препарата при беременности неизвестен. Тем не менее, до настоящего времени не сообщалось о нежелательных последствиях у детей, чьи матери получали гемин во время беременности.

Лактация. Применение гемина при грудном вскармливании не изучалось. Назначение гемина при грудном вскармливании следует проводить с осторожностью, поскольку большое количество препаратов выделяется с грудным молоком. Из-за недостаточности данных об использовании гемина при беременности и грудном вскармливании его назначение не рекомендовано за исключением случаев острой необходимости [1, 2].

Влияние гемина на фертильность не изучалось; данные в источниках отсутствуют.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий (взрослые): рекомендуемая суточная доза определяется из расчета 3 мг/кг 1 раз в сутки в течение 4 дней. Максимальная суточная доза составляет 250 мг (1 ампула). В исключительных случаях курс может быть повторен при недостаточном ответе на первый курс терапии, при строгом контроле биохимических показателей. Концентрат, разведенный в 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида в стеклянном флаконе, вводят инфузионно в течение как минимум 30 минут в подкожную вену предплечья или центральную вену. По окончании инфузии следует внутривенно ввести 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида для промывания вены: сначала 3-4 болюсные инъекции по 10 мл, а затем — оставшийся объем в течение 10-15 мин инфузионно.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий (пожилые): корректировки дозы у пожилых пациентов не требуется.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий (дети): острые приступы порфирии у детей редки, однако ограниченный опыт применения препарата при тирозинемии предполагает безопасность диапазона доз, не превышающих суточные дозы, из расчета 3 мг/кг в течение 4 дней, при тех же мерах предосторожности, что и у взрослых пациентов.

Не следует готовить раствор для инфузий более чем из 1 ампулы на одного пациента в сутки. Приготовленный раствор необходимо использовать в течение 1 часа после разведения [1, 2].

Нарушения со стороны иммунной системы

Анафилактоидные реакции, аллергические реакции (медикаментозный дерматит, отек языка) — Редко

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Частота неизвестна

Нарушения со стороны сосудов

Недостаточный венозный доступ — Очень часто

Тромбозы в месте инъекции, тромбоз вен — Частота неизвестна

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Нарушение окраски кожи — Частота неизвестна

Общие нарушения и реакции в месте введения

Флебит в области инфузии, боль в области инфузии, отек в области инфузии — Часто

Лихорадка — Редко

Эритема в области инъекции, зуд в области инъекции, попадание вливаемого раствора в окружающие ткани, некроз в области инъекции — Частота неизвестна

Лабораторные и инструментальные данные

Увеличение концентрации ферритина в плазме крови — Нечасто

Повышение содержания креатинина в крови — Частота неизвестна

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100); редко (≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихся данных).

Симптомы. Препарат гемина может содержать пропиленгликоль в качестве вспомогательного вещества. Пропиленгликоль в высоких дозах может вызывать нарушения со стороны центральной нервной системы, лактоацидоз, увеличение осмолярности плазмы, гемолитические реакции, а также оказывать токсическое воздействие на почки и печень. Поступала информация о случаях передозировки: у одного пациента отмечена рвота слабой интенсивности, боль и болезненность в области предплечья (в месте инфузии), выздоровление прошло без осложнений. Острая печеночная недостаточность наблюдалась у пациента, получившего 10 ампул (2500 мг гемина) при однократной инфузии; у другого пациента с хронической печеночной недостаточностью в анамнезе, получившего 4 ампулы (1000 мг гемина), возникшая острая печеночная недостаточность потребовала трансплантацию печени. Один пациент получил 12 ампул (3000 мг гемина) в течение 2 суток, в результате чего наблюдались гипербилирубинемия, анемия и генерализированный геморрагический диатез; симптомы сохранялись в течение нескольких дней, но выздоровление прошло без последствий. Имеется сообщение, что высокая доза гематина (1000 мг), другая форма гема, вызвала транзиторную почечную недостаточность у одного пациента.

Лечение. Необходимо назначить инфузию альбумина для связывания свободно циркулирующего и потенциально реактивного гемина. Назначение активированного угля обеспечит прерывание энтерогепатической рециркуляции гема. Необходим гемодиализ для выведения пропиленгликоля из организма. Следует непрерывно наблюдать за показателями свертываемости, функцией печени, почек и поджелудочной железы до их нормализации. Также следует контролировать состояние сердечно-сосудистой системы из-за вероятности развития сердечных аритмий [1, 2].

