Галантамин (Galantamine)

Механизм действия

Галантамин — третичный алкалоид, получаемый из луковиц нарцисса (Narcissus spp.) и галантуса снежника (Galanthus woronowii), а также синтетический аналог. Являясь селективным, конкурентным и обратимым ингибитором ацетилхолинэстеразы, галантамин замедляет гидролиз ацетилхолина холинэстеразой, что ведет к увеличению концентрации ацетилхолина в синаптической щели. Кроме того, галантамин потенцирует действие ацетилхолина на никотиновые рецепторы, по-видимому, за счёт связывания с их аллостерическим участком (модулирующее действие). Галантамин облегчает проведение нервных импульсов в области нервно-мышечных синапсов; усиливает процессы возбуждения в рефлекторных зонах спинного и головного мозга. Хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер. Повышает тонус и стимулирует сокращение гладкой и скелетной мускулатуры, секрецию пищеварительных и потовых желез. Восстанавливает нервно-мышечную проводимость, блокированную недеполяризующими миорелаксантами (тубокурарин и др.). Вызывает миоз, спазм аккомодации, снижает внутриглазное давление при закрытоугольной глаукоме [2,3,4]. Фармакодинамические эффекты при болезни Альцгеймера При болезни Альцгеймера дегенерируют холинергические нейроны, что приводит к снижению уровня ацетилхолина в ЦНС и нарушению холинергической передачи. Благодаря повышению активности холинергической системы галантамин может улучшать когнитивную функцию у пациентов с деменцией альцгеймеровского типа. Галантамин является антагонистом антихолинергических препаратов: при внезапной отмене антихолинергического препарата, например, атропина, возможно усиление эффекта галантамина [1,5]. Эффекты при нервно-мышечных расстройствах Галантамин усиливает действие деполяризующих миорелаксантов, ослабляет действие недеполяризующих миорелаксантов, является слабым антагонистом морфина и его структурных аналогов в отношении угнетающего действия на дыхательный центр. Восстанавливает нервно-мышечную проводимость, блокированную недеполяризующими миорелаксантами [2,3,4]. Удлинение интервала QTc Имеются сообщения об удлинении интервала QTc у пациентов, применяющих терапевтические дозы ингибиторов холинэстеразы (донепезил, галантамин, ривастигмин), и о случаях желудочковой тахикардии типа «пируэт» вследствие передозировки [1,3,4,5].

Всасывание.

Пероральные формы (таблетки, капсулы): Абсолютная биодоступность галантамина при приеме внутрь высокая — 88,5 ± 5,4 %. При приеме капсул с пролонгированным высвобождением максимальная концентрация (Cmax) в плазме крови достигается через 4,4 часа. Cmax галантамина в форме капсул с пролонгированным высвобождением на 24 % ниже, чем после приема таблеток с немедленным высвобождением, при этом значения AUC и минимальной концентрации (Cmin) сопоставимы. Прием пищи вызывает увеличение Cmax примерно на 12 % и удлинение времени достижения Cmax примерно на 30 минут, однако эти изменения не имеют клинического значения. Фармакокинетика линейна в диапазоне доз 8–24 мг при приеме 1 раз в сутки [1].

Парентеральные формы: Галантамин быстро всасывается после подкожного введения. Терапевтическая концентрация в плазме крови достигается через 30 минут. Не обнаружено статистически значимой разницы величины AUC после однократного применения дозы 10 мг, введенной внутрь или парентерально. Максимальная концентрация в плазме крови после однократного применения дозы 10 мг, введенной внутрь и парентерально, равна 1,20 мг/мл и достигается в течение 2 часов [2,3,4].

Распределение.

Средний объем распределения (Vd) составляет 175 л. Степень связывания с белками плазмы крови низкая — 18 %. Около 53 % галантамина находится в форменных элементах крови. Период полураспределения при парентеральном введении составляет 10 минут [2,3,4].

Биотрансформация.

Галантамин частично метаболизируется с участием изоферментов CYP2D6 и CYP3A4 системы цитохрома Р450, в основном путем N- и О-деметилирования (около 5–6 % препарата), а также глюкуронирования, N-окисления и эпимеризации. Изофермент CYP2D6 участвует в образовании О-десметилгалантамина, а изофермент CYP3A4 — N-оксид-галантамина. Метаболиты галантамина — эпигалантамин и галантаминон — обнаруживаются в плазме и моче. Некоторые метаболиты (норгалантамин, О-десметилгалантамин, O-десметилноргалантамин) активны in vitro, но не имеют существенного значения in vivo. Норгалантамин обнаруживается в плазме после длительного приема препарата, при этом его концентрация составляет не более 10 % от концентрации галантамина. Исследования in vitro свидетельствуют об очень низкой способности основных изоферментов системы цитохрома Р450 ингибировать галантамин [1,2,3,4].

Элиминация.

Период полувыведения (Т½) у здоровых добровольцев составляет 7–10 часов (двухфазный). Выведение галантамина носит биэкспоненциальный характер. Через 7 дней после однократного приема внутрь 4 мг ³H-галантамина 90–97 % радиоактивной дозы выводится почками в виде неизмененного галантамина и 2,2–6,3 % — через кишечник; около 0,2 % — с желчью. После внутривенного введения и приема внутрь 18–22 % дозы экскретировалось в виде неизмененного галантамина почками в течение 24 часов. Почечный клиренс составляет 65–100 мл/мин (20–25 % общего плазменного клиренса). Клиренс при приеме внутрь в целевой популяции, как правило, составляет около 200 мл/мин с межиндивидуальной вариабельностью 30 % [1,2,3,4].

Особые группы пациентов.

Пациенты с болезнью Альцгеймера: концентрация галантамина в плазме крови на 30–40 % выше, чем у молодых здоровых лиц [1,2,3,4].

Половые различия: клиренс у женщин на 20 % ниже по сравнению с мужчинами [1].

Медленные/быстрые метаболизаторы CYP2D6: клиренс у пациентов с «медленным» метаболизмом изофермента CYP2D6 на 25 % ниже по сравнению с «быстрыми» метаболизаторами, при этом бимодальность в популяции не наблюдается. Таким образом, метаболический статус не считается клинически значимым в общей популяции [1].

Печеночная недостаточность: у пациентов с нарушением функции печени легкой степени (5–6 баллов по шкале Чайлд-Пью) фармакокинетические параметры сходны с таковыми у здоровых лиц. У пациентов с нарушением функции печени средней степени (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) AUC и Т½ повышены примерно на 30 %, элиминация замедляется на 25 % [1,2,3,4].

Почечная недостаточность: при хронической почечной недостаточности умеренной степени (клиренс креатинина 52–104 мл/мин) плазменная концентрация галантамина увеличивается на 38 %, при тяжелой (клиренс креатинина 9–51 мл/мин) — на 67 % [2,3,4].

• Деменция альцгеймеровского типа легкой и средней степени тяжести (Капсулы с пролонгированным высвобождением 8, 16, 24 мг [1]; таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 4, 8, 12 мг [5])
• Заболевания периферической нервной системы (неврит, полиневрит, полиневропатия, полирадикулоневрит, радикулоневрит) (Раствор для внутривенного и подкожного введения [2,3]; раствор для инъекций [4])
• Состояния, связанные с повреждениями передних рогов спинного мозга (после полиомиелита, миелита, спинальной мышечной атрофии) (Раствор для внутривенного и подкожного введения [2,3]; раствор для инъекций [4])
• Церебральный паралич: остаточные явления перенесенного инсульта, детский церебральный паралич (спастические формы) (Раствор для внутривенного и подкожного введения [2,3]; раствор для инъекций [4])
• Нарушения нервно-мышечного проведения: миастения gravis, мышечная дистрофия (Раствор для внутривенного и подкожного введения [2,3]; раствор для инъекций [4])
• Антагонист недеполяризующих миорелаксантов (в анестезиологии и хирургии) (Раствор для внутривенного и подкожного введения [2,3]; раствор для инъекций [4])
• Лечение послеоперационных парезов тонкого кишечника и мочевого пузыря (Раствор для внутривенного и подкожного введения [2,3]; раствор для инъекций [4])
• Ионофорез при неврологических заболеваниях периферической нервной системы, ночное недержание мочи (Раствор для внутривенного и подкожного введения [2,3]; раствор для инъекций [4])
• Отравление ингибиторами холинэстеразы (антихолинергическими препаратами) (Раствор для внутривенного и подкожного введения [2,3]; раствор для инъекций [4])