Данный препарат не должен смешиваться с какими-либо другими средствами за исключением 0,9% раствора натрия хлорида при разведении.

Эстрогены, барбитураты и другие стероидные гормоны

Во время лечения гемином активность изоферментов цитохрома Р450 повышается. Метаболизм совместно применяемых лекарственных средств, опосредуемый системой цитохрома Р450 (например, эстрогенов, барбитуратов и стероидных гормонов), ускоряется, что приводит к снижению их системной экспозиции [1, 2].

Перед началом терапии следует подтвердить диагноз острого приступа печеночной порфирии по следующим критериям: положительный или предполагаемый семейный, или индивидуальный анамнез; характерная клиническая картина; количественное определение дельта-аминолевулиновой кислоты и порфобилиногена в моче (предпочтительнее, чем менее надежные тесты Хоша и Уотсона-Шварца). Чем раньше начато лечение с момента начала приступа, тем выше его эффективность.

Как результат инфузий гемина, боль в животе и другие симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта, как правило, исчезают в течение 2-4 дней. Неврологические осложнения (паралич, психологические нарушения) подвержены лечению в меньшей степени. Поскольку приступы порфирии часто связаны с различными сердечно-сосудистыми и неврологическими проявлениями, необходимо обеспечить соответствующий контроль за состоянием пациентов.

Пациенты должны быть обязательно информированы о том, что при голодании или приеме некоторых лекарственных средств (в частности, барбитуратов, эстрогенов и других стероидных гормонов) риск возникновения приступов повышается вплоть до их провоцирования. Вышеуказанные факторы увеличивают потребность печени в геме, что прямо или опосредованно индуцирует активность синтазы дельта-аминолевулиновой кислоты.

Для предупреждения раздражения вены препарат желательно вводить в крупную вену предплечья или центральную вену, а длительность инфузии должна быть не менее 30 мин. При применении гемина существует вероятность развития тромбоза вены, через которую выполнялась инфузия. Описано несколько случаев тромбоза полых вен и их основных притоков (подвздошной и подключичной вен). Нельзя исключать риск возникновения тромбоза полых вен.

При повторных инфузиях наблюдаются изменения периферических вен, что затрудняет последующий доступ в те же вены и оправдывает использование центрального венозного русла. Поэтому после проведения инфузии препарата рекомендуется промывание вены 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида.

При длительном использовании внутривенной канюли из-за механического раздражения, а также из-за раздражения, вызванного инъекционным раствором, может произойти повреждение сосудов и попадание жидкости в окружающие ткани (экстравазация) с последующим некрозом в месте инъекции. Следует проверять канюлю перед началом инфузии и проводить регулярный осмотр во время проведения инфузии. В случае попадания жидкости в окружающие ткани может наблюдаться нарушение окраски кожи.

Увеличение концентрации ферритина в плазме отмечалось после многократных инфузий. Рекомендуется регулярно измерять концентрацию ферритина в плазме для оценки депонированного в организме железа. Темный цвет раствора гемина может придавать плазме крови необычный оттенок.

Предпринимаемые в процессе производства препарата мероприятия по предотвращению инфекций, развивающихся при использовании медицинских продуктов, приготовленных из крови или плазмы человека, признаны эффективными в отношении оболочечных вирусов, таких как ВИЧ, вирусы гепатитов В и С. Они включают в себя отбор доноров, скрининг индивидуальных образцов крови по специфическим маркерам инфекций, а также использование в производственном процессе этапов инактивации или удаления вирусов. Несмотря на эти меры, при назначении препаратов, приготовленных из человеческой крови или плазмы, возможность передачи инфекционных агентов не может быть полностью исключена. Это относится также к неизвестным и появляющимся вирусам и другим патогенам. При каждом введении гемина следует записывать имя пациента и номер серии препарата для того, чтобы поддерживать связь между пациентом и определенной серией.

Гемин не следует использовать как средство профилактической терапии, поскольку имеющиеся данные весьма ограничены, а долговременный курс регулярных инфузий несет в себе риск перенасыщения организма железом. В дополнение к терапии гемином необходимы и другие меры, такие как устранение пусковых факторов и наличие достаточного количества углеводов в пище [1, 2].

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не изучалось [1, 2].