Для всех форм:

• Гиперчувствительность к галантамину и/или к вспомогательным веществам препарата
• Тяжелые нарушения функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью)
• Беременность и период грудного вскармливания [2,3,4]

Для капсул с пролонгированным высвобождением и таблеток (пероральные формы):

• Нарушения функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина менее 9 мл/мин)
• Детский возраст до 18 лет [1,5]

Дополнительно для таблеток (Галантамин Канон, таблетки):

• Сочетание нарушения функции почек или печени с тяжелой бронхиальной астмой, ХОБЛ или острым инфекционным заболеванием легких (например, пневмонией)

Для парентеральных форм:

• Бронхиальная астма
• Тяжелая сердечная недостаточность (III–IV класс по NYHA)
• Брадикардия
• Стенокардия
• Атриовентрикулярная блокада
• Артериальная гипертензия
• Хроническая обструктивная болезнь легких
• Эпилепсия
• Гиперкинезы
• Механическая кишечная непроходимость
• Почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 9–10 мл/мин)
• Механические нарушения проходимости мочевыводящих путей
• Недавно перенесенное оперативное вмешательство на мочевыводящих путях или предстательной железе
• Детский возраст до 1 года [2,3,4]

• Синдром слабости синусового узла (СССУ), включая брадикардию
• Нарушения суправентрикулярной проводимости
• Период после острого инфаркта миокарда
• Гиперкалиемия, гипокалиемия
• Атриовентрикулярная блокада II–III степени
• Нестабильная стенокардия
• Хроническая сердечная недостаточность III–IV функционального класса по NYHA
• Впервые выявленная мерцательная аритмия (фибрилляция предсердий)
• Удлинение интервала QTc
• Нарушения электролитного баланса
• Одновременное применение с препаратами, снижающими частоту сердечных сокращений (дигоксин, бета-адреноблокаторы)
• Одновременное применение с препаратами, способными вызывать полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт»
• Артериальная гипертензия [применительно к пероральным формам]
• Эпилепсия [применительно к пероральным формам]
• Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в анамнезе
• Одновременное применение НПВП
• Обструкция желудочно-кишечного тракта, состояние после хирургического вмешательства на ЖКТ
• Обструкция мочевыводящих путей, нарушение мочеиспускания, состояние после хирургического вмешательства на мочевом пузыре / предстательной железе
• Бронхиальная астма, ХОБЛ, острые инфекционные заболевания легких [применительно к пероральным формам]
• Цереброваскулярная патология
• Болезнь Паркинсона
• Общая анестезия
• Почечная и печеночная недостаточность
• Применение седативных средств, этанола

Беременность. Нет достаточных клинических данных о применении галантамина у беременных. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность. Применение галантамина у беременных женщин требует осторожности [1]. Для парентеральных форм применение противопоказано [2,3,4].

Лактация. Нет данных о выделении галантамина с грудным молоком. Клинические исследования у женщин, кормящих грудью, не проводились. Применение в период грудного вскармливания не рекомендуется [1] или противопоказано [2,3,4].

Экспериментальные данные у животных не показали прямого или косвенного неблагоприятного действия галантамина на течение беременности, эмбриональное, фетальное и постнатальное развитие потомства. Клинические данные о влиянии галантамина на фертильность у человека отсутствуют [2].

Капсулы с пролонгированным высвобождением (взрослые, болезнь Альцгеймера): Принимать внутрь 1 раз в сутки (утром), предпочтительно во время приема пищи. Капсулу следует проглотить целиком, запивая небольшим количеством жидкости. При затруднении глотания содержимое капсулы можно извлечь и проглотить целиком с водой, не разжевывая.

Начальная доза: 8 мг/сут в течение 4 недель. Поддерживающая доза: 16 мг/сут не менее 4 недель. При необходимости поддерживающая доза может быть повышена до максимальной — 24 мг/сут на основании анализа клинической ситуации. Если повышение до 24 мг/сут не дает дополнительного эффекта или плохо переносится, возможно снижение до 16 мг/сут. При синдроме «отмены» не наблюдается.

Переход с таблеток с немедленным высвобождением: суточная доза сохраняется; пациент принимает последнюю таблетку с немедленным высвобождением вечером и на следующее утро начинает прием капсулы с пролонгированным высвобождением 1 раз в сутки.

При перерыве в приеме: начать с начальной дозы и повышать по указанной схеме.

Пациенты с нарушением функции печени средней степени (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью): начальная доза 8 мг 1 раз в сутки через день (утром) в течение 1 недели, затем 8 мг/сут 4 недели; максимальная суточная доза — 16 мг. У пациентов с нарушением функции печени легкой степени коррекции не требуется. Применение при тяжелой печеночной недостаточности противопоказано.

Пациенты с нарушением функции почек: при КК более 9 мл/мин коррекции дозы не требуется. При тяжелой почечной недостаточности (КК менее 9 мл/мин) применение противопоказано [1].

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой (взрослые ≥18 лет, болезнь Альцгеймера): Принимать внутрь 2 раза в сутки, предпочтительно во время утреннего и вечернего приема пищи. Необходимо обеспечить достаточное поступление жидкости.

Начальная доза: 8 мг/сут (по 4 мг 2 раза/сут) в течение 4 недель. Начальная поддерживающая доза: 16 мг/сут (по 8 мг 2 раза/сут) не менее 4 недель. Максимальная поддерживающая доза: 24 мг/сут (по 12 мг 2 раза/сут) — по решению врача. Пациентам, не отвечающим или не переносящим 24 мг/сут, дозу снижают до 16 мг/сут.

Нарушение функции почек: при КК более 9 мл/мин коррекции не требуется; при тяжелой недостаточности (КК менее 9 мл/мин) — противопоказано.

Нарушение функции печени средней степени: начальная доза 4 мг 1 раз/сут не менее 1 недели, затем 4 мг 2 раза/сут не менее 4 недель; максимальная доза 8 мг 2 раза/сут. Тяжелая печеночная недостаточность — противопоказано [5].

Раствор для внутривенного и подкожного введения / раствор для инъекций (взрослые, неврология): Парентеральные формы применяются для краткосрочного лечения при невозможности приема препарата внутрь; при первой возможности переходят на пероральный прием.

Взрослые (неврология): подкожно в дозе 0,03–0,28 мг/кг. Начальная доза 2,5 мг/сут с постепенным повышением каждые 3–4 дня на 2,5 мг до максимальной суточной дозы 20 мг в 2–3 приема. Максимальная разовая доза — 10 мг подкожно; максимальная суточная доза — 20 мг.

Анестезиология, хирургия, токсикология: внутривенно в дозе 10–20 мг/сут при передозировке периферическими недеполяризующими миорелаксантами; при послеоперационных парезах ЖКТ и мочевого пузыря — подкожно/внутривенно в возрастных дозах, разделенных на 2–3 введения.

Физиотерапия (ионофорез): 2,5–5 мг при силе тока 1–2 mA в течение 10 мин на протяжении 10–15 дней.

Дети (от 1 года, неврология и анестезиология): подкожно в следующих суточных дозах:

• от 1 года до 2 лет: 0,25–1,0 мг (0,02–0,08 мг/кг);
• от 3 до 5 лет: 0,5–5,0 мг;
• от 6 до 8 лет: 0,75–7,5 мг;
• от 9 до 11 лет: 1,0–10,0 мг;
• от 12 до 15 лет: 1,25–12,5 мг;
• старше 15 лет: 1,25–15,0 мг [2,3,4].

Пациенты с нарушением функции почек (парентеральные формы): умеренная недостаточность — максимальная суточная доза 15 мг; тяжелая (КК менее 9–10 мл/мин) — противопоказано.

Пациенты с нарушением функции печени (парентеральные формы): умеренная недостаточность (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) — максимальная суточная доза 15 мг; тяжелая — противопоказано [2,3,4].

При одновременном применении мощных ингибиторов CYP2D6 или CYP3A4: может потребоваться снижение поддерживающей дозы галантамина при появлении холинергических нежелательных реакций (тошнота, рвота) [1,5].

Нарушения со стороны иммунной системы

Гиперчувствительность — Нечасто (Капсулы, таблетки [1,5])

Нарушения метаболизма и питания

Снижение аппетита, анорексия — Часто [1,2,3,4,5]

Обезвоживание (в редких случаях приводящее к развитию почечной недостаточности) — Нечасто (Капсулы, таблетки [1,5])

Психические нарушения

Галлюцинации, депрессия (очень редко — с суицидом) — Часто [1,2,3,4,5]

Зрительные галлюцинации — Нечасто [1,2,3,4,5]

Слуховые галлюцинации — Нечасто (Капсулы, таблетки [1,5])

Агрессия, ажитация — Нечасто (Капсулы, таблетки [1,5])

Нарушения со стороны нервной системы

Обморок, головокружение, тремор, головная боль, сонливость, заторможенность, бессонница, лихорадка — Часто [1,2,3,4,5]

Летаргия, вялость — Часто (Раствор для инъекций [2,3,4])

Парестезия, извращение вкуса, гиперсомния, судороги*, цереброваскулярные заболевания, преходящее нарушение кровообращения ишемического типа — Нечасто [1,2,3,4,5]

Обострение болезни Паркинсона, судороги — Редко (Капсулы, таблетки [1,5])

Нарушения со стороны органа зрения

Нечеткость зрительного восприятия — Нечасто [1,2,3,4,5]

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Шум в ушах — Нечасто [1,2,3,4,5]

Нарушения со стороны сердца

Брадикардия — Часто [1,2,3,4,5]

Суправентрикулярная экстрасистолия, атриовентрикулярная блокада I степени, синусовая брадикардия, ощущение сердцебиения, аритмия, острый инфаркт миокарда, ишемическая болезнь сердца, тахикардия — Нечасто [1,2,3,4,5]

Нарушения со стороны сосудов

Артериальная гипертензия — Часто [1,2,3,4,5]

Артериальная гипотензия, ощущение «приливов» крови к коже лица — Нечасто [1,2,3,4,5]

Желудочно-кишечные нарушения

Рвота, тошнота — Очень часто [1,2,3,4,5]

Боль в животе, боль в верхней части живота, диарея, диспепсия, чувство дискомфорта в желудке, чувство дискомфорта в животе — Часто [1,2,3,4,5]

Позывы на рвоту, усиление перистальтики — Нечасто [1,2,3,4,5]

Дисфагия, желудочно-кишечные кровотечения — Редко (Капсулы, таблетки [1,5])

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности «печеночных» ферментов в плазме крови — Нечасто [1,2,3,4,5]

Гепатит — Редко [1,2,3,4,5]

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Гипергидроз — Часто [1,2,3,4,5]

Кожная сыпь — Нечасто [1,2,3,4,5]

Синдром Стивенса-Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез, мультиформная эритема — Редко (Капсулы, таблетки [1,5])

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Спазмы мышц — Часто [1,2,3,4,5]

Мышечная слабость — Нечасто [1,2,3,4,5]

Общие нарушения и реакции в месте введения

Повышенная усталость, астения, недомогание, слабость — Часто [1,2,3,4,5]

Боли в месте инъекции, местные реакции при парентеральном введении — Частота неизвестна (Раствор для инъекций [2,3,4])

Лабораторные и инструментальные данные

Снижение массы тела — Часто [1,2,3,4,5]

Травмы, интоксикации и осложнения процедур

Падение, травматизм — Часто [1,2,3,4,5]

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 и < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100); редко (≥ 1/10000 и < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно). * Потенциально холиномиметические препараты могут вызывать судороги.

Симптомы. Симптомы передозировки галантамином подобны симптомам передозировки другими холиномиметиками. Обычно отмечаются изменения со стороны центральной нервной системы, парасимпатической нервной системы и нейромышечных синапсов.

Возможны мышечная слабость или фасцикуляции, а также некоторые или все симптомы холинергического криза: выраженная тошнота, рвота, спастическая боль в животе, повышенное слюноотделение, слезотечение, недержание мочи и кала, повышенное потоотделение, брадикардия, снижение артериального давления, коллапс, судороги. Удлинение интервала QT, бронхоспазм, мышечная слабость в сочетании с гиперсекрецией слизистой оболочки трахеи могут привести к угрожающему жизни нарушению проходимости дыхательных путей.

В пострегистрационном наблюдении зарегистрированы сообщения о полиморфной (двунаправленной) веретенообразной желудочковой тахикардии типа «пируэт», удлинении интервала QT, брадикардии, желудочковой тахикардии с кратковременной потерей сознания при непреднамеренной передозировке. В одном из случаев пациент принял 32 мг галантамина за один день. Описаны случаи случайного применения в дозах 32 мг (тошнота, рвота и сухость слизистой полости рта; тошнота, рвота и загрудинная боль) и 40 мг (рвота) с полным выздоровлением. У одного пациента при непреднамеренном применении 24 мг 2 раза в сутки в течение 34 дней развились галлюцинации, потребовавшие госпитализации. Симптомы передозировки у пациента, случайно принявшего 160 мг (40 мл раствора для приема внутрь), исчезли в течение 24 часов [1].

Лечение. Симптоматическая терапия; контроль функции дыхательной и сердечно-сосудистой систем. В тяжелых случаях в качестве антидота необходимо внутривенно ввести атропин в дозе 0,5–1,0 мг, далее дозу подбирают с учетом состояния пациента [1,2,3,4].

Другие холиномиметические препараты

Одновременное применение с другими холиномиметическими препаратами (амбенония хлорид, донепезил, неостигмина метилсульфат, пиридостигмина бромид, ривастигмин или пилокарпин системного действия) противопоказано [1,5] или не рекомендуется [2,3,4] ввиду суммирования холинергических эффектов.

М-холиноблокаторы (атропин и аналоги)

Галантамин является антагонистом антихолинергических препаратов. При внезапной отмене антихолинергического препарата (например, атропина) возможно усиление эффекта галантамина. М-холиноблокаторы (атропин и другие) устраняют периферические мускариноподобные эффекты галантамина [1,5].

Деполяризующие миорелаксанты

Галантамин усиливает блокаду нервно-мышечной передачи деполяризующего типа (суксаметоний), особенно при недостаточности псевдохолинэстеразы. Комбинация с деполяризующими миорелаксантами требует особой осторожности [1,2,3,4].

Недеполяризующие миорелаксанты

Галантамин ослабляет действие недеполяризующих миорелаксантов и устраняет нервно-мышечную блокаду, вызванную тубокурарином и аналогичными препаратами. Недеполяризующие миорелаксанты и ганглиоблокаторы устраняют никотиноподобные эффекты галантамина [1,2,3,4].

Препараты, снижающие ЧСС (бета-адреноблокаторы, дигоксин, блокаторы кальциевых каналов, амиодарон)

Возможно фармакодинамическое взаимодействие: дополнительное угнетение синусового узла, риск брадикардии и нарушений проводимости. Галантамин в терапевтических дозах 24 мг/сут не влиял на фармакокинетику дигоксина, хотя фармакодинамическое взаимодействие не исключается [1,5].

Препараты, удлиняющие интервал QT

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препаратов, которые имеют потенциальную возможность вызывать полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт». Необходим мониторинг ЭКГ [1,3,4,5].

Мощные ингибиторы CYP2D6 (пароксетин, флуоксетин, хинидин, амитриптилин, флувоксамин)

При одновременном применении с пароксетином (мощный ингибитор CYP2D6) AUC галантамина повышается примерно на 40 %, ингибиторы CYP2D6 снижают клиренс галантамина на 25–33 %. Возможно увеличение частоты холинергических нежелательных реакций (главным образом тошноты и рвоты). Может потребоваться снижение поддерживающей дозы [1,2,5].

Мощные ингибиторы CYP3A4 (кетоконазол, эритромицин, ритонавир)

При одновременном применении с кетоконазолом AUC галантамина увеличивается примерно на 30 %, с эритромицином — на 12 %. Возможно увеличение частоты холинергических нежелательных реакций. Может потребоваться снижение поддерживающей дозы [1,2,5].

Антагонисты NMDA-рецепторов (мемантин)

Одновременное применение мемантина в дозе 10 мг 1 раз/сут в течение 2 дней, затем 10 мг 2 раза/сут в течение 12 дней не влияло на фармакокинетику галантамина (16 мг/сут в виде капсул с пролонгированным высвобождением) в равновесном состоянии [1].

Варфарин

Галантамин в терапевтических дозах 24 мг/сут не влиял на фармакокинетику варфарина и удлинение протромбинового времени [1,2].

Аминогликозидные антибиотики (гентамицин, амикацин)

Аминогликозидные антибиотики могут снижать терапевтический эффект галантамина [2].

Циметидин

Циметидин может повышать биодоступность галантамина [2].

Этанол и седативные лекарственные средства

Галантамин усиливает угнетающее действие на ЦНС этанола и седативных средств [1,2,3,4].

Опиоидные анальгетики (морфин и структурные аналоги)

Галантамин является слабым антагонистом морфина и его структурных аналогов в отношении угнетающего действия на дыхательный центр [1,2,3,4].

Показания и применение при когнитивных нарушениях. Галантамин показан для лечения деменции альцгеймеровского типа легкой и средней тяжести. Эффективность применения галантамина у пациентов с другими типами деменции и другими расстройствами памяти не установлена. Не установлено положительного влияния на замедление когнитивных нарушений у пациентов с синдромом «мягкого» когнитивного снижения. Лечение должно проводиться только под контролем врача и наблюдением со стороны человека, обеспечивающего уход за пациентом [1,5].

Смертность в клинических исследованиях. Смертность в группе галантамина (1,4 %) была значительно выше, чем в группе плацебо (0,3 %) в исследованиях пациентов с синдромом «мягкого» когнитивного снижения. Около половины летальных исходов в группе галантамина были обусловлены сосудистыми причинами. Значимость этих данных для лечения болезни Альцгеймера остается неизвестной. В плацебо-контролируемых исследованиях болезни Альцгеймера продолжительностью 6 месяцев смертность в группе галантамина не повышалась [1,5].

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы. Холиномиметические средства могут вызывать ваготонические эффекты (брадикардию, блокаду). С осторожностью применять у пациентов с нарушениями проводимости, после ИМ, при мерцательной аритмии, ХСН III–IV функционального класса, удлинении QTc, электролитных нарушениях. Применять с осторожностью при одновременном использовании препаратов, снижающих ЧСС (дигоксин, бета-адреноблокаторы) [1,2,3,4,5].

Нарушения со стороны пищеварительной системы. У пациентов с повышенным риском эрозивно-язвенных поражений ЖКТ (язвенная болезнь в анамнезе, терапия НПВП) необходим контроль. Не применять у пациентов с обструкцией ЖКТ или после недавних хирургических вмешательств на ЖКТ [1,5].

Нарушения со стороны нервной системы. Холиномиметические средства могут вызывать судороги; судорожная активность может быть проявлением самой болезни Альцгеймера. В редких случаях усиление холинергического тонуса может вызвать ухудшение болезни Паркинсона [1,2,3,4,5].

Нарушения со стороны дыхательной системы. С осторожностью применять у пациентов с тяжелой БА, ХОБЛ, острыми инфекционными заболеваниями легких [1,5]. Для парентеральных форм — бронхиальная астма и ХОБЛ являются противопоказаниями [2,3,4].

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей. Не применять у пациентов с обструкцией мочевыводящих путей, недавно перенесших хирургическое вмешательство на мочевом пузыре или предстательной железе [1,2,3,4].

Тяжелые нарушения со стороны кожи. Зарегистрированы синдром Стивенса-Джонсона и острый генерализованный экзантематозный пустулез. При первом появлении кожной сыпи необходимо прекратить применение препарата [1,5].

Снижение массы тела. При болезни Альцгеймера снижается масса тела; лечение холиномиметиками также сопровождается снижением массы тела. Необходим контроль массы тела [1,2,3,4,5].

Общая анестезия. Галантамин как холиномиметик может усилить блокаду нервно-мышечной передачи деполяризующего типа (суксаметоний), особенно при недостаточности псевдохолинэстеразы. При внезапном прекращении лечения перед хирургическим вмешательством синдром «отмены» не развивается [1,5].

Физиотерапия. Лечение парентеральными формами необходимо проводить в комплексе с физиотерапевтическими процедурами (массаж, лечебная гимнастика), которые начинают через 1–2 часа после введения препарата [2,3,4].

Галантамин, как и другие холиномиметические средства, может вызывать сонливость, головокружение и нарушение зрения, которые негативно отражаются на управлении транспортными средствами и работе с механизмами, особенно в первые недели после начала лечения. Во время лечения необходимо воздерживаться от управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций [1,2,3,4,5].